Original paper
SAPHO syndrome – heterogeneity of clinical course – diagnostic problems

Wstęp
Zespół SAPHO jest rzadką, przewlekłą chorobą, polegającą na współwystępowaniu niektórych patologicznych objawów dotyczących kości i stawów ze zmianami skórnymi o typie łuszczycy krostkowej rąk i stóp lub trądziku. Niektórzy autorzy zespół SAPHO zaliczają do spondyloartropatii. Nazwa pochodzi od pierwszych liter objawów klinicznych: synovitis (zapalenie błony maziowej), acne (zmiany skórne o charakterze trądziku), pustulosis (łuszczyca krostkowa rąk i stóp), hyperostosis (zmiany wytwórcze), osteitis (zapalenie tkanki kostnej i/lub szpiku). Zespół ten może zawierać wszystkie lub niektóre tylko ww. elementy kliniczne. Nazwę zespołu SAPHO zaproponował w 1987 r. Kahn, który przedstawił również pierwsze kryteria diagnostyczne choroby (tab. I). Według Kahna do rozpoznania konieczne jest spełnienie przynajmniej jednego z kryteriów [1]. W 2000 r. Schilling i Kessler przedstawili klasyfikację zespołu SAPHO na podstawie częstości występowania zespołu objawów w obserwowanej 86-osobowej grupie chorych (tab. II) [2]. W klasyfikacji opracowanej przez Schillinga i Kesslera wyróżniono 5 klinicznych podtypów choroby, jednocześnie określając ich częstość u obserwowanych chorych. Autorzy podkreślają, że najczęściej obserwowaną postacią zespołu SAPHO jest spondyloartropatia krostkowo-łuszczycowa z hiperostozą mostkowo-obojczykową. Zespół SAPHO charakteryzuje się znaczną heterogenną konstelacją objawów klinicznych, co może stwarzać trudności diagnostyczne. Przebieg choroby jest zmienny u poszczególnych chorych i charakteryzują go okresy remisji i nawrotów.
Cel pracy
Celem pracy jest analiza obrazu i przebiegu klinicznego z uwzględnieniem zmian kostno-stawowych, skórnych, badañ laboratoryjnych i radiologicznych oraz wcześniej stosowanego leczenia u chorych z rozpoznanym zespołem SAPHO, hospitalizowanych w Klinice Reumatologii Instytutu Reumatologii.
Dane demograficzne chorych na zespół SAPHO
W latach 1999–2004 w Klinice Reumatologii Instytutu Reumatologii zespół SAPHO rozpoznano u 9 chorych: 5 kobiet i 4 mężczyzn. Średni wiek chorych w czasie ustalenia rozpoznania wynosił 42,1 roku (rozpiętość 21–58 lat). Wiek w momencie wystąpienia pierwszych objawów wynosił od 8 do 50 lat, średnio 32 lata. Całkowity czas choroby oceniany w 2005 r. wynosił od 5 do 19 lat, średnio 9 lat. Opóźnienie w ustaleniu rozpoznania wynosiło od 1 roku do 15 lat, średnio 6 lat.
Metody
Przeanalizowano retrospektywnie objawy kliniczne, wyniki laboratoryjne oraz radiologiczne u chorych z zespołem SAPHO, ze szczególnym uwzględnieniem najczęściej występujących objawów klinicznych, w tym objawów kostno-stawowych ze współistnieniem łuszczycy krostkowej lub trądziku, hiperostozy przedniej ściany klatki piersiowej, kręgosłupa, miednicy lub koñczyn albo przewlekłego, nawracającego wieloogniskowego, jałowego zapalenia kości ze współistnieniem lub bez współistnienia zmian skórnych. U wszystkich chorych ustalono wiek w chwili wystąpienia pierwszych objawów oraz w momencie rozpoznania, czas trwania choroby, lokalizację objawów stawowych oraz rodzaj obecnie lub w przeszłości występujących zmian skórnych. Dokonano oceny wykonanych badañ obrazowych, takich jak płaskie radiogramy, USG stawów, scyntygrafia kości oraz MRI u wybranych chorych. Porównano wyniki wykonanych w momencie rozpoznania badañ laboratoryjnych: OB, CRP, liczby leukocytów, stężenia fosfatazy zasadowej oraz obecność antygenu HLA-B27.
Wyniki
Objawy stawowe
Najczęstszym objawem u wszystkich pacjentów był ból przedniej ściany klatki piersiowej, w tym ból przy ucisku stawów mostkowo-obojczykowych, mostka, połączeñ mostkowo-żebrowych, często z towarzyszącym wyczuwalnym obrzękiem, przeważnie jednego stawu mostkowo-obojczykowego. U większości pacjentów ból nasilał się podczas głębokich wdechów i poruszania. Dolegliwości bólowe ze strony kręgosłupa zgłaszało 6 chorych, z czego u 4 chorych wystąpiły również bóle odcinka szyjnego. Ból stawów obwodowych, w tym rąk i stóp, występował u 2 pacjentek, kolan u 3, żuchwy u 2, spojenia łonowego oraz kości długich u jednej. Obrzęki najczęściej były widoczne w okolicy stawów mostkowo-obojczykowych (u 4 chorych), ponadto u jednego chorego obserwowano krótkotrwałe, minimalne obrzęki nadgarstków.
Objawy skórne
Zmiany skórne obserwowano u 8 chorych, występowały okresowo i u większości chorych miały charakter łagodny. Zaliczały się do nich: epizody łuszczycy krostkowej (u 2 chorych), zmiany łuszczące skóry głowy (u 1 chorego), zmiany łuszczące na podeszwach stóp (u 2 chorych), zmiany grudkowo-krostkowe na stopach (u 2 chorych), trądzik (u 1 chorego) (tab. III). Żadnemu z pacjentów nie wykonano biopsji skóry, u 3 chorych rozpoznanie zmian skórnych ustalono w przychodni dermatologicznej. W przypadkach pozostałych pacjentów opierano się na konsultacji dermatologa w klinice lub relacjach pacjenta. Tylko u 1 chorej występowała łuszczyca skóry w rodzinie, natomiast wywiad rodzinny i podmiotowy w kierunku przewlekłych zapalnych chorób jelit u wszystkich chorych był negatywny.
Badania laboratoryjne
Wartości OB wahały się od 11 do 64 mm/godz. (średnio 27,2 mm/godz.), u 4 chorych były znacznie podwyższone. Wartości CRP były podwyższone również u 4 chorych. Nie stwierdzono odchyleñ dotyczących liczby leukocytów. U 1 pacjenta zaobserwowano zwiększoną aktywność fosfatazy alkalicznej w surowicy (172 j.m./l, N<126). U 1 chorej wykazano obecność czynnika reumatoidalnego w klasie IgM (tab. IV). W 3 przypadkach stwierdzono obecność antygenu HLA-B27. U 1 pacjenta wykonano biopsję mostka, podejrzewając chorobę nowotworową. Badanie histopatologiczne wykazało cechy przewlekłego zapalenia i zwyrodnienia, nie znaleziono komórek nowotworowych.
Objawy radiologiczne
U większości pacjentów badania radiologiczne wykazywały wielomiejscową lokalizację zmian, które kształtowały się następująco: podchrzęstna sklerotyzacja (głównie obojczyków) u 7 chorych, hiperostoza obojczyków u 4 chorych, hiperostoza kręgosłupa u 3 chorych, spondylodiscitis u 1 chorego, pojedyncze ogniska sklerotyczne u 2 chorych, geody (głównie obojczyków) u 3 chorych, zmiany kręgosłupa takie jak po przebytej chorobie Scheuermanna u 3 chorych, nadżerki głowy kości ramiennej u 1 chorego, osteofitoza wieñcowa stawu biodrowego u 1 chorego, nawracające samoistne złamania żeber (bez cech osteoporozy) u 1 chorego. Zmiany patologiczne w rutynowym RTG klatki piersiowej, zalecanym z uwagi na dolegliwości ze strony mostka, obojczyków czy żeber, stwierdzono tylko u 3 pacjentów. W RTG kręgosłupa zmiany patologiczne występowały u 6 chorych. W pozostałych przypadkach badaniem potwierdzającym rozpoznanie było USG, CT lub MRI bolesnej okolicy. W odróżnieniu do radiogramów przydatność diagnostyczna tych badañ była znacznie większa (tab. V).
Scyntygrafia
Scyntygrafię wykonano u 4 pacjentów. Zmiany patologiczne polegały na lokalnie wzmożonym wychwycie znacznika w fazie późnej, głównie w stawach mostkowo-obojczykowych. U 1 chorego scyntygrafia wykazywała zmiany w obu stawach mostkowo-obojczykowych, natomiast w radiogramie zmiany były niesymetryczne. W 2 przypadkach scyntygrafia wykazywała zmiany w stawach mostkowo-obojczykowych przy ich nieobecności w radiogramach.
Objawy pozastawowe
U 3 chorych stwierdzono występowanie objawów pozastawowych, które przyczynowo mogłyby być związane z zespołem SAPHO. U 1 chorej występowały objawy ucisku na naczynia żylne podobojczykowe w pewnych pozycjach, przejawiające się czerwienieniem twarzy, związane z kompresją żyły podobojczykowej w następstwie obrzęku stawu mostkowo-obojczykowego. U kolejnego pacjenta przypadkowo wykryto, przebiegającą bezobjawowo, pozapalną marskość płuca ze zrostami i zgrubieniami opłucnowymi. Szczegółowa diagnostyka pulmonologiczna nie wyjaśniła etiologii procesu zapalnego. U innego pacjenta stwierdzono zapalenie aorty oraz pozapalne uszkodzenie mięśnia sercowego z hipokinezą i powiększeniem lewej komory. Diagnostyka kardiologiczna (kilkakrotne echo serca, koronarografia) nie wyjaśniła etiologii procesu zapalnego.
Leczenie
U wszystkich pacjentów lekiem pierwszego wyboru był lek z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych. Leki te były jednak skuteczne tylko u 3 chorych. Sulfasalazynę stosowano u 7 chorych (bez poprawy), u 3 metotreksat (u 2 bez poprawy). U 3 pacjentów stosowano enkorton w małych dawkach, uzyskując przemijającą poprawę oraz obniżenie wskaźników zapalnych. Lokalne podanie glikokortykosteroidu zastosowano u 2 chorych do stawów mostkowo-obojczykowego, uzyskując częściową poprawę.
Dyskusja
W ciągu ostatnich 15 lat ukazało się ponad 200 publikacji opisujących przypadki zespołu SAPHO. Oprócz 4 publikacji: 2 wieloośrodkowych badañ klinicznych opublikowanych przez autorów francuskich, obejmujących 85 chorych [3] i 120 chorych [4], oraz 2 publikacji autorów niemieckich, obejmujących 173 chorych [5] i 86 chorych [2], pozostałe publikacje, również polskie [6, 7] zawierają opisy mniej niż 20 chorych. Zespół SAPHO najczęściej jest obserwowany u osób dorosłych w średnim wieku, choć może występować również u dzieci. Wśród chorych ze zmianami grudkowo-krostkowymi dłoni i stóp przeważają kobiety, natomiast wśród pacjentów z trądzikiem obserwuje się przewagę mężczyzn [4, 5]. Zgłaszane przez chorych dolegliwości kostno-stawowe to najczęściej ból przedniej ściany klatki piersiowej (66%) [4]. Często towarzyszy mu obrzęk, zaczerwienienie, bolesność palpacyjna stawów mostkowo-obojczykowych. Zmiany zapalne w obrębie szkieletu osiowego obserwowano u 92,5% chorych, natomiast w stawach obwodowych u 10–36% chorych [8]. Zajęcie trzonów kręgów stwierdza się u 24–33% pacjentów. Nadżerki były rzadziej spotykane u chorych z zajęciem stawów obwodowych (12%). W obrazie radiologicznym najczęściej jest widoczna podchrzęstna sklerotyzacja, występująca szczególnie w regionie mostkowo-żebrowo-obojczykowym, z odczynem okostnowym i zwapnieniami. Innymi zmianami obserwowanymi w kręgosłupie są zmiany spotykane w spondyloartropatiach, takie jak parasyndesmofity, osteofity, spondylodiscitis, sklerotyzacja trzonów kręgowych. Uwagę zwraca występowanie w przebiegu SAPHO jałowego zapalenia kości i szpiku żuchwy, opisywane często w piśmiennictwie [9, 10, 11], a obserwowane przez nas u 1 pacjentki. We wczesnym okresie choroby zmiany radiologiczne najczęściej są niewidoczne w rutynowych obrazach RTG. Wskazane byłoby wówczas wykonanie badania MRI i/lub scyntygrafii. W większości przypadków nie stwierdza się zmian narządowych w przebiegu choroby. Opisano jednak przypadek wystąpienia amyloidozy nerek po 10 latach od rozpoznania zespołu SAPHO [12], ponadto pojedyncze przypadki zmian płucnych, takie jak wysiękowe zapalenie opłucnej [13], zmiany pozapalne płuc [14]. Opisywano również przypadki ucisku na naczynia krwionośne oraz zapalenie aorty w związku z zespołem SAPHO [5]. Mimo stosunkowo niewielkiej liczby chorych u 3 chorych z zespołem SAPHO zaobserwowaliśmy podobne objawy narządowe, niedające się wytłumaczyć innymi przyczynami, a które pokrywają się z doniesieniami z literatury. Zmiany skórne w przebiegu zespołu SAPHO mogą być różne. Najczęściej opisywano łuszczycę krostkową umiejscowioną przeważnie na dłoniach, trądzik skupiony lub piorunujący, ponadto ropne zapalenie gruczołów potowych, zapalenie skóry owłosionej głowy. W opublikowanych badaniach ok. 1/3 chorych nie ma objawów skórnych. W obserwowanym przez nas materiale tylko u 1 chorego nie obserwowano zmian skórnych. Opisano przypadek, w którym zmiany skórne pojawiły się dopiero po 20 latach od wystąpienia objawów stawowych [15]. A zatem brak objawów skórnych nie wyklucza rozpoznania SAPHO. Brak jest specyficznych testów laboratoryjnych potwierdzających zespół SAPHO. U większości chorych stwierdza się podwyższenie wskaźników odczynu zapalnego, co nie koreluje dokładnie z naszymi obserwacjami. Stwierdzenie podwyższonego OB w mniej niż połowie przypadków należy wiązać z liczniejszymi ogniskami wielomiejscowego zapalenia i aktywniejszym przebiegiem choroby u tych chorych. Nie obserwowaliśmy również opisywanego w literaturze zwiększenia liczby leukocytów. Parametry biochemiczne były natomiast w normie. Obserwowano jedynie wzrost aktywności fosfatazy alkalicznej w surowicy jednego z naszych pacjentów, co można wiązać z licznymi ogniskami sklerotyzacji w głowie kości ramiennej i trzonach kręgowych oraz z jałowym zapaleniem kości żuchwy. Choć w zespole SAPHO czynnik reumatoidalny w surowicy jest na ogół nieobecny, to jednak został wykryty u jednej pacjentki. Podobnie do naszych wyników, antygen HLA-B27 jest wykrywany u 30% chorych. Istnieją jednak doniesienia, które negują obecność antygenu HLA-B27 w zespole SAPHO [16]. Zespół ten coraz częściej jest zaliczany do spondyloartropatii, czego dowodem ma być związek z łuszczycą, zapaleniem stawów kręgosłupa [17], chorobą Leśniowskiego-Crohna oraz osiową lokalizacją zmian stawowych. Co jednak różni zespół SAPHO od łuszczycowego zapalenia stawów (£ZS)? Istnieją pewne podobieñstwa i różnice. Należą do nich: szczególna postać zmian łuszczycowych – zmiany grudkowo-krostkowe występujące tylko na powierzchni dłoniowej ręki i podeszwowej stóp, występowanie tych samych objawów stawowych w przebiegu ciężkich postaci trądziku skóry, wieloośrodkowy charakter zmian zapalnych w układzie kostno-stawowym, najczęściej o typie sklerotyzacji i zapalenia w stawach mostkowo-obojczykowych lub jałowego zapalenia kości. Rzadko natomiast obserwuje się przewlekłe zapalenie stawów obwodowych z występowaniem zmian nadżerkowych, zajęciem stawów międzypaliczkowych dalszych oraz zmiany zapalne w miejscach przyczepów ścięgien do kości o typie enthesitis [18]. Najczęściej stosowanymi lekami są NLPZ. Rola antybiotyków (doksycykliny, azytromycyny, itrakonazolu) nie jest udokumentowana. Inne metody leczenia, w tym kortykosteroidami, sulfasalazyną, kolchicyną były stosowane z niezadowalającymi efektami. W rzadkich przypadkach obserwowano poprawę po zastosowaniu metotreksatu. Wzrasta zainteresowanie dożylnym stosowaniem pamidronianu sodu. W jednej z publikacji opisano terapię pamidronianem u 6 pacjentów z zespołem SAPHO, podczas której w połowie przypadków objawy cofnęły się już po 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia [19–21]. Efektywna może się okazać terapia antagonistami TNF-a. Do tej pory opisano pojedyncze przypadki leczenia zespołu SAPHO infliksymabem w dawce 5 mg/kg masy ciała w 3 kolejnych wlewach. Uzyskano zmniejszenie dolegliwości bólowych przedniej ściany klatki piersiowej, częściowe ustąpienie zmian skórnych oraz zmniejszenie parametrów zapalnych [22]. Zespół SAPHO ma najczęściej przebieg przewlekły z okresowymi zaostrzeniami i remisjami, ale zgodnie z doniesieniem Maugarsa [8] ostatecznie można uzyskać poprawę.
Podsumowanie
Zespół SAPHO jest chorobą heterogenną, ze współistnieniem zmian kostnych, skórnych i narządowych. Przebieg choroby różni się u poszczególnych pacjentów – od postaci łagodnych do przebiegających ciężko. Rozpoznanie zespołu SAPHO jest trudne. Opóźnienie w ustaleniu rozpoznania waha się od roku do 15 lat, średnio 6 lat. Najczęstszymi objawami choroby są bóle przedniej ściany klatki piersiowej, bóle kręgosłupa oraz obrzęki stawów mostkowo-obojczykowych. Najczęstszymi zmianami skórnymi są łuszczyca krostkowa rąk i stóp oraz zmiany grudkowo-krostkowe stóp. Brak zmian skórnych nie wyklucza rozpoznania choroby. Istnieją różnice w obrazie i przebiegu klinicznym zespołu SAPHO i £ZS, które upoważniają do uznania tego zespołu za osobną jednostkę nozologiczną. W wypadku negatywnych wyników badañ RTG wskazane jest wykonanie innych badañ obrazowych (USG, MRI, scyntygrafii, CT) bolesnych obszarów kostno-stawowych. Najczęściej stosowanymi lekami są NLPZ, ale często są one mało skuteczne. Nadzieję budzi terapia anty-TNF oraz stosowanie pamidronianu.
Piśmiennictwo
1. Kahn MF, Khan MA. The Sapho-syndrome. In: Bailliere’s Clinical Rheumatology. Bailliere Tindall 1994: 333-62. 2. Schilling F. Kessler S. The SAPHO syndrome: clinical and radiological differentiation and classification on the basis of 86 cases. Z Rheumatol 2000; 59: 1-28. 3. Chamot AM Benhamou CL, Kahn MF, et al. Le syndrome pustulose hyperostose osteite (SAPHO). 85 observation. Rev Rhum Mal Osteoartic 1987; 54: 187-96. 4. Hayem G, Bouchaud-Chabot A, Benali K, et al. SAPHO Syndrome: a long-term follow-up study of 120 cases. Semin Arthritis Rheum 1999; 29: 159-71. 5. Schilling F. SAPHO-syndrom. Orphanet Enzyklopädie, Oktober 2004. www.orha.net\data\patho\de\de-sapho.pdf. 6. Samborski W, Stratz T. Arthroosteitis pustulosa sine pustulosis. Opis przypadku i przegląd literatury. Reumatologia 1995; 33: 78. 7. Przepiera-Będzak H, Brzosko I, Brzosko M. Zmiany stawowe w przebiegu palmo-plantaris – opis dwóch przypadków. Polskie Archiwum Medycyny Wewnętrznej 2002; 57: 1. 8. Maugars Y, Berthelot JM, Ducloux JM, et al. SAPHO syndrome: a followup study of 19 cases with special emphasis on enthesis involvement. J Rheumatol 1995; 22: 2135-41. 9. Schilling F, Kriegsmann J. Befall der Mandibula durch diffus sklerosierende Osteomyelitis. Osteologie 1999; 201-17. 10. Fleuridas G, Teysseres N, Ragot JP, et al. Diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible and SAPHO syndrome. Rev Stomatol Chir Maxillofac 2002; 103: 96-104. 11. Kahn MF, Hayem G, Grossin M, et al. Is diffuse sclerosing osteomyelitis of the mandible part of SAPHO syndrome? Analysis of seven cases.Or Surg Oreal Med Oral Pathol 1994; 78: 594-8. 12. Valentin R, Gurtler KF, Schaker A. Renal amyloidosis and renal failure – a novel complication of the SAPHO syndrome. Nephrol Dial Transplant 1997; 12: 2420-3. 13. Campillo JF, Garcia-Pachon E. Pleural effusion associated with the Sapho syndrome. Chest 2001; 120: 1752 (letter). 14. Vaile JH, Langlands DR, Prickard MG. SAPHO syndrome: a new pulmonary manifestation? J Rheumatol 1995; 22: 2190-1. 15. Van Doornum S, Barraclough D, McColl G, et al. SAPHO: rare or just not recognized? Semin Arthritis Rheum 2000; 30: 70-7. 16. Kahn MF, Chamot AM. SAPHO syndrome. Rheum Dis Clin North Am 1992; 18: 225-46. 17. Witzig M, Butzberger S, Caravatti M, et al. Rückenschmerzen und Handekzem. Dtsch Med Wochenschr 2003; 128: 1765-8. 18. Dumolard A, Gaudin Ph. Sapho syndrome or psoriatic arthritis? Rheumatology 1998; 38: 463-7. 19. Sayag-Boukris V, Loussadi I, Cormier C, et al. Efficacy of pamidronate in the treatment of SAPHO syndrome. Arthritis Rheum 1998; 41 (suppl. 9): 114. 20. Courtney PA, Hosking DJ, Fairbairn KJ, et al. Treatment of SAPHO with pamidronate. Rheumatology 2002; 41: 1196-8. 21. Guignard S, Job-Deslandre C, Sayag-Boukris V, et al. Pamidronate treatment in SAPHO syndrome. Joint Bone Spine 2002; 69: 392-6. 22. Olivieri I, Padula A, Ciancio G, et al. Successful treatment of SAPHO syndrome with infliximab: report of two cases. Ann Rheum Dis 2002; 61: 375-6.