Original paper
The role of co-morbidities in the development of disability in rheumatoid arthritis

br>Wstęp

Reumatoidalne zapalenie stawów (RZS) jest układową chorobą tkanki łącznej, która w znaczący i wieloczynnikowy sposób może ograniczać jakość życia. Wpływ choroby na codzienne funkcjonowanie pacjenta jest najlepiej widoczny w stopniowo rozwijającej się niepełnosprawności, wywołanej trwałymi, patologicznymi zmianami w układzie ruchu. Jednak nie jest to jedyny i chyba nie najważniejszy negatywny wpływ RZS na życie chorego. Każdego dnia pacjent musi stawiać czoła nie tylko narastającemu inwalidztwu, ale także problemom natury psychologicznej i społecznej, czy wreszcie poddawać się różnorakim ograniczeniom, wynikającym z rozwijających się z upływem lat chorób i schorzeń współistniejących.
Wydaje się, że to właśnie choroby współistniejące, określane w języku angielskim syntetycznym terminem co-morbidities, będą – wraz z wydłużaniem średniej długości życia chorego na RZS – coraz silniej decydować o jego jakości (HRQoL – health-related quality of life).
Czynniki prognostyczne obniżenia jakości życia związane z samym RZS zostały w ostatnich latach bardzo wnikliwie przeanalizowane [1, 2]. Wiadomo zatem o gorszej prognozie u pacjentów w starszym wieku, płci żeńskiej, z niższym statusem socjoekonomicznym, wyższą kliniczną i laboratoryjną aktywnością choroby czy obecnością czynnika reumatoidalnego. Coraz mocniej dostrzega się także problem i wagę chorób współistniejących, chociaż wydaje się, że dostępne piśmiennictwo jest w tym zakresie nadal niewystarczające [3–5].
Tak jak w przebiegu wielu innych schorzeń, choroby współistniejące towarzyszące RZS można podzielić na 3 grupy [6]. Pierwszą stanowią choroby powiązane przyczynowo z RZS (causality), wśród których najważniejsze to amyloidoza, zapalenie naczyń, zespół Sjõgrena i osteoporoza. Grupa druga to powikłania leczenia RZS (complications), z obserwowanymi najczęściej osteoporozą, chorobą wrzodową oraz cukrzycą. W trzeciej grupie chorób współistniejących, których występowanie uznać można za niezależne w stosunku do RZS (coincidence) i które chyba najlepiej odpowiadają istocie terminu „choroba współistniejąca”, wymienia się wszystkie inne, najczęściej internistyczne schorzenia towarzyszące chorobie podstawowej. Na uwagę zasługuje fakt, że niektóre ze wspomnianych chorób współistniejących, np. niewydolność serca, przewlekłe choroby płuc oraz choroba wrzodowa, mogą występować u pacjentów z RZS z częstością większą niż w populacji ogólnej [7]. Ponadto pacjenci stosujący leki biologiczne charakteryzują się większą, w porównaniu z chorymi leczonymi tradycyjnymi lekami modyfikującymi przebieg choroby (LMPCh), częstością chorób współistniejących, co może być związane z cięższym przebiegiem samego RZS w tej grupie [8].
Nie budzi żadnej wątpliwości fakt, że choroby współistniejące występujące u pacjentów z RZS mogą dodatkowo pogarszać jakość życia, wpływając na niepełnosprawność i ogólny stan zdrowia [9, 10]. Trudności związane z doborem jednolitej populacji, niejednoznaczne kryteria rozpoznania chorób współistniejących oraz złożony charakter wzajemnych relacji między RZS a tymi schorzeniami, znacznie utrudniają możliwość oceny ich wpływu na wydolność funkcjonalną chorych [11].
Dostępne w piśmiennictwie dane na temat częstości występowania oraz wpływu na jakość życia chorób towarzyszących RZS są niejednoznaczne, a czasami nawet sprzeczne (tab. I).
W przeprowadzonej analizie określono częstość występowania najważniejszych somatycznych schorzeń współistniejących w grupie pacjentów chorujących na RZS, hospitalizowanych na oddziale reumatologicznym. Głównym celem pracy była próba oceny wpływu poszczególnych chorób współistniejących na ryzyko wzrostu stopnia niepełnosprawności w przebiegu RZS.


Materiał i metody

Badaną grupę stanowiło 443 chorych, hospitalizowanych w Klinice Reumatologii Instytutu Reumatologii im. prof. dr hab. med. Eleonory Reicher w Warszawie od stycznia 2001 r. do marca 2006 r. z rozpoznaniem RZS ustalonym na podstawie zmodyfikowanych kryteriów ACR (1987 r.) [12]. Bezpośrednią przyczyną hospitalizacji było u większości chorych zaostrzenie RZS oraz związana z tym konieczność modyfikacji dotychczasowego leczenia. Wszyscy pacjenci, którym zaproponowano uczestnictwo, po zapoznaniu się z metodami i celem badania, zobowiązani byli do wyrażenia świadomej ustnej zgody na uczestnictwo. Po jej uzyskaniu byli oni poddawani badaniu stawów wg indeksu 28-stawowego [13], a także zostali poproszeni o wypełnienie polskiej wersji kwestionariusza HAQ (Health Assessment Questionnaire) [14]. Na potrzeby badania nie pobierano pacjentom krwi. Dane dotyczące wywiadu i aktualnych wyników badań laboratoryjnych zaczerpnięto z prowadzonej rutynowo w Klinice Reumatologii Instytutu Reumatologii indywidualnej historii choroby. Wszystkie oznaczenia laboratoryjne wykonane zostały w Zakładzie Diagnostyki Laboratoryjnej Instytutu Reumatologii. W pracy wykorzystano wyniki oznaczeń odczynu Biernackiego (OB) – analizator sedymentacji krwinek czerwonych Seid System (Becton Dickinson, zakres referencyjny 0–12 mm/godz.), stężenie białka C-reaktywnego (CRP) i cholesterolu – analizator biochemiczny Vitros 250 (Ortho Clinical Diagnostics Johnson & Johnson Company, zakresy referencyjne – odpowiednio do 10 mg/l i 200 mg/dl). W sumarycznej ocenie aktywności RZS wykorzystano współczynnik DAS 28 (CRP) (Disease Activity Score, z uwzględnieniem CRP) [15].
Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Instytucie Reumatologii w Warszawie oraz grant z Ministerstwa Nauki i Szkolnictwa Wyższego (decyzja nr 0249/P01/2006/30).
Informacje dotyczące chorób współistniejących zostały zebrane wyłącznie na podstawie karty informacyjnej odbytego leczenia szpitalnego. Nie zostały uwzględnione rozpoznania postawione wcześniej bądź takie, których istnienie można by podejrzewać na podstawie oceny historii choroby, a które nie zostały uwzględnione w ostatecznym rozpoznaniu. Analizie poddano następujące choroby współistniejące: chorobę zwyrodnieniową (kręgosłupa i stawów obwodowych), amyloidozę (wtórną), zespół Sjögrena (wtórny), choroby płuc (astma oskrzelowa, przewlekła obturacyjna choroba płuc, włóknienie płuc), nadciśnienie tętnicze, chorobę wieńcową, cukrzycę (tylko typu 2), chorobę wrzodową (żołądka i dwunastnicy), choroby tarczycy (przebiegające z nadczynnością lub niedoczynnością), osteoporozę i hipercholesterolemię. W celu znalezienia predyktorów wystąpienia wysokiego stopnia niepełnosprawności (HAQ>2) przeprowadzono jedno-, dwu- i wieloczynnikową logistyczną analizę regresji (System SAS 9.13) [16]. Obliczone w ten sposób ryzyko (tzw. iloraz szans – OR) wyrażało siłę związku między występowaniem konkretnej choroby współistniejącej i zwiększonym (lub zmniejszonym) ryzykiem znalezienia się w grupie osób o wysokim stopniu niepełnosprawności. Opisowa analiza statystyczna zawierała wartości średnie wraz z odchyleniami standardowymi (SD) dla zmiennych natury ilościowej i rozkłady procentowe dla zmiennych natury jakościowej [17].


Wyniki

Demograficzną i kliniczną charakterystykę badanej grupy chorych przedstawiono w tab. II. U 3 z 443 pacjentów nie uzyskano wiarygodnych informacji dotyczących chorób współistniejących, dlatego też nie byli oni uwzględniani w dalszych analizach.
W badanej grupie chorych na RZS najczęściej występowały: nadciśnienie tętnicze (41,4%), osteoporoza (28,9%), choroba zwyrodnieniowa stawów (28,2%), choroba niedokrwienna serca (13,4%) i schorzenia tarczycy (12,7%). Częstość występowania każdej z pozostałych chorób współistniejących nie przekroczyła 10%. Średnio dla całej grupy na jednego chorego z RZS przypadało 1,63 innego schorzenia towarzyszącego. Należy podkreślić, że bez chorób współistniejących pozostawało w momencie oceny zaledwie 25,2% chorych. Jedną, dwie bądź trzy choroby współistniejące stwierdzono odpowiednio u 26,1, 22 i 17,7%. Jakościowy i ilościowy rozkład chorób współistniejących w badanej grupie przedstawiono na ryc. 1. i 2.
Wyniki jednoczynnikowej analizy regresji, oceniającej ryzyko zagrożenia wysokim stopniem niepełnosprawności w zależności od rozpoznawanych, przedstawiono w tab. III. Schorzeniami współistniejącymi, które odgrywały istotną rolę w zwiększonym ryzyku rozwoju niepełnosprawności, okazały się amyloidoza, zespół Sjögrena, osteoporoza, nadciśnienie tętnicze i choroba wieńcowa.
Bardziej precyzyjna ocena wpływu poszczególnych chorób współistniejących na zwiększoną niepełnosprawność w przebiegu RZS możliwa była dopiero po uwzględnieniu czynników, które mogą zakłócać tę zależność, tj. przede wszystkim danych demograficznych i klinicznych. W kolejnym etapie przeprowadzono dwuczynnikowe logistyczne analizy regresji, w celu uniezależnienia wyników analiz od konkretnego parametru mogącego fałszować bezpośrednie oddziaływanie chorób współistniejących i RZS w kontekście rozwoju niepełnosprawności. W opisanej analizie wykluczono ewentualny wpływ następujących zmiennych zakłócających (towarzyszących): płci, wieku pacjenta, czasu trwania choroby, okresu radiologicznego (wg Steinbrockera), poziomu bólu (100 mm wizualna skala oceny bólu przez pacjenta – VAS), stężenia CRP i wskaźnika DAS 28 (CRP). Zbiorcze zestawienie wyników przeprowadzonych analiz zaprezentowano w tab. IV.
Schorzeniami współistniejącymi, na które w żaden istotny sposób nie miały wpływu czynniki demograficzne i kliniczne związane z RZS w zakresie predykcji niepełnosprawności, okazały się osteoporoza, zespół Sjögrena i amyloidoza. Na uwagę zasługuje także wpływ nadciśnienia tętniczego i w mniejszym stopniu choroby wieńcowej, stający się nieistotnym statystycznie po uwzględnieniu wieku chorego. Wpływ rozpoznania hipercholesterolemii oraz bezpośrednio powiązanego z nią stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy zostaje uwidoczniony dopiero po uwzględnieniu silnych parametrów klinicznej i laboratoryjnej aktywności choroby (CRP, DAS 28).
Końcowym etapem analizy statystycznej zebranego materiału było przeprowadzenie wieloczynnikowej logistycznej analizy regresji, w której oceniono wzrost zagrożenia niepełnosprawnością w przypadku rozpoznania chorób współistniejących, z jednoczesnym uwzględnieniem kilku czynników mogących ten związek zaburzać. Do tej oceny wybrano wiek, czas trwania choroby oraz płeć jako czynniki, które samodzielnie w istotny sposób mogą wpływać na stopień niepełnosprawności [18]. Wykazano, że po uwzględnieniu wymienionych czynników, pojedynczymi schorzeniami wpływającymi w sposób istotny na zwiększenie ryzyka wzrostu niepełnosprawności jest zespół Sjögrena lub osteoporoza (tab. V). Postawienie rozpoznania osteoporozy lub zespołu Sjögrena powoduje odpowiednio 79- i 90-procentowy wzrost ryzyka wystąpienia wysokiego stopnia niepełnosprawności.


Dyskusja

Najczęściej rozpoznawanymi chorobami współistniejącymi w przebiegu RZS pozostają, podobnie jak w populacji ogólnej, powiązane z wiekiem schorzenia somatyczne – nadciśnienie tętnicze, osteoporoza oraz choroba zwyrodnieniowa stawów. W prezentowanym materiale zwraca uwagę niewielka w stosunku do przewidywanej częstość występowania osteoporozy oraz – szczególnie – choroby niedokrwiennej serca, tj. schorzeń, których patomechanizmy pozostają w powiązaniu z RZS i jego leczeniem, a także stosunkowo wysoki odsetek rozpoznań chorób tarczycy (12,7%), co może być związane ze wspólną autoimmunologiczną etiologią tych schorzeń.
Wykazano, że wpływ na ryzyko rozwoju niepełnosprawności w przebiegu RZS mogą mieć amyloidoza, zespół Sjögrena, choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, osteoporoza, hipercholesterolemia i cukrzyca. Wydaje się jednak, że siła związku poszczególnych chorób współistniejących z zagrożeniem niepełnosprawnością w przebiegu RZS jest odmienna. Największy wpływ na ryzyko wystąpienia znacznego stopnia niepełnosprawności miało w badanym materiale rozpoznanie osteoporozy lub zespołu Sjögrena. Oba schorzenia okazały się na tyle silnymi predyktorami niepełnosprawności, że na ich wartość prognostyczną nie miały wpływu ani wiek i płeć pacjenta, ani czas trwania choroby. Zarówno osteoporozę, jak i zespół Sjögrena można zatem traktować jako powikłania RZS, których rozpoznanie znacząco zwiększa wiedzę o pacjencie – mówi nie tylko o czasie trwania choroby, ale także o jej aktywności na przestrzeni lat, a co za tym idzie – stopniu destrukcji poszczególnych składowych układu ruchu i ściśle powiązanej z tym niepełnosprawności. Obecnie „złotym standardem” w diagnostyce osteoporozy jest badanie densytometryczne, natomiast potwierdzenie rozpoznania zespołu Sjögrena stanowi biopsja gruczołów ślinowych wargi. Przechodząc zatem z jakościowych do ilościowych metod diagnostycznych, można postawić pytanie, czy u chorego na RZS stopień obniżenia T-score lub zaawansowanie zmian histopatologicznych (focus score) może być dodatkowym czynnikiem informującym o ciężkości choroby i stopniu zagrożenia niepełnosprawnością?
Z przeprowadzonej analizy wynika, że wpływ nadciś-nienia tętniczego oraz choroby wieńcowej na ryzyko niepełnosprawności wiąże się przede wszystkim z wiekiem pacjenta. Dwuczynnikowa logistyczna analiza regresji, przeprowadzona z uwzględnieniem wieku, wykazała całkowity brak znamienności statystycznej (odpowiednio p=0,772 i p=0,802), natomiast płeć, czas trwania choroby, okres radiologiczny, samoocena bólu, stężenie CRP i DAS 28 nie wpływały na zmianę siły oddziaływania nadciśnienia tętniczego i choroby wieńcowej w zakresie zagrożenia niepełnosprawnością (p od 0,012 do 0,084). Wydaje się zatem, że u pacjentów w starszych grupach wiekowych należy zwrócić szczególną uwagę na choroby powiązane z aterogenezą (choroba wieńcowa, nadciśnienie tętnicze, cukrzyca, hipercholesterolemia), które u tych pacjentów mogą być czynnikami dodatkowo i niezależnie zwiększającymi stopień niepełnosprawności.
Dalszych wnikliwych analiz wymaga również zagadnienie oceny gospodarki lipidowej dla predykcji niepełnosprawności u chorych na RZS. Subtelny wpływ rozpoznania hipercholesterolemii na ryzyko wzrostu niepełnosprawności staje się możliwy do oceny dopiero po uwzględnieniu klinicznych i laboratoryjnych wskaźników aktywności procesu zapalnego, określonych w przeprowadzonej dwuczynnikowej logistycznej analizie regresji, jako natężenie bólu (VAS – pacjent), stężenie CRP w surowicy lub DAS 28 (CRP). Ryzyko niepełnosprawności wzrasta (biorąc pod uwagę CRP i DAS 28) od 7,1 do 8,4% na każde 10 mg/dl zwiększenia stężenia cholesterolu całkowitego w surowicy. Można to zobrazować przykładem dwóch chorych z rozpoznaniem RZS i ze stężeniem cholesterolu całkowitego w surowicy 200 mg/dl (górna granica wartości przyjętych za prawidłowe w populacji zdrowych) oraz 265 mg/dl. Pacjent z hipercholesterolemią, zgodnie z przedstawioną prognozą, będzie charakteryzował się ok. 50-procentowym zwiększeniem ryzyka rozwoju wysokiego stopnia niepełnosprawności (HAQ>2) w trakcie trwania choroby. Wydaje się, że gospodarka lipidowa, a szczególnie stężenie cholesterolu, jest bardzo subtelnym laboratoryjnym wykładnikiem aktywności procesu zapalnego w RZS, który jest jednak trudny do interpretacji w codziennej praktyce klinicznej, ze względu na obecność czynników (OB, CRP) znacznie silniej i bezpośrednio powiązanych z zapaleniem [19]. Argumentem, przemawiającym na korzyść tej tezy, może być podkreślana ostatnio zapalna etiologia aterogenezy oraz wpływ hipolipemizującego leczenia statynami na kliniczną i laboratoryjną aktywność RZS [20]. Wnikliwa analiza gospodarki lipidowej może mieć zatem znaczenie nie tylko dla oceny ryzyka sercowo-naczyniowego, ale również dla predykcji wyników choroby (outcome) w przebiegu RZS [21].
Na koniec należy zwrócić uwagę na rolę cukrzycy w ocenie ryzyka niepełnosprawności w przebiegu RZS. Z przedstawionej analizy wynika, że wpływ ten staje się widoczny po uwzględnieniu okresu radiologicznego (p=0,043) i na granicy istotności statystycznej – czasu trwania choroby (p=0,059), przy całkowitym braku wpływu wieku chorego (p=0,302). Wspólnym mianownikiem cukrzycy i niepełnosprawności może być zatem czas trwania RZS i związek z okresem stosowania oraz dawką doustnych glikokortykosteroidów.
W podsumowaniu nie można pominąć ograniczeń badania (bias). Najważniejsze związane jest z samym typem prowadzonej obserwacji, która ma charakter badania przekrojowego obserwacyjnego (cross-sectional observational study). Optymalnym sposobem podejścia do analizy wpływu chorób współistniejących na niepełnosprawność w przebiegu RZS byłoby przeprowadzenie badania prospektywnego [22], chociaż jest to narzędzie z pewnością droższe i bardziej czasochłonne. Kolejnym ograniczeniem przeprowadzonej obserwacji jest brak uwzględnienia zaburzeń psychiczno-emocjonalnych, w szczególności depresji [23], infekcji [24] oraz chorób nowotworowych [25]. Powszechnie wiadomo, że schorzenia te mogą silnie oddziaływać nie tylko na niepełnosprawność, ale także na inne choroby współistniejące oraz ogólny stan zdrowia pacjenta. Trudności napotyka się także w przypadku próby ujednolicenia schorzeń współistniejących. Można założyć różny wpływ na niepełnosprawność, analizowanych niestety łącznie, takich stanów klinicznych, jak nadczynność lub niedoczynność tarczycy, choroba wieńcowa stabilna bądź powikłana zawałem czy niewydolnością mięśnia sercowego.


Piśmiennictwo

1. Combe B, Cantagrel A, Goupille P, et al. Predictive factors of 5-year Health Assessment Questionnaire disability in early rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30: 2344-2349.
2. Symmons DPM. Environmental factors and the outcome of rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17: 717-727.
3. Mikuls TR. Co-morbidity In rheumatoid arthritis. Best Pract Res Clin Rheumatol 2003; 17: 729-752.
4. Rupp I, Boshuizen HC, Jacobi CE, Dinant HJ, van den Bos GAM. Comorbidity In patients with rheumatoid arthritis: effect on health-related quality of life. J Rheumatol 2004; 31: 58-65.
5. Berkanovic E, Hurwicz ML. Rheumatoid arthritis and comorbidity. J Rheumatol 1990; 17: 888-892.
6. Wasko MCM. Comorbid conditions in patients with rheumatic diseases: an update. Curr Opin Rheumatol 2004; 16: 109-113.
7. Gabriel SE, Crowson CS, O’Fallon WM. Comorbidity in arthritis. J Rheumatol 1999; 26: 2475-2479.
8. Hyrich K, Symmons D, Watson K, Silman AJ. Baseline comorbidity levels in biologic and standard DMARD treated patients with rheumatoid arthritis: results from a national patient register. Ann Rheum Dis 2006; 65: 895-898.
9. Rupp I, Boshuizen HC, Roorda LD, et al. Poor and good health outcomes in rheumatoid arthritis: the role of comorbidity. J Rheumatol 2006; 33: 1488-1495.
10. Westhoff G, Weber C, Zink A. Comorbidity in rheumatoid arthritis of early onset. Effects on outcome parameters. Z Rheumatol 2006; 65: 487-496.
11. Kroot EJ, van Gestel AM, Swinkels HL, et al. Chronic comorbidity in patients with early rheumatoid arthritis: a descriptive study. J Rheumatol 2001; 28: 1511-1517.
12. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1988; 31: 315-324.
13. EULAR handbook of clinical assessment in rheumatoid arthritis. The Netherlands: van Zuiden Communications BV, 2000.
14. Bruce B, Fries JF. The Stanford Health Assessment Questionnaire: a review of its history, issues, progress, and documentation. J Rheumatol 2003; 30: 167-178.
15. http://www.das-score.nl/
16. SAS/STAT® 9, User’s Guide, Volume 1, 2, 3. SAS Institute Inc., Cary, NC, USA, 2002.
17. Lloyd D. Fisher, Gerald van Belle. Biostatistics. A Methodology for the Health Sciences. John Wiley & Sons, Inc., 1993.
18. Aletaha D, Ward M. Duration of rheumatoid arthritis influences the degree of functional improvement in clinical trials. Ann Rheum Dis 2005; 65: 227-233.
19. Del Rincon I, Williams K, Stern MP, et al. Associations between carotid atherosclerosis and markers of inflammation in rheumatoid arthritis patients and healthy subjects. Arthritis Rheum 2003; 48: 1833-1840.
20. McCarey DW, McInnes IB, Madhok R, et al. Trial of atorvastatin in rheumatoid arthritis (TARA); double-blind, randomized placebo-controlled trial. Lancet 2004; 363: 2015-2021.
21. van Doornum S, McCo G, Jenkins A, et al. Screening for atherosclerosis in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 2003; 48: 72-80.
22. Kvien TK, Uhling T. The population based studies in rheumatoid arthritis. A method of long-term follow-up studies. J Rheumatol 2004; 31 (Suppl 69): 35-40.
23. Bazzichi L, Maser J, Piccinni A, et al. Quality of life In rheumatoid arthritis: impact of disability and lifetime depressive spectrum symptomatology. Clin Exp Rheumatol 2005; 23: 783-788.
24. Doran MF, Crowson CS, Pond GR, et al. Frequency of infection in patients with rheumatoid arthritis compare with controls. Arthritis Rheum 2002; 46: 2287-2293.
25. Ekström K, Hjalgrim H, Brandt L, et al. Risk of malignant lymphomas in patients with rheumatoid arthritis and in their first degreerelatives. Arthritis Rheum 2003; 48: 963-970.