Original paper
The usefulness of radiotherapy in treatment of benign familial pemphigus

Wprowadzenie
Choroba Haileya (Hailey-Hailey disease, HHD) lub łagodna rodzinna pęcherzyca należy do genodermatoz o dziedziczeniu autosomalnym dominującym i charakteryzuje się przewlekłym przebiegiem [1]. Zmiany skórne w formie pęcherzy, nadżerek, linijnych głębokich pęknięć lokalizują się głównie w okolicach wyprzeniowych (okolice pachowe, pachwinowe, okolice krocza). Dolegliwości subiektywne, tj. ból, świąd, pieczenie, mogą prowadzić w niektórych przypadkach do obniżenia jakości życia, a nawet do niepełnosprawności. HHD rozwija się głównie w średnim wieku, ale może również wystąpić u osób starszych. Chociaż udowodniono genetyczne podłoże tej jednostki chorobowej, to jednak w niektórych przypadkach wywiad rodzinny może być negatywny. Czynniki zewnętrzne, takie jak promieniowanie ultrafioletowe, wysoka temperatura, nadmierna potliwość, infekcje i alergeny kontaktowe, są czynnikami wyzwalającymi zmiany chorobowe w przebiegu HHD [1, 2]. Badanie histopatologiczne typowych zmian skórnych wykazuje obecność akantolizy zlokalizowanej nad komórkami warstwy podstawnej naskórka, dającej obraz tzw. muru bez zaprawy [3]. Do najczęściej stosowanych metod terapeutycznych zalicza się ogólnie i miejscowo podawane antybiotyki, leki przeciwgrzybicze, glikokortykostereoidy [4–6] oraz sulfony [7], retinoidy [8] i metotreksat [9]. Ze względu na niewielką skuteczność powyższych opcji terapeutycznych do leczenia wprowadzono nowe metody. W literaturze istnieją doniesienia świadczące o skuteczności PUVA terapii, talidomidu [4, 5], witaminy E [10], cyklosporyny A [11, 12], miejscowo stosowanego takrolimusu [13–15], pochodnych witaminy D [16–18], terapii fotodymanicznej [19], laseroterapii [20–24], dermabrazji [25, 26], a także przeszczepów zdrowej skóry [27, 28]. W opisanych dotychczas przypadkach jedynie u części chorych obserwowano krótkotrwały korzystny efekt terapeutyczny. Inne dane z piśmiennictwa wskazują, że w niektórych przypadkach remisję kliniczną uzyskiwano tylko w leczonych okolicach. Przedstawiamy przypadek chorego na HHD o ciężkim przebiegu, opornym na stosowane dotychczas metody terapeutyczne, u którego wybrane okolice objęte procesem chorobowym poddano radioterapii.
Opis przypadku
Opis dotyczy 50-letniego mężczyzny rasy kaukaskiej z HHD, leczonego w Klinice Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi. Zmiany chorobowe po raz pierwszy pojawiły się w 41. roku życia chorego. U żadnego z członków rodziny nie obserwowano podobnych wykwitów. Zmiany skórne pod postacią pęcherzy o łatwo pękającej pokrywie, nadżerek z licznymi pęknięciami naskórka, zlokalizowane były głównie w dołach pachowych, pachwinach oraz na szyi (ryc. 1a. i 1b.). Badanie histopatologiczne okolicy pachowej wykazało obecność akantotycznego naskórka, szczelin nad komórkami warstwy podstawnej i rozległej akantolizy, obejmującej cały naskórek. Ponadto w naskórku stwierdzono również obecność ogniskowej dyskeratozy (corps ronds) (ryc. 2.). W badaniu immunofluorescencyjnym bezpośrednim (direct immunofluorescence, DIF) nie wykazano obecności złogów IgG, IgA i IgM ani składowej C3 dopełniacza w przestrzeniach międzykomórkowych warstwy kolczystej naskórka, a badaniem immunofluorescencyjnym pośrednim (indirect immunofluorescence, IIF) nie wykazano krążących przeciwciał typu pemphigus. Na podstawie obrazu klinicznego i wyników badań dodatkowych rozpoznano chorobę Haileya. W ciągu 6 lat pacjent był wielokrotnie hospitalizowany. Początkowo krótkotrwałe remisje choroby uzyskiwano, stosując ogólnie (amoksycylina, tetracyklina) i miejscowo antybiotyki oraz preparaty przeciwgrzybicze i kortykosteroidy. Ze względu na utrzymujące się zmiany chorobowe pacjent kolejno był leczony doustnymi preparatami glikokortykosteroidowymi, sulfonami i retinoidami. Najlepszy efekt terapeutyczny uzyskano w trakcie glikokortykosteroidoterapii (prednizon), dlatego była ona kontynuowana przez 2 lata. Rozwój działań niepożądanych pod postacią nadciśnienia tętniczego, cukrzycy i otyłości był przyczyną odstawienia leku. Zastosowanie miejscowych inhibitorów kalcyneuryny (takrolimus) oraz pochodnych witaminy D nie powodowało poprawy klinicznej. W 2002 r. wykonano wycięcie zmian skórnych w obrębie pachwin z następowym pokryciem tych okolic przeszczepami pobranymi ze zdrowej skóry. Ta forma leczenia mimo długiego czasu gojenia i dolegliwości bólowych okazała się przejściowo skuteczna. Stała progresja choroby, zwłaszcza w okolicy dołów pachowych, spowodowała poszukiwanie nowej opcji leczniczej i zastosowanie radioterapii. Pacjenta skierowano do Zakładu Radioterapii, Centrum Onkologii w Łodzi. Zmiany skórne w obrębie prawej pachy poddano naświetlaniu wiązką elektronów w dawce przeciwzapalnej wynoszącej 7,5 MeV. Naświetlania przeprowadzano 10-krotnie (5 razy w tygodniu). Pacjent otrzymał łączną dawkę 20 Gy/90% izodozę w 10 frakcjach. Po zakończeniu leczenia w obrębie naświetlanego pola zaobserwowano wczesny popromienny odczyn skórny I stopnia wg skali RTOG (tab. 1.), który ustąpił samoistnie po 2 tyg. Po 7 mies. stwierdzono zadowalający efekt leczniczy, brak nowych zmian, widoczne jedynie niewielkie przebarwienie. Dlatego też podjęto naświetlania lewego dołu pachowego w tym samym schemacie. Podobnie jak poprzednio, po zakończeniu leczenia wystąpił wczesny popromienny odczyn skórny I stopnia wg skali RTOG. Obszary naświetlane pozostają w stanie remisji klinicznej przez 11 mies. (prawa pacha) i przez 3 mies. (lewa pacha), utrzymuje się jedynie hiperpigmentacja leczonych obszarów (ryc. 3a., 3b.). W celu potwierdzenia korzystnego działania radioterapii z prawej pachy pobrano wycinek do badania histopatologicznego, które wykazało pojedyncze szczeliny nad komórkami warstwy podstawnej naskórka oraz cechy akantolizy (ryc. 4.), jednakże zmiany te były znacznie mniej nasilone niż przed zastosowaniem radioterapii (ryc. 2.).
Omówienie
W przypadkach HHD opornych na klasyczne metody leczenia sugeruje się chirurgiczne wycięcie zmian chorobowych, z następowym pokryciem tych obszarów przeszczepami zdrowej skóry [27, 28]. Ten sposób leczenia wiąże się jednak z wieloma powikłaniami, takimi jak infekcje, odrzucenie przeszczepu czy też rozwój trwałych przykurczów. W opisywanym przypadku wynik leczenia okolicy pachwin metodą przeszczepu zdrowej skóry był jedynie częściowo zadowalający ze względu na utrudnione gojenie rany, duże dolegliwości bólowe oraz rozwój po kilku latach w operowanych obszarach nowych wykwitów chorobowych. W połowie ubiegłego stulecia promieniowanie jonizujące było często stosowane w lecznictwie dermatologicznym. Wykorzystywano je do leczenia nowotworów skóry, ziarniniaka grzybiastego, zespołu Sezary’ego oraz zapalnych i bakteryjnych chorób skóry [29]. Wprowadzenie nowoczesnych metod terapeutycznych i antybiotyków nowej generacji istotnie zredukowało wskazania do zastosowania promieniowania jonizującego [30]. W ostatnich latach jednakże przejściowo korzystny efekt terapeutyczny powierzchownej radioterapii opisano również w chorobie Haileya. Bezpośrednio po naświetlaniu pachwin i dołów pachowych u 2 pacjentów obserwowano poprawę kliniczną, z występującym jedynie przejściowym podrażnieniem leczonej okolicy i następową hiperpigmentacją. Ta metoda terapii nie zapobiegła jednak nawrotom choroby. Na podkreślenie natomiast zasługuje fakt, że epizody zaostrzeń choroby zdarzały się znacznie rzadziej niż przed leczeniem [31, 32]. W prezentowanym przypadku okolice obu pach naświetlano wiązką elektronów o najniższej dostępnej energii wynoszącej 7,5 MeV. Dawka terapeutyczna osiągana jest na głębokości 2–2,5 cm. Promienie przechodzą przez naskórek, skórę właściwą, dochodząc do tkanki podskórnej. Ich działanie zanika na głębokości 3–3,7 cm. Chociaż zmiany patologiczne w chorobie Haileya dotyczą naskórka, to wydaje się, że korzystny efekt leczniczy może zależeć także od hamującego wpływu wiązki elektronów na miejscową odpowiedź immunologiczną. W trakcie kilkumiesięcznej obserwacji u chorego nowe zmiany skórne pojawiły się w nienaświetlanych okolicach ciała (tułów, szyja, okolica lędźwiowo-krzyżowa), podczas gdy okolice naświetlane pozostały bez wykwitów chorobowych. Na podstawie uzyskanych wyników można postulować, że radioterapia wiązką elektronów wydaje się miejscowo skuteczną metodą terapeutyczną choroby Haileya, chociaż bez wpływu na naturalny przebieg choroby.
Praca finansowana z funduszu prac statutowych nr 503-1019 Uniwersytetu Medycznego w Łodzi (nr 503-1019).
Piśmiennictwo
1. Peluso AM, Bonifas JM, Ikeda S, et al. Narrowing of the Hailey-Hailey disease gene region on chromosome 3q and identification of one kindred with a deletion in this region. Genomics 1995; 30: 77-80. 2. Peppiatt T, Keefe M, White JE. Hailey-Hailey disease – exacerbation by herpes simplex simplex virus and patch tests. Clin Exp Dermatol 1992; 17: 201-2. 3. Haber H, Russel LB. Sisters with familial benign chronic pemphigus. Br J Dermatol 1950; 62: 458-60. 4. Burge SM. Hailey-Hailey disease: The clinical features, response to treatment and prognosis. Br J Dermatol 1992; 126: 275-82. 5. Galimberti RL, Kowalczuk AM, Bianchi O, et al. Chronic benign familial pemphigus. Int J Dermatol 1988; 27: 495-500. 6. Ikeda S, Suga Y, Ogawa H. Successful management of Hailey-Hailey disease with potent topical steroid ointment. J Dermatol Sci 1993; 5: 205-11. 7. Sire DJ, Johnson BL. Benign familial chronic pemphigus treated with dapsone. Arch Dermatol 1971; 103: 262-5. 8. Bonafe JL, Fontan B, Pieraggi MT, et al. Action positive de l’etretinate (RO 10.9359) dans un cas de pemphigus benin familial. Ann Dermatol Venereol 1983; 110: 151-3. 9. Fairris GM, White JE, Leppard BJ, et al. Methotrexate for intractable benign familial chronic pemphigus. Br J Dermatol 1986; 115: 640. 10. Ayres S Jr. Hailey-Hailey disease: response to vitamin E therapy. Arch Dermatol 1983; 119: 450. 11. Berth-Jones J, Smith S, Graham-Brown R. Benign familial chronic pemphigus (Hailey-Hailey disease) responds to cyclosporine. Clin Exp Dermatol 1995; 20: 70-2. 12. Ormerod A, Duncan J, Stankler L. Benign familial pemphigus responsive to cyclosporin, a possible role for cellular immunity in pathogenesis. Br J Dermatol 1991; 124: 299-305. 13. Laffitte E, Panizzon RG. Is topical tacrolimus really an effective therapy for Hailey-Hailey disease? Arch Dermatol 2004; 140: 1282. 14. Rabeni EJ, Cunningham NM. Effective treatment of Hailey-Hailey disease with topical tacrolimus. J Am Acad Dermatol 2002; 47: 797-8. 15. Sand C, Thomsen HK. Topical tacrolimus ointment is an effective therapy for Hailey-Hailey disease? Arch Dermatol 2003; 139: 401-2. 16. Bianchi L, Chimenti MS, Giunta A. Treatment of Hailey-Hailey disease with topical calcitriol. J Am Acad Dermatol 2004; 51: 475-6. 17. Rajpara SM, King CM. Hailey-Hailey disease responsive to topical calcitriol. Br J Dermatol 2005; 152: 816-7. 18. Aoki T, Hashimoto H, Koseki S. 1-?, 24-dihydroxyvitamin D3 (tacalcitol) is effective against Hailey-Hailey disease both in vivo and in vitro. Br J Dermatol 1998; 139: 897-901. 19. Ruiz-Rodriguez R, Alvarez JG, Jaen P, et al. Photodynamic therapy with 5-aminolevulinic acid for recalcitrant familial benign pemphigus (Hailey-Hailey disease). J Am Acad Dermatol 2002; 47: 740-2. 20. Touma DJ, Krauss M, Feingold DS, et al. Benign familial pemphigus (Hailey-Hailey disease). Treatment with the pulsed carbon dioxide laser. Dermatol Surg 1998; 24: 1411-14. 21. McElroy JA, Mehregan DA, Roenigk RK. Carbon dioxide laser vaporization of recalcitrant symptomatic plaques of Hailey-Hailey disease and Darier’s disease. J Am Acad Dermatol 1990; 23: 893-7. 22. Kartamaa M, Reitamo S. Familial benign chronic pemphigus (Hailey-Hailey disease). Treatment with carbon dioxide laser vaporization. Arch Dermatol 1992; 128: 646-8. 23. Collet Villette AM, Richard MA, Fourquet F, et al. Treatment of Hailey-Hailey disease with carbon dioxide laser vaporization. Ann Dermatol Venereol 2005; 132: 637-40. 24. Beier C, Kaufman R. Efficacy of erbium: YAG laser ablation in Darier disease and Hailey-Hailey disease. Arch Dermatol 1999; 135: 423-7. 25. Hamm H, Metze D, Brocker EB. Hailey-Hailey disease. Eradication by dermabrasion. Arch Dermatol 1994; 130: 1143-9. 26. Zachariae H. Dermabrasion of Hailey-Hailey disease and Darier’s disease. J Am Acad Dermatol 1992; 27: 136. 27. Snock RE, Rintala A. Treatment of familial benign pemphigus by skin grafting. Acta Derm Venereol (Stockh) 1975; 55: 395-7. 28. Crotty CP, Scheen SR 3rd, Masson JK, et al. Surgical treatment of familial benign chronic pemphigus. Arch Dermatol 1981; 117: 540-2. 29. Sarkany I. Grenz-ray treatment of familial benign chronic pemphigus. Br J Dermatol 1959; 71: 247-52. 30. Mortensen AC, Kjeldsen H. Carcinomas following Grenz ray treatment of benign dermatoses. Acta Derm Venereol (Stockh) 1987; 67: 523-5. 31. Roos DE, Reid CM. Benign familial pemphigus: little benefit from superficial radiotherapy. Australas J Dermatol 2002; 43: 305-8. 32. Roos DE. Radiotherapy for benign familial pemphigus. J Radiation Oncology 2003; 56: 908.