Original paper
Etanercept in dermatological practice – authors’ own experience in the treatment of psoriasis vulgaris and psoriatic arthritis

Introduction

Psoriasis is a chronic, inflammatory skin disorder with systemic consequences, which affects about 2% of the population [1]. The main subtypes of psoriasis include plaque psoriasis (the most common form; 80-90%), pustular psoriasis and erythrodermic psoriasis.

Recent years have brought special attention to the association of psoriasis with cardiovascular disease, diabetes mellitus, hypertension, obesity, inflammatory bowel disease, cancer and depression [2, 3]. It has also been found that general mortality among patients with severe psoriasis has increased [4].

Psoriatic arthritis (PsA) is an inflammatory, seronegative spondyloarthropathy associated with the occurrence of psoriasis vulgaris [2]. The incidence of PsA in patients suffering from psoriasis is the subject of controversy and is estimated to range from 6% to 42% depending on the studied population and accepted diagnostic criteria [5-8]. Psoriatic skin lesions in 80% of cases precede joint symptoms [9] and they are followed by the beginning of PsA after an average of 12 years [2]. Nearly 90% of psoriatic patients also present nail changes [10]. The clinical picture of PsA may be extremely heterogeneous: from involvement of one joint with mild course, to severe, erosive and distorting polyarthritis with poor prognosis in about 20% of patients [2, 11].

Elevated levels of TNF-α were found within psoriatic skin lesions [12] as well as within synovial fluid [13]. The role of this proinflammatory cytokine in the pathogenesis of psoriasis vulgaris and PsA has been confirmed in experimental models, and also therapy directed against TNF-α has proved to be effective in the treatment of skin lesions and joint problems [14].

Etanercept’s mechanism of action involves competitive inhibition of TNF binding to its surface receptors (TNF-R), in consequence preventing a cellular, TNF-dependent response, and resulting in TNF inactivation. Etanercept may also modulate responses biologically controlled by other immunological molecules (i.e. cytokines, adhesive molecules, proteinases), which are induced or regulated by TNF [15]. The use of etanercept in dermatological practice includes psoriasis vulgaris (plaque psoriasis) and PsA. Etanercept is so far the only registered biological drug in the treatment of psoriasis vulgaris (plaque psoriasis) in children and adolescents over 8 years of age [15] (Table 1).

Aim

The aim of the work was to evaluate efficacy and safety of etanercept in the treatment of psoriasis vulgaris and PsA in adults and in children.

Material and methods

The group of patients treated with the biological drug etanercept in the dermatological ward of the Provincial Hospital in Poznań from January 2009 to March 2011 consisted of 21 patients (13 male patients and 8 female patients). The mean age of patients was 46.6 years (range 16-68), including one patient who was not an adult and started the treatment at the age of 16 years (Tables 2, 3 A and 3 B).

Biological treatment was implemented on the basis of patients’ earlier classification including disease history, physical examination, the panel of diagnostic laboratory tests and specialist’s consultations. Patients with the presence of infectious factors, such as HIV, HBV, HCV, and Mycobacterium tuberculosis (based on chest X-ray and QuantiFERON-TBGold), were excluded.

Qualification of patients to the treatment included an evaluation of the severity of skin lesions assessed as medium and severe (PASI > 10 and BSA > 10%), as well as a significant reduction in the patient's quality of life, psychosocial functioning due to psoriasis (DLQI > 10), ineffectiveness or intolerance of traditional systemic agents (PUVA, methotrexate, cyclosporine A, retinoids) and activity of peripheral joint inflammation (Table 4).

In the study group 6 patients were diagnosed with psoriasis vulgaris, and 15 with PsA, preceded by a long history of psoriasis vulgaris. The duration of psoriasis vulgaris was 6-58 years (mean 22 years), and PSA 1-12 years (mean 5.7 years).

Etanercept was administered at a dose of 50 mg once weekly as a subcutaneous injection.

Results

In the group of analysed patients, etanercept was characterized by a good or very good therapeutic effect.

Drug efficacy

The assessment of PASI at week 12 was possible in 16 out of 21 patients, since 3 of them for personal reasons finished the treatment before that time, and two patients used the drug for less than 12 weeks. In three cases after week 12 the therapy was abandoned because of exacerbation of skin lesions. Also one patient discontinued the treatment after week 12 for personal reasons.

In 21 patients the mean PASI value before treatment with etanercept was 16.8. After 4 weeks of treatment the mean PASI value was 8.3 and after 12 weeks of therapy was 3.4.

PASI75 at week 12 of therapy was achieved in 10 patients, including complete or almost complete elimination of skin lesions observed in 6 individuals. In the examined group 4 patients achieved PASI50 at week 12 of therapy.

Currently in the dermatological ward of the Provincial Hospital in Poznań etanercept therapy is conducted on 10 patients suffering from PsA. Mean PASI value at week 24 of the therapy was 3.0, although the evaluation was possible in 7 patients, because in 3 subjects the drug has been administered for a shorter time (Table 3 A).

In the presented group of patients (measured on 10 subjects) the resolution of psoriatic skin lesions was obtained (expressed as % of total body surface area) from 21.3% to 10.4%.

Clinical improvement was also observed in relation to inflammation of peripheral joints. Criteria for response to treatment of PsA (PsARC) at week 12 were reached in 93.3% of patients, including one patient treated for less than 12 weeks. More rapid reduction of joint symptoms was observed, such as reduction of swelling, tenderness and pain, in comparison to skin lesions. According to our observations of patients with PsA using 50 mg etanercept once a week, the effect of the drug on joint symptoms preceded the improvement of skin lesions for 1-2 weeks.

Significant improvement in patient quality of life (assessed in 10 subjects) measured with the use of DLQ1 was obtained – from mean 11.8 points to 3.0 points.

Drug safety

In the analysed group of patients there were no serious adverse events observed during 24 weeks of treatment with etanercept. During the therapy monitoring, there were no serious abnormalities in physical examination or laboratory tests. Four patients reported upper respiratory tract infections. One patient required oral antibiotic treatment. Increase in body weight occurred in 3 patients. Reaction in the injection site was observed in 2 patients (Table 5).

Discussion

The results of our observations do not differ significantly from earlier reports of other authors concerning etanercept therapy outcomes in patients with psoriasis and PsA. Due to the small number of patients, a comparison of the results to the multicentre clinical trials [16-20] should be treated with caution. Because most patients in our group (including 10 individuals currently receiving etanercept) suffer from PsA, we present selected studies with particular attention to this disease.

In the Mease study conducted on 30 patients with psoriasis and concomitant PsA, 87% of patients reached the PsARC criteria at 12 weeks of therapy, and PASI75 – 26% [21]. The PsARC result is comparable with our observation and confirms the effectiveness of etanercept in reducing joint symptoms. In another Mease analysis, the impact of etanercept on the radiographic image of PsA was assessed and demonstrated that etanercept significantly not only reduces the clinical symptoms, but also inhibits radiographic progression in comparison to the placebo group [22].

The EDUCATE study included a representative group of 1121 patients with PsA treated with etanercept in dermatological practice. Similarly to our group of patients, the primary reason for biological treatment inclusion was skin lesions. Dermatological aspects (including BSA, the severity of skin lesions in physician’s assessment) and rheumatological aspects (such as evaluation of joint pain, morning stiffness, severity of disease in patient assessment) were evaluated before and during the course of biological therapy.

In 24 weeks of analysis, more than 50% of respondents achieved the status defined as “clear” or “almost clear” in relation to skin lesions, which is comparable to the PASI75 response. Sixty-eight percent improvement in the average number of painful joints and 70% improvement in the average number of swollen joints was observed [23]. The clinical improvement expressed as % of involved skin surface from 26.8% to 14.9% was obtained at week 12 of treatment, similar to our observations.

In the PRESTA study performed on 752 patients with psoriasis vulgaris and PsA the effectiveness of two dosing regimens of etanercept during the first 12 weeks of therapy was compared. At week 12 of therapy PASI75 was achieved in 36% of respondents at a dose of 50 mg 1 × week vs. 55% at a dose of 50 mg 2 × week, but there was no significant difference in the number of patients who fulfilled PsARC criteria (76.6% vs. 77%) [24]. The results show that intensification of initial etanercept treatment is associated with a faster response in relation to skin lesions, with no significant effect on the rate of joint symptom regression.

Our accepted regimen of 50 mg of etanercept once a week helped to achieve PASI75 at week 12 in 10 patients and appears to be optimal for most patients. In regards of the PRESTA study initiating a dose of 50 mg 2 × per week probably allows faster control of skin lesions in patients with severe skin manifestations of psoriasis. The higher PsARC results (93.3%) obtained by us presumably are associated with inclusion in the PRESTA study only of patients who met certain criteria defined by the authors.

The study conducted on 32 patients with active and progressive PsA treated continuously in a 3-year period showed high tolerance of etanercept therapy. No serious adverse reactions were observed and none of the respondents required discontinuation of treatment [25].

A separate discussion is required in the case of a 16-year-old patient with psoriasis vulgaris, in whom administration of etanercept was discontinued at week 16 due to lack of therapeutic effect. Clinical observation in week 4 of treatment seemed to be promising, but in the further course of therapy, due to eruption of new skin lesions, the patient’s skin condition deteriorated. However the experience of Paller in the treatment of plaque psoriasis in a group of 211 younger patients (from 4 to 17 years of age) indicates a high efficacy and good tolerability of etanercept [26]. Therapy was continued in 181 patients who reached PASI50 after 12 weeks. In the 96-week long study, PASI50/75/90 was achieved respectively in 89%/61%/30% of patients, which demonstrates the efficacy of etanercept also in children [27].

A group of patients treated with etanercept with a similar quantity (n = 20), but with lower incidence of PsA (30%) was observed at the Department of Dermatology, Medical University of Łódź [28]. After 12 weeks of therapy, improvement of skin (PASI50 and more) was detected in 4 of 15 observed patients. Adverse reactions were in most patients mild: reaction in the injection site, flu-like symptoms, headaches, herpes simplex infection. In 2 patients severe side effects were observed: optic neuritis (discontinuation) and thrombocytopenia (after haematological consultation treatment was continued).

Reports of the effectiveness of biological therapies, including etanercept, in the treatment of nail psoriasis [29, 30], were also confirmed in our study patients (Figures 1, 2). Our own two-year experience in the use of etanercept provides us with evidence that for patients with psoriasis vulgaris and associated PsA, the drug is effective, with a high safety profile and also long-term therapy is possible.

Case reports of patients who achieved significant skin improvement and even complete remission of psoriatic skin lesions after etanercept therapy are not uncommon. The great advantage of etanercept is its effectiveness in relation to the joint symptoms such as pain, tenderness and swelling, and possibly inhibition of the progress of PsA [22].

Early diagnosis and treatment implementation is essential to prevent the destruction and deformation of joints in the aggressive course of disease with an irreversible effect, impairing the personal and social life of patients.

We hope that further clinical studies will answer the question whether the long-term use of TNF-α inhibitors, including etanercept, affects the incidence of PsA in patients with psoriasis vulgaris; and whether through biological treatment of psoriasis vulgaris the development of PsA can be blocked or delayed [31].

Conclusions

1. Etanercept administered in the dose of 50 mg once a week is a therapy characterized by patient high tolerance and by induction of significant skin condition improvement in patients with psoriasis vulgaris and reduction of joint complaints in patients with PsA, thereby improving the quality of patients’ lives.

2. High long-term efficacy and tolerability of etanercept justifies its use in patients suffering from psoriasis, particularly in patients suffering from PsA.

References

 1. Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 826-50.  

2. Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 2. Psoriatic arthritis: overwiev and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 851-64.  

3. Kimball AB, Gladman D, Gelfand JM, et al. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 1031-42.  

4. Gefland JM, Troxel AB, Lewis JD, et al. The risk of mortality in patients with psoriasis; results from a population-based study. Arch Dermatol 2007; 143: 1493-9.  

5. Taylor WJ. Epidemiology of psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 98-103. Gladman DD. Psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2004; 17: 350-63.  

6. Scarpa R, Oriente P, Pucino A, et al. Psoriatic arthritis in psoriatic patients. Br J Rheumatol 1984; 23: 246-50.  

7. Espinoza LR, Cuellar ML, Silveira LH. Psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 1992; 4: 470-8.  

8. Christophers E. Psoriasis – epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 314-20.  

9. Brockbank J, Gladman D. Diagnosis and managment of psoriatic arthritis. Drugs 2002; 62: 2447-57.

10. Wolska H. Łuszczyca paznokci. Przegl Dermatol 2010; 97: 243-52.

11. Gladman DD. The natural history of psoriatic arthritis. In: Psoriatic arthritis in Baillière’s Clinical Rheumatology. International Practice and Research. Wright V, Helliwell PS (eds.). London: Baillière Tindall, 1994; 379-94.

12. Parstsch G, Steiner G, Leeb BF, et al. Highly increased levels of tumor necrosis factor-alpha and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol 1997; 24: 518-23.

13. Ettehadi P, Greaves MV, Wallach D, Aderka D, Camp RD. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNFαlpha) biological activity in psoriatic skin lesions. Clinic Exp Immunol 1994; 96: 146-51.

14. Sibilla J. Psoriasis: skin and joints, same fight? J Eur Acad Dermatol Vener 2006; 20: 56-72.

15. Amgen Inc and Wyeth Pharmaceuticals Enbrel R (etanercept) prescribing information. Amgen Inc and Wyeth Pharmaceuticals, 2011.

16. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139: 1627-32.

17. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, et al.; Etanercept Psoriasis Study Group. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003; 349: 2014-22.

18. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006; 367: 29-35.

19. Moore A, Gordon KB, Kang S, et al. A randomized, open-label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 598-603.

20. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, et al.; Etanercept Psoriasis Study Group. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152: 1304-12.

21. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 385-90.

22. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-72.

23. Gottlieb AB, Kircik L, Eisen D, et al. Use of etanercept for psoriatic arthritis in the dermatology clinic: the Experience Diagnosing, Understanding Care, and Treatment with Etanercept (EDUCATE) study. J Dermatol Treat 2006; 17: 343-52.

24. Sterry W, Ortonne JP, Kirkham B, et al. Comparison of two etanercept regimens for treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: PRESTA randomised double blind multicentre trial. BMJ 2010; 340: c147.

25. Mazzotta A, Esposito M, Schipani C, Chimenti S. Long-term experience with etanercept in psoriatic arthritis patients: a 3-year observational study. J Dermatol Treat 2009; 20: 354-8.

26. Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008; 358: 241-51.

27. Paller AS, Siegfried EC, Eichenfield LF, et al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 762-8.

28. Tyc-Zdrojewska E, Kaszuba A, Michalak I, Kaszuba A. Preparaty biologiczne w terapii łuszczycy – doświadczenia własne. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 6: 468-79.

29. Coelho JD, Diamantino F, Lestre S, Ferreira AM. Treatment of severe nail psoriasis with etanercept. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2011; 77: 72-4.

30. Sánchez-Regan~a M, Sola-Ortigosa J, Alsina-Gibert M, et al. Nail psoriasis: a retrospective study on the effectiveness of systemic treatments (classical and biological therapy). J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 579-86.

31. Girolomoni G, Gottlieb A. Focus on psoriatic arthritis and comorbidities. Expert Rev Dermatol 2008; 3 (4 Suppl 1): 35-6.

Wstęp

Łuszczyca jest przewlekłą, zapalną chorobą skóry z konsekwencjami ogólnoustrojowymi, która dotyczy ok. 2% populacji [1]. Główne podtypy łuszczycy to łuszczyca plackowata – najczęstsza z postaci (80–90%), krostkowa, erytrodermiczna oraz stawowa, zwana łuszczycowym zapaleniem stawów (psoriatic arthritis – PsA). W ostatnich latach szczególną uwagę zwraca się na związek łuszczycy z chorobą sercowo-naczyniową, cukrzycą, nadciśnieniem tętniczym, otyłością, chorobami zapalnymi jelit, nowotworami oraz depresją [2, 3]. Stwierdzono również wzrost umieralności ogólnej u pacjentów z ciężką postacią łuszczycy [4].

Łuszczycowe zapalenie stawów jest zapalną seronegatywną spondyloartropatią związaną z występowaniem łuszczycy zwyczajnej [2]. Częstość występowania PsA u pacjentów chorujących na łuszczycę jest przedmiotem kontrowersji i szacuje się, że wynosi 6–42% w zależności od badanej populacji i przyjętych kryteriów diagnostycznych [5–8]. Zmiany łuszczycowe skóry w 80% pojawiają się wcześniej niż objawy stawowe [9], wyprzedzając początek PsA średnio o 12 lat [2]. Zmiany łuszczycowe u blisko 90% chorych dotyczą także paznokci [10]. Obraz kliniczny PsA może być skrajnie różny – od zajęcia jednego stawu z łagodnym przebiegiem, do ciężkiej, nadżerkowej i zniekształcającej choroby wielostawowej ze złym rokowaniem u ok. 20% chorych [2, 11].

Zwiększone stężenie czynnika martwicy nowotworów  (tumour necrosis factor  – TNF-) stwierdzono w ogniskach łuszczycowych skóry [12] i w płynie stawowym [13]. Rola tej cytokiny prozapalnej w patogenezie łuszczycy zwyczajnej i PsA została potwierdzona w modelach doświadczalnych, a terapia skierowana przeciwko TNF- okazała się skuteczna w leczeniu zmian skórnych i stawowych [14].

Mechanizm działania etanerceptu polega na kompetycyjnym hamowaniu łączenia się TNF z jego powierzchniowymi receptorami komórkowymi (TNFR) i zapobieganiu w ten sposób odpowiedzi komórkowej zależnej od TNF, co w rezultacie sprawia, że TNF staje się nieaktywny. Etanercept może także modulować odpowiedzi biologiczne kontrolowane przez inne cząsteczki immunologicznie aktywne (np. cytokiny, cząsteczki adhezyjne, proteinazy), które są indukowane lub regulowane przez TNF [15].

Zastosowanie etanerceptu w praktyce dermatologicznej obejmuje łuszczycę zwyczajną (plackowatą) i PsA. Etanercept jest dotychczas jedynym lekiem biologicznym zarejestrowanym w leczeniu łuszczycy zwyczajnej (plackowatej) u dzieci i młodzieży w wieku od 8 lat [15] (tab. 1.).

Cel

Celem pracy jest ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania etanerceptu w łuszczycy pospolitej i PsA u dorosłych i u dzieci.

Materiał i metody

Na Oddziale Chorób Skóry Szpitala Wojewódzkiego w Poznaniu od stycznia 2009 do marca 2011 r. leczeniu biologicznemu etanerceptem poddano 21 chorych (13 mężczyzn i 8 kobiet). Średnia wieku badanej grupy wynosiła 46,6 roku, a przedział wiekowy wynosił 16–68 lat, w tym jeden z pacjentów nie osiągnął pełnoletności i rozpoczął leczenie w wieku 16 lat (tab. 2., 3. A–B).

Podstawą wdrożenia terapii biologicznej była wcześniejsza kwalifikacja pacjentów, oparta na wywiadzie chorobowym, badaniu przedmiotowym, panelu badań laboratoryjnych i diagnostycznych oraz konsultacjach specjalistycznych. U kwalifikowanych chorych wykluczono obecność czynników zakaźnych: HIV, HBV, HCV, oraz zakażenie Mycobacterium tuberculosis (na podstawie rentgenogramu klatki piersiowej i testu QuantiFERON-TBGold).

Przy kwalifikacji do leczenia brano pod uwagę stopień nasilenia zmian skórnych określany jako średni i ciężki (PASI > 10 i BSA > 10%), znaczące obniżenie jakości życia pacjenta oraz funkcjonowania psychospołecznego z powodu łuszczycy (DLQI > 10), nieskuteczność lub nietolerancję „klasycznych” form terapii systemowej (PUVA, metotreksat, cyklosporyna, retinoidy) oraz aktywność procesu zapalnego stawów obwodowych (tab. 4.).

W badanej grupie u 6 pacjentów zdiagnozowano łuszczycę zwyczajną, a u 15 PsA poprzedzone wieloletnim wywiadem łuszczycy zwyczajnej. Czas trwania łuszczycy zwyczajnej wynosił 6–58 lat (średnio 22 lata), a PsA 1–12 lat (średnio 5,7 roku). Etanercept podawano w dawce 50 mg raz w tygodniu w iniekcjach podskórnych.

Wyniki

W badanej grupie pacjentów etanercept cechował się dobrym lub bardzo dobrym efektem terapeutycznym.

Skuteczność leku

Ocena PASI w 12. tygodniu była możliwa u 16 z 21 badanych, gdyż 3 z nich zakończyło leczenie z powodów osobistych przed upływem tego czasu, a 2 pacjentów stosuje lek krócej niż 12 tygodni. W 3 przypadkach po 12. tygodniu odstąpiono od terapii z powodu zaostrzenia zmian skórnych. Jeden pacjent po 12. tygodniu leczenia zrezygnował z powodów osobistych.

Wartość PASI u 21 pacjentów przed podjęciem leczenia etanerceptem wynosiła średnio 16,8. Po 4 tygodniach stosowania leku PASI osiągnął średnią wartość 8,3, a w 12. tygodniu terapii 3,4. W 12. tygodniu leczenia PASI75 osiągnęło 10 chorych, w tym całkowitą lub prawie całkowitą eliminację zmian skórnych stwierdzono u 6 osób. W badanej grupie 4 pacjentów uzyskało PASI50 w 12. tygodniu leczenia.

Obecnie na Oddziale Chorób Skóry Szpitala Wojewódzkiego terapia etanerceptem prowadzona jest u 10 pacjentów, z których każdy choruje na PsA. Wynik PASI w 24. tygodniu terapii wynosił średnio 3,0, przy czym ocena możliwa była u 7 pacjentów, ponieważ 3 badanych stosuje lek krócej (tab. 3. A).

W przedstawionej grupie pacjentów (pomiar u 10 badanych) w 12. tygodniu terapii uzyskano ustąpienie zmian łuszczycowych (wyrażonych jako procent powierzchni całkowitej ciała) z 21,3% do 10,4%.

Poprawę kliniczną zanotowano również w odniesieniu do procesu zapalnego stawów obwodowych. Kryteria odpowiedzi na leczenie PsA (PsARC) w 12. tygodniu osiągnęło 93,3% chorych, w tym 1 z pacjentów leczony jest krócej niż 12 tygodni. Zaobserwowano szybsze ustępowanie dolegliwości stawowych – zmniejszenie obrzęku, tkliwości oraz bólu stawów, w porównaniu ze zmianami skórnymi. Z obserwacji własnych pacjentów z PsA stosujących etanercept w dawce 50 mg raz w tygodniu wynika, że efekt działania leku na objawy stawowe wyprzedza o 1–2 tygodnie poprawę kliniczną stanu skóry.

Uzyskano znaczącą poprawę jakości życia pacjentów (pomiar u 10 badanych), mierzoną w skali DLQI – średnio z 11,8 pkt do 3,0 pkt.

Bezpieczeństwo leku

W analizowanej grupie chorych nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych w trakcie 24 tygodni leczenia etanerceptem. Podczas monitorowania terapii nie stwierdzono poważnych odchyleń w badaniu przedmiotowym ani w badaniach laboratoryjnych.

U 4 pacjentów zanotowano infekcje górnych dróg oddechowych, w tym 1 wymagał antybiotykoterapii doustnej. U 3 chorych zwiększyła się masa ciała. Odczyn w miejscu iniekcji dotyczył 2 pacjentów (tab. 5.).

Omówienie

Wyniki obserwacji własnych nie odbiegają znacznie od wcześniejszych doniesień innych autorów o efektach terapii etanerceptem u osób z łuszczycą i PsA. Ze względu na małą liczebność grupy badanych pacjentów porównanie uzyskanych rezultatów z wieloośrodkowymi badaniami klinicznymi [16–20] należy traktować z pewną rezerwą. Ponieważ większość pacjentów w grupie własnej (w tym 10 osób obecnie leczonych etanerceptem) choruje na PsA, autorzy przedstawiają wybrane badania ze szczególnym zwróceniem uwagi na tę jednostkę chorobową.

W badaniu Mease i wsp. przeprowadzonym w 30-osobowej grupie pacjentów z łuszczycą i towarzyszącym PsA 87% chorych osiągnęło kryteria PsARC w 12. tygodniu terapii, a wskaźnik PASI75 – 26% badanych [21]. Wynik PsARC jest porównywalny z obserwacjami własnymi i potwierdza efektywność etanerceptu w redukcji objawów stawowych.

W kolejnej analizie Mease i wsp., poszerzonej o badanie wpływu etanerceptu na radiograficzny obraz PsA, dowiedziono, że lek ten nie tylko istotnie łagodzi objawy kliniczne, lecz także hamuje radiograficzny postęp choroby w porównaniu z grupą otrzymującą placebo [22].

Badanie EDUCATE objęło reprezentatywną grupę 1121 osób z PsA leczonych etanerceptem w praktyce dermatologicznej. Analogicznie do grupy własnej chorych, pierwotną przyczyną podjęcia leczenia biologicznego były zmiany skórne. Oceniano aspekty dermatologiczne (m.in. BSA, nasilenie zmian w ocenie lekarza) i reumatologiczne (m.in. ocena bólu stawów, sztywności porannej, ciężkości choroby w ocenie pacjenta) przed terapią oraz w trakcie terapii biologicznej.

W 24. tygodniu analizy ponad 50% badanych osiągnęło status „bezobjawowy” albo „prawie bezobjawowy” (clear or almost clear) w odniesieniu do zmian skórnych, co jest porównywalne z odpowiedzią PASI75. Zaobserwowano 68-procentową poprawę średniej liczby bolesnych stawów, a obrzękniętych stawów – w 70% [23]. Uzyskano poprawę kliniczną wyrażoną procentem zajętej powierzchni skóry z 26,8% do 14,9% w 12. tygodniu leczenia, podobnie jak w naszych obserwacjach.

W badaniu PRESTA porównano skuteczność dwóch schematów dawkowania etanerceptu w pierwszych 12 tygodniach terapii u 752 pacjentów z łuszczycą zwyczajną i PsA. W 12. tygodniu leczenia uzyskano PASI75 u 36% badanych dla dawki 50 mg raz w tygodniu vs 55% dla dawki 50 mg 2 razy w tygodniu, lecz nie stwierdzono istotnej różnicy dotyczącej liczby pacjentów, którzy spełnili kryteria PsARC (76,6% vs 77%) [24]. Wyniki badania dowodzą, że intensyfikacja leczenia początkowego etanerceptem wiąże się z szybszą odpowiedzią w odniesieniu do zmian skórnych, bez istotnego wpływu na szybkość ustępowania objawów stawowych.

Przyjęty przez autorów schemat dawkowania 50 mg raz w tygodniu pozwolił osiągnąć PASI75 w 12. tygodniu u 10 badanych i wydaje się optymalny dla większości pacjentów. Według badania PRESTA dawka inicjująca 50 mg 2 razy w tygodniu prawdopodobnie pozwoliłaby na szybszą kontrolę zmian u pacjentów z ciężkimi objawami skórnymi łuszczycy. Uzyskany przez nas większy wynik PsARC – 93,3% – przypuszczalnie wiąże się z włączeniem do badania PRESTA tylko pacjentów spełniających określone przez autorów kryteria.

Na wysoką tolerancję terapii etanerceptem wskazują badania w 32-osobowej grupie pacjentów z aktywnym i postępującym PsA leczonych w sposób ciągły w okresie 3-letnim. Nie zaobserwowano poważnych działań niepożądanych i żaden z badanych nie wymagał odstawienia leku [25].

Osobnego omówienia wymaga przypadek 16-letniego pacjenta z łuszczycą zwyczajną, u którego przerwano podawanie etanerceptu w 16. tygodniu ze względu na brak efektu terapeutycznego. Obserwacja kliniczna w 4. tygodniu leczenia wydawała się obiecująca, jednak w dalszym toku terapii wskutek wysiewu nowych zmian stan skóry pacjenta się pogorszył.

Doświadczenia Paller i wsp. w leczeniu łuszczycy plackowatej w grupie 211 młodszych pacjentów (4–17 lat) wskazują jednak na dużą skuteczność i dobrą tolerancję etanerceptu [26]. Terapię kontynuowano u 181 pacjentów, którzy po 12 tygodniach osiągnęli PASI50. W 96. tygodniu badania PASI50, 75, 90 osiągnięto odpowiednio u 89%, 61%, 30% chorych, co pozwala stwierdzić skuteczność etanerceptu także u dzieci [27].

Grupę pacjentów leczonych etanerceptem o podobnej liczebności (n = 20), lecz mniejszej częstości występowania PsA (30%), obserwowano w Klinice Dermatologii Uniwersytetu Medycznego w Łodzi [28]. Po 12. tygodniu terapii poprawę stanu skóry (PASI50 i więcej) zanotowano u 4 osób z 15 badanych. U większości chorych działania niepożądane miały łagodny charakter – odczyny w miejscu iniekcji, objawy grypopodobne, bóle głowy, opryszczka. U 2 chorych zaobserwowano poważniejsze działania niepożądane – zapalenie nerwu wzrokowego (leczenie przerwano) oraz małopłytkowość (po konsultacji hematologicznej terapię kontynuowano).

Doniesienia o skuteczności terapii biologicznej, w tym etanerceptu, w leczeniu łuszczycy paznokci [29, 30] znalazły potwierdzenie również w badanej przez nas grupie pacjentów (ryc. 1.–3.).

Doświadczenia własne w stosowaniu etanerceptu zebrane przez 2 lata dostarczają dowodów, że dla pacjentów z łuszczycą zwyczajną, a także towarzyszącym PsA jest to lek skuteczny, o wysokim profilu bezpieczeństwa i może być stosowany w terapii długoterminowej.

Przypadki chorych, u których uzyskano znaczącą poprawę kliniczną stanu skóry, a nawet całkowitą remisję zmian łuszczycowych dzięki terapii biologicznej etanerceptem, nie należą do rzadkości. Wielką zaletą tego leku jest jego skuteczność w stosunku do objawów stawowych, takich jak ból, tkliwość i obrzęk, oraz prawdopodobnie zahamowanie postępu PsA [22].

Wczesna diagnoza i wdrożenie terapii ma tym większe znaczenie, że zniszczenie i deformacja stawów w agresywnym przebiegu choroby ma nieodwracalne skutki, upośledza życie osobiste i społeczne pacjenta.

Mamy nadzieję, że kolejne badania kliniczne odpowiedzą na pytanie, czy długotrwałe stosowanie inhibitorów TNF-, w tym etanerceptu, wpływa na częstość występowania PsA u pacjentów z łuszczycą zwyczajną – czy dzięki terapii biologicznej łuszczycy zwyczajnej możliwe jest zablokowanie bądź opóźnienie rozwoju PsA [31].

Wnioski

1. Etanercept stosowany w dawce 50 mg raz w tygodniu jest lekiem bardzo dobrze tolerowanym przez pacjentów, który wpływa znacząco na poprawę stanu skóry u chorych na łuszczycę zwyczajną oraz zmniejszenie dolegliwości stawowych u chorych na PsA, a tym samym podnosi jakość życia pacjentów.

2. Dobra skuteczność i długoterminowa tolerancja etanerceptu uzasadnia jego stosowanie u osób z łuszczycą, zwłaszcza chorych na PsA.

Piśmiennictwo

 1. Menter A, Gottlieb A, Feldman SR, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 1. Overview of psoriasis and guidelines of care for the treatment of psoriasis with biologics. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 826-50.  

2. Gottlieb A, Korman NJ, Gordon KB, et al. Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis: section 2. Psoriatic arthritis: overwiev and guidelines of care for treatment with an emphasis on the biologics. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 851-64.  

3. Kimball AB, Gladman D, Gelfand JM, et al. National Psoriasis Foundation clinical consensus on psoriasis comorbidities and recommendations for screening. J Am Acad Dermatol 2008; 58: 1031-42.  

4. Gefland JM, Troxel AB, Lewis JD, et al. The risk of mortality in patients with psoriasis; results from a population-based study. Arch Dermatol 2007; 143: 1493-9.  

5. Taylor WJ. Epidemiology of psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 2002; 14: 98-103. Gladman DD. Psoriatic arthritis. Dermatol Ther 2004; 17: 350-63.

6. Scarpa R, Oriente P, Pucino A, et al. Psoriatic arthritis in psoriatic patients. Br J Rheumatol 1984; 23: 246-50.  

7. Espinoza LR, Cuellar ML, Silveira LH. Psoriatic arthritis. Curr Opin Rheumatol 1992; 4: 470-8.  

8. Christophers E. Psoriasis – epidemiology and clinical spectrum. Clin Exp Dermatol 2001; 26: 314-20.  

9. Brockbank J, Gladman D. Diagnosis and managment of psoriatic arthritis. Drugs 2002; 62: 2447-57.

10. Wolska H. Łuszczyca paznokci. Przegl Dermatol 2010; 97: 243-52.

11. Gladman DD. The natural history of psoriatic arthritis. In: Psoriatic arthritis in Baillière’s Clinical Rheumatology. International Practice and Research. Wright V, Helliwell PS (eds.). Baillière Tindall, London 1994; 379-94.

12. Parstsch G, Steiner G, Leeb BF, et al. Highly increased levels of tumor necrosis factor-alpha and other proinflammatory cytokines in psoriatic arthritis synovial fluid. J Rheumatol 1997; 24: 518-23.

13. Ettehadi P, Greaves MV, Wallach D, et al. Elevated tumor necrosis factor-alpha (TNFαlpha) biological activity in psoriatic skin lesions. Clinic Exp Immunol 1994; 96: 146-51.

14. Sibilla J. Psoriasis: skin and joints, same fight? J Eur Acad Dermatol Vener 2006; 20: 56-72.

15. Amgen Inc and Wyeth Pharmaceuticals Enbrel R (etanercept) prescribing information. Amgen Inc and Wyeth Pharmaceuticals, 2011.

16. Gottlieb AB, Matheson RT, Lowe N, et al. A randomized trial of etanercept as monotherapy for psoriasis. Arch Dermatol 2003; 139: 1627-32.

17. Leonardi CL, Powers JL, Matheson RT, et al.; Etanercept Psoriasis Study Group. Etanercept as monotherapy in patients with psoriasis. N Engl J Med 2003; 349: 2014-22.

18. Tyring S, Gottlieb A, Papp K, et al. Etanercept and clinical outcomes, fatigue, and depression in psoriasis: double-blind placebo-controlled randomised phase III trial. Lancet 2006; 367: 29-35.

19. Moore A, Gordon KB, Kang S, et al. A randomized, open-label trial of continuous versus interrupted etanercept therapy in the treatment of psoriasis. J Am Acad Dermatol 2007; 56: 598-603.

20. Papp KA, Tyring S, Lahfa M, et al.; Etanercept Psoriasis Study Group. A global phase III randomized controlled trial of etanercept in psoriasis: safety, efficacy, and effect of dose reduction. Br J Dermatol 2005; 152: 1304-12.

21. Mease PJ, Goffe BS, Metz J, et al. Etanercept in the treatment of psoriatic arthritis and psoriasis: a randomised trial. Lancet 2000; 356: 385-90.

22. Mease PJ, Kivitz AJ, Burch FX, et al. Etanercept treatment of psoriatic arthritis: safety, efficacy, and effect on disease progression. Arthritis Rheum 2004; 50: 2264-72.

23. Gottlieb AB, Kircik L, Eisen D, et al. Use of etanercept for psoriatic arthritis in the dermatology clinic: the Experience Diagnosing, Understanding Care, and Treatment with Etanercept (EDUCATE) study. J Dermatol Treat 2006; 17: 343-52.

24. Sterry W, Ortonne JP, Kirkham B, et al. Comparison of two etanercept regimens for treatment of psoriasis and psoriatic arthritis: PRESTA randomised double blind multicentre trial. BMJ 2010; 340: c147.

25. Mazzotta A, Esposito M, Schipani C, Chimenti S. Long-term experience with etanercept in psoriatic arthritis patients: a 3-year observational study. J Dermatol Treat 2009; 20: 354-8.

26. Paller AS, Siegfried EC, Langley RG, et al. Etanercept treatment for children and adolescents with plaque psoriasis. N Engl J Med 2008; 358: 241-51.

27. Paller AS, Siegfried EC, Eichenfield LF, et al. Long-term etanercept in pediatric patients with plaque psoriasis. J Am Acad Dermatol 2010; 63: 762-8.

28. Tyc-Zdrojewska E, Kaszuba A, Michalak I, Kaszuba A. Preparaty biologiczne w terapii łuszczycy – doświadczenia własne. Forum Medycyny Rodzinnej 2009; 6: 468-79.

29. Coelho JD, Diamantino F, Lestre S, Ferreira AM. Treatment of severe nail psoriasis with etanercept. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2011; 77: 72-4.

30. Sánchez-Regan~a M, Sola-Ortigosa J, Alsina-Gibert M, et al. Nail psoriasis: a retrospective study on the effectiveness of systemic treatments (classical and biological therapy). J Eur Acad Dermatol Venereol 2011; 25: 579-86.

31. Girolomoni G, Gottlieb A. Focus on psoriatic arthritis and comorbidities. Expert Rev Dermatol 2008; 3 (4 Suppl 1): 35-6.