Osteoartrologia
Epidemiologia złamań osteoporotycznych i ocena 10-letniego ryzyka złamania w populacji kobiet regionu Białystok (BOS-2) algorytmem FRAX™ – WHO

Wstęp
Porowatość – czyli postępujący z wiekiem zanik kości, mierzony densytometrycznie (BMD) – w chwili gdy osiągnie poziom niższy o 2,5 odchylenia standardowego od szczytowej masy kostnej młodych, zdrowych kobiet (T-score –2,5), jest diagnozowana wg WHO [1] jako osteoporoza. W praktyce lekarskiej tę masę kostną o T-score –2,5 i niższym zaczęto jednoznacznie kojarzyć z chorobą, której znaczenie i kliniczne przejawy polegają na złamaniach i ich bolesnych skutkach. Wskazuje ona na potrzebę leczenia, a osoby, u których BMD wynosi ponad T-score –2,5, uznawano jako „wolne” od tak rozumianej osteoporozy. Naturalną potrzebą, wobec densytometrycznego kryterium rozpoznawania osteo-porozy, było skonfrontowanie BMD ze złamaniami osteoporotycznymi, tymi niskoenergetycznymi, po niewielkim urazie. Wyniki badań epidemiologii złamań opublikowane w Europie [2], Ameryce [3] i w Polsce [4, 5] uwidoczniły zaskakujące w tym czasie zjawisko. Od 55 do 75% wszystkich złamań osteoporotycznych, w tym również złamań biodra, dotyczyło kobiet bez „densytometrycznej osteoporozy”. Podjęte przez PFO w regionie Białegostoku badania (BOS-1) przeprowadzone u 1100 kobiet w wieku pomenopauzalnym, z losowego i reprezentatywnego doboru, wykazały: 1. Podobne proporcje wieku w każdej dekadzie życia w kohorcie BOS-1 i w całej populacji polskiej kobiet po 50. roku życia, umożliwiające odnoszenie wyników uzyskanych w regionie Białegostoku do całej Polski. 2. Według kryteriów densytometrycznych WHO, u 42,2% tych kobiet wykazano prawidłowe wartości BMD, u 43% osteopenię, a u 14,8% – osteoporozę. 3. Wśród 727 kobiet odnotowano 222 złamania osteo-porotyczne (30,5%), które dotyczyły w 25,7% kobiet z prawidłową masą kostną, w 50% z osteopenią i tylko w 24,3% kobiet z T-score poniżej –2,5, mierzonego metodą DXA w szyjce kości udowej. 4. Średnie T-score szyjki kości udowej osób ze złamaniami wynosiło –1,6, a bez złamań –0,96. Złamania osteoporotyczne okazały się znacznie liczniejsze niż liczba osób z BMD o T-score –2,5 i niższym. Stało się zrozumiałe, że na zmniejszenie wytrzymałości kości i ich łamliwość wpływają także inne czynniki, a nie tylko mała masa kostna. Zidentyfikowano je w wyniku metaanaliz 12 badań epidemiologii złamań, przeprowadzonych w populacji ponad 59 tys. kobiet, u których zidentyfikowano wiele czynników niezależnych od spadku BMD i od siebie nawzajem oraz samowystarczających do zwiększenia ryzyka złamania. Należą do nich: • zaawansowany wiek, • mała masa kostna, • mały wskaźnik masy ciała (body mass index – BMI), • przebyte złamanie osteoporotyczne po 45. roku życia, • złamanie biodra u rodziców, • przewlekłe leczenie glikokortykosteroidami, • reumatoidalne zapalenie stawów, • nikotynizm, • alkoholizm [wg 6]. Moc ich oddziaływania określa współczynnik ryzyka względnego (RW), wskazujący, o ile zwiększa się ryzyko złamania u osoby nim obciążonej w porównaniu z ryzykiem w populacji ogólnej. Znajomość ryzyka populacyjnego (RP) w każdym wieku i liczby czy mocy oddziałujących na pojedynczą osobę klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania pozwala zatem na wyznaczenie uzasadnionego, wskazanego czy wręcz koniecznego progu interwencji leczniczej. Zintegrowanie klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania z oceną 10-letniego bezwzględnego (całkowitego) prawdopodobieństwa złamania osteoporotycznego (RB-10) stało się nowym celem diagnostycznym w osteoporozie, zalecanym przez WHO [7], ESCEO z IOF [8]. Na użytek kliniczny, wyznaczający zadania lekarza wobec pacjenta, rozumie się ją jako zbiór czynników obniżających wytrzymałość kości, zwiększający ryzyko złamania. Dla innych celów, np. prób klinicznych, kryteria densytometryczne osteoporozy są w dalszym ciągu stosowane. Ocena indywidualnego 10-letniego ryzyka złamania (RB-10) zastępuje w praktyce klinicznej „rozpoznanie osteoporozy”, ponieważ ta nie umożliwia zidentyfikowania osób, które należy leczyć z powodu dużego zagrożenia złamaniem, ale przy prawidłowej masie kostnej.
Cel pracy
Celem badania była ocena ryzyka złamania osteo-porotycznego i częstotliwość występowania klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania w populacji kobiet w wieku powyżej 40 lat, dająca możliwość wyznaczenia ryzyka populacyjnego złamania, powyżej którego należy już rozważyć celowość czy wskazanie do leczenia.
Materiał i metody
Przedmiotem analizy epidemiologicznej była grupa 1608 kobiet, mieszkanek Podlasia, z przypadkowego, nieselekcjonowanego doboru, w wieku od 40 do 89 lat, średnio 63,9 roku. Rozkład wieku w kohorcie BOS-2 przedstawiono na rycinie 1. Po określeniu wieku, masy ciała, wzrostu i obliczeniu BMI (kg/m² pc.), w wywiadzie dotyczącym klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania odnotowywano: udokumentowane, przebyte po 40. roku życia złamanie niskoenergetyczne, złamanie biodra u rodziców, przewlekłe, dłuższe niż 12 mies. leczenie glikokortykosteroidami, reumatoidalne zapalenie stawów, wieloletnie palenie papierosów i alkoholizm w wywiadzie. Wszystkim uczestniczkom wykonano badanie BMD szyjki i bliższego końca szyjki udowej oraz kręgów L1-L4 metodą DXA aparatem Hologic QDR4500SL. W każdym indywidualnym przypadku obliczano 10-letnie prawdopodobieństwo osteoporotycznego złamania bliższego końca szyjki udowej „biodra” (RB-10 „b”) i łącznie, we „wszystkich” głównych lokalizacjach, tzn. biodra, klinicznych złamań kręgów, złamań typu Collesa, bliższego końca kości ramiennej (RB-10 „w”). Posługiwano się algorytmem FRAX™ (FRAX-WHO Fracture Risk Assessment Tool) [9], korzystając z wyników badań epidemiologii złamań osteoporotycznych kobiet w Anglii i obecnie popularyzowanym przez WHO [7] oraz przez autorów European Guidlines z ESCEO i IOF [8]. Algorytm ten umożliwia obliczenie RB-10 „b” i RB-10 „w” bez badania BMD, na podstawie jedynie BMI (FRAX™BMI) (tab. I), jak również z uwzględnieniem BMD (FRAX™BMD) (tab. II). Znając liczbę klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania, wiek i BMI w każdej dekadzie życia, można odczytać średnią RB-10 z tabeli I, a znając BMD i T-score szyjki kości udowej, wiek i liczbę klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania, można odczytać z tabeli II przypadające na każdy wiek ryzyko złamania. W ośrodku autorów korzystano z własnego programu komputerowego, opracowanego na podstawie ww. tabel, publikowanego jako „Kalkulator RB-10” na stronie internetowej PFO: www.pfo.com.pl. Przykładowe tabele, w załączonym przypadku dotyczące wszystkich głównych złamań osteoporotycznych, zamieszczono na następnych stronach. Obliczanie RB-10 „b” [wg 9].
Wyniki i omówienie
Na rycinie 2. uwidoczniono rodzaje i częstotliwość występowania klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania (w odsetkach odpowiedzi twierdzących na zadawane pytania) w kohorcie BOS-2. Należą do nich: niskie BMI, przebyte złamanie, palenie papierosów i złamania biodra w wywiadzie rodzinnym. Na rycinie 3. ukazano proporcje kobiet ze złamaniami i bez nich w różnym wieku, wśród których z przebytymi złamaniami osteoporotycznymi w 5. dekadzie życia odnotowano 20%, w 6. – 16,8%, w 7. – 29,2%, w 8. – 33,5%, i w 9. – 44,4%, średnio w całej populacji 27% kobiet doznało w przeszłości złamania niskoenergetycznego. Na rycinach 4. i 5. przedstawiono 10-letnie populacyjne prawdopodobieństwo złamań u kobiet w kohorcie BOS-2 oceniane bez i z uwzględnieniem badania BMD, gdzie RB-10 „w” wzrasta z wiekiem od 4,8% (bez BMD) i 5,2% (z BMD) w 5. dekadzie życia do 23,9% (bez BMD) i 29,5% (z BMD) w 9. dekadzie, średnio w całej badanej populacji 11% (bez BMD) i 11,8% (z BMD). I odpowiednio, RB-10 „b” uwidoczniło zwiększające się ryzyko złamania biodra od 0,4% (bez BMD) i 0,5% (z BMD) w 5. dekadzie życia do 11,4% (bez BMD) i 15,4% w 9. dekadzie, średnio w całej populacji – 2,8% (bez BMD) i 3,1% (z BMD). Na rycinie 6. przedstawiono odsetek kobiet ze złamaniami osteoporotycznymi i bez nich, łącznie z wynikami badań BMD u tych samych osób, tak aby skonfrontować „densytometryczną” (T-score –2,5 mierzone w szyjce kości udowej) z „kliniczną” osteoporozą, tzn. zdefiniowaną przez obecność złamania niskoenergetycznego. Średnie T-score szyjki kości udowej –1,4 odnotowano u 82% kobiet bez złamań w wywiadzie, a u 18% z nich – T-score poniżej –2,5, średnio –3,1. Identyczną średnią T-score –3,1 wykazano u 29% kobiet ze złamaniami, a u 71% wartość średnią T-score –1,5, podobnie do grupy kobiet bez złamań. Wśród kobiet, które doznały złamań, jest tylko 11% więcej osób z „densytometryczną” osteoporozą, 71% z nich wykazuje zaś masę kości w granicach tzw. normy.
Dyskusja
Liczebność populacji kobiet w wieku pomenopauzalnym w poszczególnych dekadach życia wykazała rozkład normalny w obu badaniach BOS-1 i BOS-2, podobny dla całej populacji polskiej, ze szczytową reprezentacją w 7. dekadzie, z – w przybliżeniu – symetrycznym opadaniem po obu stronach krzywej Gaussa. Taki kształt ma również krzywa wzrostu i spadku liczby złamań. Inaczej zmienia się stale rosnąca od 5. do 9. dekady krzywa ryzyka złamań osteoporotycznych – wszystkich, i samego bliższego końca kości udowej oceniana z i bez BMD. Potwierdza to typowe zjawisko, tak obrazowo przedstawione przez Millera i wsp. [10], w którym częstotliwość złamań zwiększa się z wiekiem i przy towarzyszącym mu zmniejszeniu masy kostnej, bezwzględna liczba złamań, najliczniejsza, jest natomiast odzwierciedleniem liczebności populacji i przypada na ±7. dekadę, gdzie średnia BMD (T-score –1,5) nie przekracza wartości mieszczących się w granicach normy. Motywuje to do zmiany praktyki i diagnozowania nie densytometrycznej osteoporozy, tylko klinicznej oceny ryzyka złamania. Taka też jest logika i zapotrzebowanie WHO, tj. potrzeba rozpoznania ryzyka złamania w każdej placówce leczniczej na podstawie wywiadu i wskaźnika masy ciała. Takie możliwości daje FRAX™BMI, a FRAX™BMD w ośrodkach wyposażonych w aparaty DXA precyzuje kwalifikację do leczenia. Porównanie wyników oboma sposobami wskazuje na duże ich podobieństwo. Z częstotliwości występowania poszczególnych klinicznych niezależnych czynników ryzyka złamania wyłania się obraz kobiet zagrożonych złamaniami, też wytworzony na podstawie wywiadu. Są to najczęściej osoby, u których określono niskie wartości BMI, z przebytym już złamaniem, z wywiadem złamania biodra u rodziców, a więc niejako obciążone dziedzicznie, palące papierosy, chore na reumatoidalne zapalenie stawów i na końcu przewlekle leczone steroidami, a w minimalnym odsetku – nadużywające alkoholu. Znajomość tych niezależnych czynników ryzyka złamań i ich kolejności ułatwia intuicyjną identyfikację pacjentek „podwyższonej troski”. Już od 6. dekady życia wymagają one diagnostyki RB-10, a jeśli przekroczą znacznie ryzyko populacyjne muszą być leczone. Czy analizowana kohorta BOS-2 ma polską specyfikę? Obecnie gromadzone dane epidemiologii złamań w Europie, do tej pory poznane i stosujące identyczne narzędzia oceny ryzyka złamania, wskazują na duże podobieństwo (RB-10), ze znanym wyjątkiem Szwecji (tab. III). Spośród 1608 kobiet grupy BOS-2, złamań osteo-porotycznych doznało 435, co stanowi 27%, podobnie do badania BOS-1, gdzie złamania dotyczyły 30% kobiet w wieku pomenopauzalnym. Wartości średnie ryzyka populacyjnego złamań, szczególnie bliższego końca kości udowej, są uzależnione od średniego wieku badanej populacji. W przypadku BOS-2, średniej wieku 64 lata odpowiada średnie ryzyko złamania RB-10 „b”, które sięga zaledwie 3%. Gdyby kontynuować praktykę leczenia osteoporozy densytometrycznej, 71% kobiet ze złamaniami osteo-porotycznymi nie byłoby wziętych pod uwagę. EMEA (European Medicines Agency) już od 31 maja 2008 r. będzie warunkować uzyskanie rejestracji leku ze wskazaniem do „leczenia osteoporozy u kobiet po menopauzie ze zwiększonym ryzykiem złamania” od przeprowadzenia badań skuteczności leku u kobiet z RB-10 złamania biodra w granicach 5–7%, RB-10 kręgów 15–20% i pozakręgowych w granicach 10–15% [11]. Wspólnym kryterium diagnozującym chorobę, z ukierunkowaniem na leczenie zagrożenia złamaniem, staje się, dzięki ujednoliconej metodyce, nie wynik badania densytometrycznego, lecz 10-letnie ryzyko złamania.
Autorzy pragną serdecznie podziękować prof. J. Kanisowi i pani H. Johansson za nieocenioną pomoc w analizie statystycznej danych dotyczących BOS-2 sposobem FRAX, zanim został on opublikowany, oraz za umożliwienie wykorzystania danych epidemiologii złamań osteo-porotycznych kobiet w Wielkiej Brytanii.

Piśmiennictwo
1. WHO Study Group: Assessment of fracture risk and its application to screening for postmenopausal osteoporosis. Technical Report 843. Geneva 1994. 2. Burger H, de Laet CE, van Daele PL, et al. Risk factors for increase bone loss In an elderly population: the Rotterdam Osteoporosis Study. Am J Epidemiol 2000; 147/9: 871-879. 3. Wainwright SA, Phipps KR, Stone JV, et al. A large proportion of fractures in postmenopausal women occur with baseline bone mineral density T-score?–2.5. J Bone Miner Res 2001; 16: S155. 4. Nowak NA, Badurski JE, Supronik J i wsp. Epidemiologia osteoporozy u kobiet w aglomeracji Białegostoku (BOS), I: Gęstość kości a złamania. Postepy Osteoartrol 2003; 2: 1-5. 5. Badurski JE, Nowak N, Supronik J i wsp. Epidemiologia osteoporozy u kobiet w aglomeracji Białegostoku (BOS). II: Analiza czynników ryzyka złamań. Postepy Osteoartrol 2003; 2: 33-40. 6. Badurski JE, Marcinowska-Suchowierska E, Czerwiński E. Wskazania do leczenia osób z wysokim ryzykiem złamania kości – logika stanowiska Światowej Organizacji Zdrowia wobec osteoporozy. Reumatologia 2007; 45 Supl. 3: S169-S179. 7. Kanis JA on behalf of the Word Heath Organization Scientific Group (2008) Assessment of osteoporosis at the primary health-care level. Technical Report. WHO Collaborating Centre, University of Sheffield, UK. 2008 (www.who.int/chp/topics/reumatic/en/index.html). 8. Kanis JA, Burlet N, Cooper C, et al.; European Society for Clinical and Economic Aspects of Osteoporosis and Osteoarthritis (ESCEO). European guidance for the diagnosis and management of osteoporosis in postmenopausal women. Osteoporos Int 2008; 19: 399-428. 9. FRAX-WHO Fracture Risk Assessment Tool. Dostępne na: http://www.shef.ac.uk/FRAX/. 10. Miller PD, Siris ES, Barrett-Connor E, et al. Bone mineral density thresholds for pharmacological intervention to prevent fracture. Arch Intern Med 2004; 164: 1108-1112. 11. EMEA European Medicines Agency, London, 16 Nov 2006, Doc.Ref.CPMP/EWP/552/95, Rev.2: Guideline on the evaluation of medicinal products in the treatment of primary osteoporosis.