Nietrzymanie moczu jest chorobą społeczną, gdyż niezależnie od różnic etnicznych, kulturowych dotyka ponad 5% ogółu populacji. Tylko w Ameryce Północnej i w Europie na nieotrzymanie moczu cierpi ponad 50 mln ludzi [1]. Według różnych danych nietrzymanie moczu dotyka 10–60% kobiet. W naszym kraju, mimo braku dokładnych danych dotyczących występowania nietrzymania moczu szacuje się, że dotyka ono ok. 25–30% Polaków [2]. Częstość występowania nietrzymania moczu rośnie wraz z wiekiem, co w związku ze starzeniem się społeczeństwa będzie powodować coraz większe koszty społeczne i indywidualne [3]. W terminologii ICS (International Continence Society) nietrzymaniem moczu jest każdy niekontrolowany, mimowolny wyciek moczu niezależnie od tego, jakie powoduje następstwa. Nietrzymanie moczu charakteryzuje się różnorodnością objawów klinicznych i okoliczności, których występują. Najczęściej występuje wysiłkowe nietrzymanie moczu o charakterze mieszanym i z parciami naglącymi i częstomoczem [4]. W badaniu EPINCOT, przeprowadzonym w Norwegii, najczęściej występowało wysiłkowe nietrzymanie moczu (50% badanych), mieszane (36% badanych); postać nagląca dotyczyła 11% chorych [5]. W menopauzalnym okresie życia wzrasta częstość naglącej i mieszanej postaci nietrzymania moczu. Naglące nietrzymanie moczu występuje u 50–70% pacjentek, postać wysiłkowa u 20–40% i mieszana u 10–30% kobiet [6, 7]. Mimo różnego nasilenia dolegliwości, schorzenie to zawsze istotnie wpływa na jakość życia pacjentów. Skutki społecznego nietrzymania moczu rosną z roku na rok, powoduje ono bowiem nieobecności w pracy, wcześniejsze renty i emerytury. Zespół pęcherza nadreaktywnego (OAB – overactive bladder) jest definiowany przez ICS jako zespół charakteryzujący się nagłą, niepowstrzymaną potrzebą oddania moczu, której towarzyszą skurcze pęcherza moczowego, częstomoczem, nokturią z nietrzymaniem moczu lub bez. Zgodnie z definicją ICS z 2002 r. do rozpoznania zespołu pęcherza nadreaktywnego nie jest konieczne wykonanie badania urodynamicznego [4]. Pacjentki z zespołem pęcherza nadreaktywnego zgłaszają znaczne obniżenie jakości życia [8, 9]. Życie codzienne staje się niezwykle uciążliwa. Pacjentki zmuszone są do ograniczenia aktywności partnerskiej, rodzinnej, społecznej, zawodowej. Rezygnacja z aktywności, ciągły przymus poszukiwania toalety często prowadzi do depresji [8–10]. Zespół pęcherza nadreaktywnego jest czynnikiem wpływającym na infekcje układu moczowo-płciowego, infekcje skóry, zaburzenia snu, depresję oraz urazy [11]. Milsom i Versi [12] podają, że objawy OAB dotyczą 16–22% Amerykanów i Europejczyków; występują u 17,4% kobiet w wieku powyżej 40 lat. W Polsce nie prowadzono badań na ten temat, ale ocenia się, że ok. 40% kobiet w wieku menopauzalnym cierpi na dolegliwość [2]. Chociaż leczenie stosowane w przypadku OAB obejmuje ćwiczenia fizyczne, farmakoterapię i zabiegi chirurgiczne (powiększenie pęcherza moczowego, nadpęcherzowe odprowadzenie moczu, blokadę nerwów krzyżowych), to postępowaniem z wyboru w leczeniu pęcherza nadreaktywnego jest jednak leczenie farmakologiczne; zajmując najważniejszą i najskuteczniejszą pozycję w terapii [13–15]. Rozpoznanie zespołu pęcherza nadreaktywnego stawiane jest na podstawie wywiadu, a leczenie już na etapie postępowania wstępnego polega na stosowaniu preparatów antycholinergicznych działających na receptory muskarynowe w pęcherzu moczowym [13, 14]. Leki antymuskarynowe zostały wprowadzone do leczenia pęcherza nadreaktywnego w latach 60. XX wieku, lecz ich stosowanie było ograniczone z powodu uciążliwych objawów ubocznych [16]. Chęć osiągnięcia trwałego efektu przy dobrej tolerancji skłaniała badaczy do poszukiwania nowych rozwiązań terapeutycznych. Celem niniejszej pracy jest przedstawienie obecnego stanu wiedzy i ocena leków antycholinergicznych stosowanych u chorych z naglącym nietrzymaniem moczu. Warunkiem rozpoczęcia aktywnego leczenia jest wykluczenie takich patologii w obrębie dróg moczowych, jak: • cukrzyca, • nowotwory, • kamica nerkowa, • stany zapalne, • infekcje, • uchyłki pęcherza moczowego, w których może się nasilać niestabilność mięśnia wypieracza pęcherza moczowego. Mimowolne skurcze pęcherza mogą też być objawem dysfunkcji układu nerwowego (udar, stwardnienie rozsiane, choroba Alzheimera, Parkinsona, guzy mózgu, uszkodzenia rdzenia kręgowego) [12, 17]. W proces mikcji zaangażowane są struktury układu nerwowego (istota szara, most, rdzeń kręgowy, autonomiczne i somatyczne gałęzie nerwowe, receptory czuciowe) i dolne drogi moczowe [18]. W procesie przekazywania bodźców w układzie nerwowym i w pęcherzu moczowym biorą udział różnorodne neurotransmitery, działające przez odpowiednie receptory. W pęcherzu moczowym człowieka wyróżnia się 5 typów receptorów muskarynowych – M1, M2, M3, M4, M5. Główne znaczenie w motoryce pęcherza ma receptor M3, a w mniejszym stopniu M2 oraz receptory adrenergiczne [18, 19]. Receptory muskarynowe (głównie M3) są odpowiedzialne za skurcz pęcherza, natomiast receptory β-adrenergiczne za jego rozkurcz [20]. Na czynność wypieracza ma wpływ głównie acetylocholina, która przez interakcję z receptorem muskarynowym M3 (poprzez redukcję stężenia cAMP) inicjuje proces, w wyniku którego dochodzi do skurczu wypieracza [21, 22]. Przeważające czynnościowo receptory M3 stymulują skurcz mięśni gładkich przez wpływ na transport wapnia zewnątrzkomórkowego przez kanały typu L i aktywację kinazy rho [18, 20]. Pobudzenie receptorów M2 może wzmacniać efekt pobudzenia M3 poprzez hamowanie rozkurczającego wpływu unerwienia współczulnego, co powoduje skuteczniejsze opróżnienie pęcherza [20, 23]. Receptory muskarynowe występują licznie w mięśniach gładkich, śliniankach, gałce ocznej, mięśniu sercowym, co ma znaczący wpływ na występowanie objawów niepożądanych w trakcie prowadzenia terapii cholinolitykami [18, 20]. W pęcherzu moczowym jest 20–30% receptorów M3 i 70–80% receptorów M2. W śliniankach dominują receptory M3 (90%), dlatego też preparaty wysoce selektywne w stosunku do receptora M3 silnie hamują czynność ślinianek [18]. Proces trzymania moczu i mikcji uwarunkowany jest prawidłowym działaniem wymienionych struktur i przekaźników. Patofizjologia nadreaktywności wypieracza nie jest w pełni wyjaśniona. Możliwe są mechanizmy, takie jak: • zmniejszone hamowanie istoty szarej, • zwiększona aktywność aferentna włókien nerwowych, • zmniejszona wrażliwość wypieracza na acetylocholinę, • nieprawidłowa kurczliwość mięśniówki niezależna od układu nerwowego [24]. Istnieje wiele teorii powstawania nadreaktywności pęcherza. Najbardziej uznane to teoria miogenna, mówiąca o zaburzeniu czynności skurczowej mięśnia wypieracza i jego nadwrażliwości na bodźce i teoria neurogenna, sugerująca zaburzenie w unerwieniu pęcherza moczowego [10, 25]. W oparciu o teorię uszkodzenia neuronalnego w przypadku nadreaktywności dochodzi do tzw. wyciekania acetylocholiny z zakończeń nerwowych, gdy włókna cholinergiczne nie są aktywne. Również nadmierna impulsacja aferentna powoduje na drodze odśrodkowej stymulację wypieracza i parcie naglące. W badaniach nad czynnością urotelium stwierdzono, że zarówno czynnik mięśniowy (miofibroblasty), jak i neuronalny (receptory i włókna nerwowe), biorą udział w etiopatogenezie nadreaktywności pęcherza [19]. Urotelium jest w bezpośrednim kontakcie z włóknami aferentnymi i eferentnymi układu nerwowego. Reaguje na bodźce, ma receptory, wydziela czynniki wzrostu, neuropeptydy, mediatory stanu zapalnego. Urotelium moduluje funkcje włókien nerwowych i mięśni gładkich [19]. Wymienione procesy patofizjologiczne są podstawą do zastosowania leków antycholinergicznych, które są tzw. złotym standardem w leczeniu zespołu pęcherza nadreaktywnego. Leki antycholinergiczne w różny sposób mniej lub bardziej selektywny blokują receptory muskarynowe. Działają zwiotczająco na pęcherz moczowy, hamują niekontrolowane skurcze wypieracza, zwiększają pojemność pęcherza, a nawet działają miejscowo analgetycznie. Nieselektywność cholinolityków powoduje niepożądane objawy uboczne, takie jak suchość w jamie ustnej, w worku spojówkowym, zaburzenia widzenia, zaburzenia rytmu serca, zaparcia, senność, dezorientację [13, 26, 27]. Około 16–45% pacjentów z pęcherzem nadreaktywnym stosuje cholinolityki [28]. Miarą skuteczności terapii jest zmniejszenie parć naglących i wydłużenie tzw. warning time (czas między pojawieniem się parcia naglącego a koniecznością skorzystania z toalety). Dłuższy warning time to znaczna poprawa warunków życia. Cholinolityki blokują receptory muskarynowe tylko w fazie napełniania pęcherza; nie wpływają na fazę mikcji, a więc nie powodują wzrostu zalegania moczu po mikcji. Podstawowymi cholinolitykami stosowanymi w leczeniu pęcherza nadreaktywnego są: • oksybutynina, • tolterodyna, • trospium, • darifenacyna, • solifenacyna. Wymienione leki różnią się skutecznością, tolerancją, dawkowaniem oraz występowaniem objawów ubocznych [13, 15, 23]. Trwają badania nad imidafenacyną, działającą głównie na receptory M1 i M3 i nad fesoterodyną – nieselektywnym metabolitem tolterodyny [25, 29].
Oksybutynina
W badaniu stosowania oksybutyniny u 1067 pacjentów przeprowadzonym przez Diokno i wsp. [30], 54% leczonych zakończyło terapię wcześniej, w tym 24% z powodu objawów ubocznych. Suchość w jamie ustnej zgłaszało 28,1% pacjentów, zaparcia 7,0%, a zaburzenia widzenia 2,2% badanych [31]. Mniej objawów ubocznych obserwuje się podczas stosowania oksybutyniny w formie przezskórnej, gdyż w surowicy nie wzrasta stężenie metabolitu (N-desethyloxybutynin) odpowiedzialnego za suchość w jamie ustnej [28]. W wieloośrodkowym randomizowanym badaniu przeprowadzonymu u 11 332 pacjentów stwierdzono mniejszą częstość występowania objawów ubocznych w trakcie leczenia tolterodyną niż oksybutyniną, natomiast różnic w skuteczności, poprawie jakości życia i kosztach nie stwierdzono [28].
Tolterodyna
W badaniu skuteczności i tolerancji tolterodyny w dawce 4 mg dziennie przeprowadzonym przez Kredera [32], 29% pacjentów zrezygnowało z terapii, w tym 9,9% z powodu silnych objawów ubocznych. Podczas podawania tolterodyny suchość jamie ustnej zgłaszało 33,2% pacjentów, zaparcia 6,2%, a zaburzenia widzenia 1% [33].
Trospium
Trospium stosowane jest w dwóch dawkach po 20 mg. Maksymalne stężenie w surowicy osiąga po 5 godz. Zmniejsza częstość mikcji i parć naglących w ciągu 3–7 dni po zastosowaniu terapii. Stosowanie trospium rzadziej powoduje zahamowanie czynności ślinianek niż oksybutynina i tolterodyna, natomiast może wywoływać niepożądane objawy ze strony OUN, takie jak senność, nerwowość, drażliwość [34]. W badaniu skuteczności i tolerancji trospium 25% pacjentów zrezygnowało z leczenia, w tym 6% z powodu objawów ubocznych, głównie suchości w jamie ustnej [35].
Darifenacyna
Darifenacyna stosowana jest w dawce 7,5 i 15 mg, najwyższe stężenie w surowicy osiąga po 7 godz.; jest 59 razy bardziej selektywna w stosunku do receptora M3 w porównaniu z receptorem M2. Skutkuje to większym hamującym działaniem na wydzielanie śliniankowe, gdyż receptory M3 stanowią 90% receptorów muskarynowych w gruczołach ślinowych. Haab [36] zaobserwował w badaniu tolerancji darifenacyny w dawce 15 mg dziennie suchość w jamie ustnej u 31,3%, a zaparcia u 13,9% badanych, czyli znacząco częściej niż podczas terapii solifenacyną. Podczas terapii darifenacyną nie stwierdzono zaburzeń ze strony układu krążenia ani działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu krążenia [28].
Solifenacyna
Prawdziwym przełomem w terapii zespołu pęcherza nadreaktywnego było wprowadzenie do leczenia solifenacyny. Solifenacynę podaje się w jednorazowej dawce 5 i 10 mg. Charakteryzuje ją długi okres półtrwania, wynoszący 52 godz. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia w surowicy krwi wynosi 3–8 godz. W randomizowanym wieloośrodkowym badaniu przeprowadzonym u 907 pacjentów w wieku średnio 56 lat, obejmującym 80% kobiet i 20% mężczyzn oceniano podawanie solifenacyny w standardowych dawkach. Terapia spowodowała ustąpienie objawów naglącego nietrzymania moczu u prawie wszystkich chorych, zmniejsza liczbę parć naglących, mikcji i o 39% częstość nokturii, co jest niezwykle istotne u starszych osób, u których 3-krotnie częściej nokturia jest przyczyną wypadków i urazów. Objawy uboczne, takie jak zaparcia, zaburzenia widzenia występowały tylko nieco częściej niż w grupie otrzymującej placebo, a suchość w jamie ustnej u 7,7% badanych. W grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 5 mg leczenie przerwało 2,3%; w grupie otrzymującej solifenacynę w dawce 10 mg 3,9%, a grupie z placebo 3,3% badanych [1, 29]. Haab i Cardozo [16] przeprowadzili randomizowane badanie u 1802 pacjentów, którym podawano solifenacynę w dawce 5 i 10 mg w ciągu 40 tyg. Leczenie spowodowało zmniejszenie epizodów parcia o 50% i wzrost objętości mikcji. Terapia solifenacyną charakteryzowała się wysoką skutecznością – 74% i tolerancją – 85%. Badanie ukończyło 1633 (81%) pacjentów; tylko 4,7% zrezygnowało z terapii z powodu objawów ubocznych. Solifenacyna powoduje ustąpienie objawów naglącego nietrzymania moczu u prawie wszystkich chorych, zmniejsza liczbę parć naglących o 60–70% i o 50% liczbę mikcji [3, 16]. Stosowanie solifenacyny wydłuża czas między mikcjami, obniża częstość nokturii, wpływa na wzrost objętości mikcji, co prowadzi do znacznej poprawy jakości życia chorych i wpływa na ich bardziej optymistyczny stosunek do rzeczywistości [37]. Solifenacyna prawie 3-krotnie wydłuża warning time w porównaniu z placebo [38]. Solifenacyna jest w niewielkim stopniu bardziej selektywna wobec receptorów M3 niż M2. Selektywność tylko w stosunku do receptorów M3 jest niewskazana, gdyż brak jest wtedy działania na przedpołączeniowe receptory M2 znajdujące się przed końcowymi włóknami nerwowymi unerwiającymi ścianę pęcherza moczowego [26]. Zarówno in vivo, jak i in vitro solifenacyna jest bardziej selektywna wobec pęcherza moczowego niż w stosunku do gruczołów ślinowych, w porównaniu z tolterodyną, oksybutyniną, darifenacyną [39]. Zaburzenia ze strony układu krążenia występują u mniej niż 1% chorych. Solifenacyna nie upośledza procesów poznawczych i nie wywołuje skutków ubocznych w OUN [20]. Suchość w jamie ustnej zgłasza ok. 7–11% badanych [16, 40]. Lek ten wyróżnia się bardzo dobrym profilem farmakokinetycznym [41]. Z przedstawionych danych wynika, że solifenacyna jest lekiem o wysokim indeksie terapeutycznym i lepszym profilu tolerancji, satysfakcjonującym pacjentów. Równowaga tolerancji i skuteczności umożliwia bezpieczną kontynuację leczenia solifenacyną i pozwala uniknąć leczenia operacyjnego, które zwłaszcza u kobiet w wieku menopauzalnym wiąże się z ryzykiem powikłań spowodowanych chorobami układu krążenia, cukrzycą, nadciśnieniem, otyłością [42]. Zespół pęcherza nadreaktywnego wiąże się z bardzo wysokimi kosztami ekonomicznymi i społecznymi. Ponieważ OAB jest chorobą przewlekłą, leczenie musi być długie i efektywne. W terapii bardzo istotna jest równowaga między dobrą tolerancją leku a jego skutecznością i dlatego pożądana jest selektywność w stosunku do pęcherza moczowego.
Piśmiennictwo
1. Cardozo L, Lisec M, Millard O, et al. Randomized, double-blind placebo controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin succinate in patients with overactive bladder. J Urol 2004; 172: 1919-24. 2. Płachta Z, Mazur M, Walaszek P i wsp. Nietrzymanie moczu u kobiet – epidemiologia i czynniki ryzyka. Prz Menopauz 2002; 1: 28-32. 3. Chapple C. R, Rechberger T, Al-Shukri S, et al. Randomized, double-blind placebo- and tolterodine-controlled trial of the once-daily antimuscarinic agent solifenacin in patients with symptomatic overactive bladder. BJU International 2004; 93: 303-10. 4. Abrams P, Cardozo L, Fall M, et al. The standarisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standarisation. Sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-78. 5. Hannested YS, Rortveit G, Sandvik H, Hunskar S. A community based epidemiologica survey of female urinary incontinence. The Norvegia EPINCOT study. J Clin Epidemiol 2000; 53: 1150-7. 6. Norton P, Brubaker L. Urinary incontinence in women. The Lancet 2006; 367: 57-67. 7. Tinelli A, Tinelli R, Perlone A, et al. Urinary incontinence in postmenopausal period: clinical and pharmacological treatments. Minerva Ginecol 2005; 57: 593-609. 8. Broome BA. The impact of urinary incontinence on self-efficacy and quality of life. Health Qual Life Outcomes. 2003; 1 (1): 35. 9. Wilamowska A, Sobczuk A, Pertyński T. Czynniki ryzyka nietrzymania moczu u kobiet zakwalifikowanych do badania urodynamicznego. XXIX Kongres PTG Poznań 2006. Gin Pol 2006; 77 Suppl 1: 59. 10. Dugan E, Cohen S, Bland D, et al: The association of depressive symptoms and urinary incontinence among older adults. J Am Geriat Soc 2000; 48:413. 11. Brown JS, McGham WF, Chokroverty S. Comorbidities associated with overactive bladder. Am J Manag Care 2000; 6: 574-9. 12. Milson I, Abrams P, Cardozo L, et al. How widespread are the symptoms of an overactive bladder and how are they managed? A population based prevalence study. BJU Int 2001; 87: 760. 13. Chancellor MB, de Miguel F. Treatment of overactive bladder: Selective use of anticholinergic agents with low drug-drug interaction potential. Geriatrics 2007; 62:15-24. 14. Hay-Smith J, Herbison P, Ellis G, Morris A. Which anticholinergic drug for overactive bladder symptoms in adults. Cochrane Database Syst Rev 2005; (3):CD005429. 15. Hay-Smith J, Herbison P, Ellis G, Moore K. Anticholinergic drugs versus placebo for overactive bladder syndrome in adults. Cochrane Database Syst Rev 2006; (4):CD003781. 16. Haab F, Cardozo L, Chapple CR, Ridder AM. Long-term open-label solifenacin treatment associated with persistence with therapy in patients with overactive bladder syndrome. European Ur 2005; 47: 376-384. 17. Rekomendacje PTG w sprawie diagnostyki i leczenia nietrzymania moczu u kobiet. Prz Menopauz 2005; 5: 8-15. 18. Abrams P, Andersson KE, Buccafusco JJ, et al. Muscarinic receptors: their distribution and function in body systems, and the implications for treating overactive bladder. Br J Pharmacol 2006; 148: 565-78. 19. Andersson KE. Bladder activation: afferent mechanisms. Urology 2002; 59 (5 Suppl. 1): 43-50 20. Hegde SS. Muscarinic receptors in the bladder: from basic research to therapeutics. Br J Pharmacol 2006; 147: 80-7. 21. Morrison J, Steers WD, Brading A, et al. Neurophysiology and neuropharmacology. In: Incontinence. 2nd ed. Abrams P, Cardozo L, Khoury S, Wein A (eds). Health Publications, Plymouth 2002; 86-163. 22. Hedge S, Choppin A, Bonhaus D, et al. Functional role of M2 and M3 muscarinic receptors in the urinary bladder of rats in vitro and in vivo. Br J Pharmacol 1997; 120: 1409. 23. Hegde SS, Mammen M, Jasper JR. Antimuscarinics for the treatment of overactive bladder: current options and emerging therapies. Curr Opin Investig Drugs 2004; 5: 40-9. 24. Brading A. A myogenic basis for the overactive bladder. Urology 1997; 50 Suppl: 57. 25. Wagg A, Majumdar A, Toozs-Hobson P, et al. Current and future trends in the management of overactive bladder. Int Urogynecol J 2007; 18: 81-94. 26. Bujnowska-Fedak M, Steciwko A. Postępy w zachowawczym leczeniu nietrzymania moczu. Przew Lek 2007; 2: 101-7. 27. Dmochowski R. Improving the tolerability of anticholinergic agents in the treatment of overactive bladder. Drug Safety 2005; 28: 583-600. 28. Macdiarmid SA. Maximizing anticholinergic therapy for overactive bladder: has the ceiling been reached? BJU Int 2007; 99 Suppl. 3: 8-12. 29. Kobayashi F, Yageta Y, Yamazaki T, et al. Pharmacological effects of imidafenacin (KRP-197/ONO-8025), a new bladder selective anti-cholinergic agent, in rats. Comparison of effects on urinary bladder capacity and contraction, salivary secretion and performance in the Morris water maze task. Arzneimittelforschung 2007; 57: 147-54. 30. DioknoA, Sand P, Labansky R, et al. Long-term safety of extended-release oxybutynin chloride in a community-dwelling population of participans with overactive bladder: a one-year study. Int Urol Nephrol 2002; 34: 43-9. 31. Dmochowski RR. Treatment of the overactive bladder: where we stand in 2003. Rev Urol 2003; 5 Suppl 8: 11-7. 32. Kreder K, Marne C, Jons U. Long-term safety, tolerability and efficacy of extended-release tolterodine in the treatment of overactive bladder. Eur Urol 2002; 41: 588-95. 33. Van Kerrebroeck P, Kreder K, Jonas U, et al. Tolterodine once-daily: superior efficacy and tolerability in in the treatment of overactive bladder. Urology 2001; 57: 414. 34. Epstein BJ, Gums JG, Molina E. Newer agents for the management of overactive bladder. Am Fam Physician 2006; 74: 2061-8. 35. Halaska M, Ralph G, Wiedemann A, Primus G et al. Controlled, double-blind, multicentre clinical trial to investigate long-term tolerability and efficacy of trospium chloride in patients with detrusor instability. World J Urol 2003; 20: 392-9. 36. Haab F, Stewart L, Dwyer P. Darifenacin, an M3 selective receptor antagonist, is an effective and well-tolerated once-daily treatment for overactive bladder. Eur Urol 2004; 45: 420. 37. Chapple C, Everaert K, Lopatkin N, et al. Comparison of solifenacine 5 mg and tolterodine er 4 mg in the star oab study. Neurourol Urodyn 2006; 34: 45-7. 38. Toglia M, Andoh M, Hussain I. Solifenacin improved warning time significantly compared to placebo in patients with overactive bladder. Neurourol Urodyn 2006; 25: 123. 39. Dmochowski R, Staskin DR. The Q-T interwal and antimuscarinic drugs. Current Urology Reports 2005; 6: 405-9. 40. Pertyński T, Haab F. Flexible dosing with solifenacin maximizes treatment efficacy and tolerability in patients with overactive bladder syndrome. Int J Urogyn 2005; 16 suppl 2: 103. 41. Maniscalco M, Singh-Franco D, Wolowich WR, Torres-Colon R. Solifenacin succinate for the treatment of symptoms of overactive bladder. Clin Ther 2006; 28: 1247-72. 42. Chapple CR, Cardozo L, Steers WD, Govier FE. Solifenacin significantly improves all symptoms of overactive bladder. Int J Clin Pract 2006; 60: 959-966.
