Oxycodone in management of postherpetic neuralgia with regard to patients with cancer disease

Wstęp

Półpasiec (herpes zoster) jest chorobą wywoływaną przez reaktywowany w zwojach nerwowych wirus ospy wietrznej (varicella zoster virus – VZV). Do zakażenia pierwotnego dochodzi drogą kropelkową, poprzez kontakt bezpośredni lub pośredni z chorym na ospę wietrzną lub półpasiec [1, 2]. Charakterystyczne cechy tego wirusa, takie jak swoista zdolność do utajenia, wysoka zakaźność, szerzenie się drogą kropelkową, sprawiają, że jest on szczególnie niebezpieczny dla osób z obniżoną odpornością (głównie komórkową związaną z limfocytami TCD4 oraz odpornością humoralną). Do tej grupy należy zaliczyć pacjentów w podeszłym wieku, przewlekle przyjmujących leki immunosupresyjne, przeciwzapalne, glikokortykosteroidy, zakażonych wirusem HIV, pacjentów po transplantacji narządów, a zwłaszcza osoby z chorobą nowotworową [1–3]. Wirus półpaśca wywołuje zmiany skórne odpowiadające zakresowi unerwienia jednego lub kilku dermatomów. Zmiany skórne obejmują najczęściej dermatomy piersiowe ~50% (Th5–Th12), nerwy czaszkowe ~13%, dermatomy lędźwiowo-krzyżowe (L1–L2) ~12% oraz szyjne ~11% i najczęściej mają układ jednostronny [1, 4, 5].

Kliniczne odmiany półpaśca mogą przybierać postać: oczną – I gałązka n. V, uszną – zespół Ramsaya-Hunta – n. VII, n. VIII, zapalenia mózgu i rdzenia kręgowego, rozsianą, obustronną, zgorzelinową lub krwotoczną, bez wykwitów [1, 5, 6]. Najczęstszym powikłaniem infekcji wirusem herpes zoster jest neuralgia popółpaścowa (postherpetic neuralgia – PHN). Rozpoznaje się ją, jeśli po wygojeniu się zmian skórnych utrzymuje się lub pojawia ponownie przewlekły zespół bólowy o charakterze neuropatycznym, zazwyczaj jednostronny, ograniczony do jednego lub kilku dermatomów lub gałęzi nerwu trójdzielnego [1, 2]. Klinicznie znaczącą PHN definiowano jako przeciętny codzienny ból w ciągu ostatnich 48 godz., wynoszący  3 pkt w 11-punktowej skali NRS (numerical rating scale), w której 0 oznacza brak bólu, a 10 – ból nie do zniesienia, po 3 miesiącach od wystąpienia osutki [7]. Ból opisywany jest jako swędzący, piekący, kłujący, świdrujący, z towarzyszącą alodynią, hiperalgezją i hipoestezją. Mechanizmy powstawania PHN obejmują: sensytyzację obwodową i ośrodkową, wyładowania w ekotopowych rozrusznikach nerwów, ośrodkową reorganizację włókien nerwowych A-, upośledzenie zstępujących mechanizmów kontroli bólu. Dolegliwości bólowe nasilają się pod wpływem zimna, stresu, mają charakter nawrotowy, mogą się nie poddawać leczeniu i utrzymywać latami. Przyczyniają się do występowania depresji, zaburzeń snu i znacznego obniżenia jakości życia [1, 2, 8].

Leczenie farmakologiczne neuralgii popółpaścowej jest wielokierunkowe i obejmuje stosowanie leków przeciwdepresyjnych, przeciwdrgawkowych, opioidów oraz leków działających powierzchniowo [1, 8, 9].

Oksykodon, półsyntetyczna pochodna tebainy, uważany jest obecnie za opioid pierwszego rzutu w terapii zespołów bólu neuropatycznego, a skuteczność leku zdaniem wielu autorów jest porównywalna z gabapentyną i pregabaliną [1, 8, 10]. Współczynnik terapeutyczny NNT (number needed to treat) określający liczbę chorych, u których należy podać dany lek, aby u jednego uzyskać korzystny efekt terapeutyczny, wynosi dla oksykodonu 2,6 (1,9–4,1). Współczynnik NNT dla trójcyklicznych leków przeciwdepresyjnych (TLPD) wynosi 2,6 (2,1–3,5), dla gabapentyny 4,4 (3,3–6,1), a dla pregabaliny 4,2 (3,7–7,6) [11, 12]. Oksykodon charakteryzuje się wysoką biodostępnością po podaniu doustnym, korzystnym profilem farmakokinetycznym i stosunkowo małą częstością występowania objawów niepożądanych [1, 5, 12].

Celem pracy była ocena efektywności i bezpieczeństwa zastosowania oksykodonu o kontrolowanym uwalnianiu w terapii złożonej u chorych z neuralgią popółpaścową.

Materiał i metody

Badanie miało charakter retrospektywny. Przeprowadzono je w Poradni Leczenia Bólu Kliniki Anestezjologii i Intensywnej Terapii CMKP w Warszawie w okresie od lutego do czerwca 2011 r. Szesnastu pacjentów (10 kobiet, 6 mężczyzn), u których rozpoznano neuralgię po półpaścu, podzielono na dwie grupy: pierwszą (7 osób – 44%) stanowili pacjenci ze współistniejącą chorobą nowotworową, drugą (9 osób – 56%) pacjenci bez współistniejącej choroby nowotworowej. Wiek chorych wynosił od 64 do 79 lat. Dane demograficzne pacjentów oraz charakterystykę postaci półpaśca przedstawiono w tabeli 1.

Leczenie rozpoczynano od oksykodonu (OxyContin firmy Mundipharma) w dawce dobowej 10 mg. Dodatkowo stosowano gabapentynę (Gabapentin Teva

firmy Teva Pharmaceuticals) w dawce początkowej 300 mg/dobę, amitryptylinę (Amitryptylinum VP, ICN firmy Polfa Rzeszów/Valeant) w dawce początkowej 25 mg/dobę. U wszystkich chorych wykonywano blokady nasiękowe przy użyciu 1-procentowego roztworu lidokainy (Lidocaini hydrochloridum firmy Astra Zeneca) z dodatkiem 1 mg morfiny (Morphini sulphas firmy Polfa SA Warszawa) lub znieczulenie nerwów międzyżebrowych przy użyciu lidokainy lub bupiwakainy (0,5% Marcaine-Adrenaline firmy Astra Zeneca). Dawka oksykodonu była modyfikowana w zależności od skuteczności przeciwbólowej i tolerancji objawów niepożądanych. Jako lek ratunkowy stosowano paracetamol w dawce do 3 g/dobę. Oceniano natężenie bólu w 11-punktowej skali NRS oraz występowanie objawów niepożądanych, takich jak: nudności, wymioty, senność, zawroty głowy, zaburzenia orientacji, splątanie, drgawki i zaparcia w wybranych punktach czasowych, w chwili rozpoczęcia leczenia, a następnie w 7., 14. i 28. dniu terapii. Analizę statystyczną wyników oceny natężenia bólu przeprowadzono z użyciem testu U Manna-Whitneya dla prób niezależnych.

Wyniki

Wyjściowe natężenie bólu w skali NRS wynosiło 8–10 pkt i było nieznacznie wyższe w grupie I. W kolejnych punktach czasowych wyniki oceny natężenia bólu w obu badanych grupach przedstawiały się następująco: 4–5 pkt w 7. dobie, 2–3 pkt w 14. dobie i 1–2 pkt w 28. dobie leczenia. W 14. dobie leczenia znamiennie wyższe wartości natężenia bólu zanotowano w grupie I (p < 0,05). Zróżnicowanie wyników w grupie I i II przedstawiono na rycinach 1–5.

Maksymalne dobowe dawki leków wynosiły dla oksykodonu 40 mg, amitryptyliny 75 mg, gabapentyny 600 mg. Częstość występowania i rodzaj zaobserwowanych objawów niepożądanych przedstawiono na rycinie 6. W obu badanych grupach nie odnotowano działań niepożądanych, takich jak bezdech, utrata świadomości, splątanie i drgawki.

Dyskusja

Częstość występowania neuralgii popółpaścowej ocenia się na 9–34% w zależności od wieku chorych [1]. Charakterystyka całej badanej grupy chorych wskazuje na duże prawdopodobieństwo rozwoju przetrwałego bólu po przebytym półpaścu (tab. 1.). Czynnikami predysponującymi do jej wystąpienia są: wiek pacjenta, półpasiec pierwszej gałęzi nerwu trójdzielnego, silny ból odczuwany przed pojawieniem się zmian skórnych, ciężki przebieg choroby, cukrzyca, choroba nowotworowa oraz współistnienie innych chorób upośledzających odporność organizmu [1, 2]. Większość pacjentów (15/16) w całym prezentowanym badaniu to chorzy w podeszłym wieku > 64 lat, u 7 z 16 chorych odnotowano chorobę nowotworową w wywiadzie. Wśród pacjentów z chorobami nowotworowymi, zgodnie z danymi z piśmiennictwa, największe ryzyko wystąpienia półpaśca obserwuje się w wypadku białaczki lub chłoniaków. Podaje się, że półpasiec rozwinie się u ok. 20–50% chorych na chłoniaka Hodgkina, zwykle krótko po rozpoczęciu chemioterapii (1 miesiąc) lub radioterapii (7 miesięcy). Z kolei u pacjentów po przeszczepach schorzenie to rozwija się przeważnie w pierwszym roku po transplantacji [13]. Żaden chory w całej badanej grupie nie był po przeszczepie narządów. U wszystkich pacjentów, zwłaszcza u tych z deficytem odporności, należy rozważyć jak najwcześniejsze, od momentu rozpoznania czynnej infekcji, dożylne podanie leków przeciwwirusowych (najczęściej acyklowiru), aby ograniczyć zakażenie i zmniejszyć ryzyko powstania przetrwałego bólu. Według danych z piśmiennictwa najbardziej skutecznym sposobem zapobiegania zachorowaniom na półpasiec, a także zmniejszenia prawdopodobieństwa wystąpienia neuralgii popółpaścowej, są profilaktyczne szczepienia przeciwko infekcji wirusem herpes zoster [1–3]. Żaden chory z badanej grupy nie miał szczepienia ochronnego.

Zgodnie z najnowszymi wytycznymi postępowania w przewlekłym bólu neuropatycznym w przebiegu półpaśca, w obu grupach chorych zastosowano terapię złożoną z użyciem trójcyklicznego leku przeciwdepresyjnego – amitryptyliny, leku przeciwpadaczkowego – gabapentyny, oraz zalecanego jako opioid I rzutu – oksykodonu, w postaci leku o kontrolowanym uwalnianiu. W momencie przeprowadzania badania zalecana 5-procentowa lidokaina w postaci plastra nie była dostępna na rynku polskim. Wydaje się, że dobór leków jest szczególnie istotny w grupie chorych z wywiadem onkologicznym. Problemy kliniczne, z jakimi możemy się spotkać podczas leczenia neuralgii popółpaścowej u pacjentów dotkniętych chorobą nowotworową, są złożone. Często są to osoby w podeszłym wieku, u których współistnieją liczne choroby, zmniejszenie stopnia wydolności narządów, problemy związane z wcześniejszym przyjmowaniem opioidów (uzależnienie, hiperalgezja). U pacjentów w tej grupie jednocześnie stosowane są różne leki, które mogą wchodzić we wzajemne interakcje, co zwiększa prawdopodobieństwo wystąpienia objawów niepożądanych i zmniejsza szanse powodzenia terapii.

Według danych dotyczących aktualnego zużycia opioidów na świecie, oksykodon jest obecnie najszerzej stosowanym lekiem z grupy opioidów w leczeniu bólu ostrego, pooperacyjnego, jak również bólu przewlekłego, zwłaszcza o charakterze neuropatycznym [5, 9]. Wykazuje silniejszy efekt analgetyczny od morfiny pomimo mniejszej aktywności w stosunku do receptorów , dzięki uzyskiwaniu większego stężenia w ośrodkowym układzie nerwowym oraz wysokiej biodostępności. Jest agonistą receptorów opioidowych typu  i k i rzadziej niż selektywni agoniści receptorów  wywołuje depresję oddechową, objawy ze strony przewodu pokarmowego czy zwężenie źrenic. Jest bezpiecznym opioidem u pacjentów w podeszłym wieku, u których nie ma konieczności modyfikowania dawki. U chorych z upośledzoną funkcją wątroby lub nerek należy zmniejszyć dawkę wstępną o połowę. Lek nie jest zalecany u osób z ciężką niewydolnością nerek i wątroby. Kolejne cechy oksykodonu korzystne w leczeniu pacjentów z chorobą nowotworową to metabolizm do nieczynnych metabolitów, niewielkie ryzyko interakcji z innymi równocześnie stosowanymi lekami wynikające z podwójnego toru metabolizmu oraz brak działania immunosupresyjnego. Również w sytuacji uzależnienia od opioidów (związanego z wcześniejszą terapią silnymi opioidami w przebiegu choroby nowotworowej) oksykodon wydaje się słusznym wyborem, ponieważ działając głównie poprzez receptory k, wywołuje raczej stany dysforii aniżeli zadowolenia psychicznego, co zmniejsza ryzyko wywołania uzależnienia [1, 5, 12, 14, 15]. W prezentowanej pracy w całej badanej grupie chorych uzyskano stopniowo dobrą kontrolę bólu, co znalazło odbicie w zmniejszeniu się natężenia bólu z wyjściowych 8–10 pkt w skali NRS do 1–2 pkt po miesiącu leczenia. Wyższe wartości natężenia bólu u osób z chorobą nowotworową w wywiadzie (grupa I), w zerowej i 14. dobie leczenia mogły być związane z prawdopodobną u tych chorych hiperalgezją opioidową, a więc większą wrażliwością na ból i potrzebą zastosowania wyższych dawek opioidu. Zylicz i Krajnik wskazują na występowanie hiperalgezji opioidowej nawet kilka lat po zakończeniu terapii bólu w przebiegu choroby nowotworowej. Duży wpływ na zwiększoną percepcję bólu u chorych na nowotwór może mieć również gorszy stan psychiczny [1, 16]. W prospektywnym, wieloośrodkowym badaniu obserwacyjnym z 2008 r. odsetek chorych, którzy odpowiedzieli na leczenie oksykodonem, wyniósł 94,1%, uzyskano znaczącą redukcję bólu oraz poprawę jakości snu chorych. W badaniu dopuszczono jednoczesne stosowanie leków przeciwzapalnych oraz przeciwdepresyjnych. U części chorych wystąpiły działania niepożądane w postaci nudności (18,1%), zaparć (10,1%) i zawrotów głowy z tendencją do zmniejszania się w miarę upływu czasu (10,1%) [6]. Stosunkowo wysoka częstość występowania objawów niepożądanych w całej badanej przez nas grupie chorych, w porównaniu z zanotowaną przez autorów wyżej wspomnianej pracy, mogła być związana zarówno z równoczesnym zastosowaniem gabapentyny i amitryptyliny, jak i krótkim – miesięcznym – okresem obserwacji. W dostępnym piśmiennictwie nie znaleziono informacji na temat częstości występowania objawów niepożądanych podczas terapii skojarzonej neuralgii po półpaścu. Wiadomo jednak, że połączenie opioidu z koanalgetykami w leczeniu bólu przewlekłego pozwala na poprawę efektywności leczenia [17]. W naszym odczuciu na uwagę zasługuje uzyskanie dobrej kontroli bólu przy zastosowaniu stosunkowo niskich dawek leków. Podobnie jak w doniesieniach innych autorów nie obserwowaliśmy w całej badanej grupie poważnych działań niepożądanych w postaci depresji oddechowej, drgawek czy też istotnych zaburzeń funkcji poznawczych. Wydaje się, że zarówno krótki okres obserwacji chorych, jak i mała liczebność grupy skłania do kontynuacji badań w celu wyciągnięcia dalszych, bardziej szczegółowych wniosków.

Wnioski

1. Oksykodon okazał się skutecznym lekiem w złożonej terapii neuralgii popółpaścowej w badanej grupie chorych.

2. Brak poważnych działań niepożądanych w badanej grupie chorych wskazuje na duże bezpieczeństwo zastosowanego sposobu leczenia.

3. Skojarzenie oksykodonu z amitryptyliną i gabapentyną pozwoliło na dobrą kontrolę bólu przy użyciu niskich dawek zastosowanych leków w badanej grupie chorych.

4. Przebieg leczenia był podobny w I i II grupie chorych, chociaż w pierwszej grupie pacjentów zaobserwowano nieco wolniejsze ustępowanie dolegliwości bólowych.

Piśmiennictwo

 1. Dobrogowski J, Zajączkowska R, Wordliczek J. Neuropatyczne zespoły bólowe. Leczenie bólu. Wordliczek J, Dobrogowski J (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2011: 356-363.

 2. Zalecenia dotyczące postępowania w półpaścu. Medycyna Praktyczna 2008/04, WS-2008/05, opracowanie na podstawie: Dworkin RH, Johnson RW, Breuer J, et al. Recommendations for the management of herpes zoster. Clin Infect Dis 2007; 44 (Suppl 1): S1-S26.

 3. Pergam SA, Limaye AP; AST Infectious Diseases Community of Practice. Varicella zoster virus in solid organ recipients. Am J Transplant 2009; 9 Suppl 4: S108-115.

 4. Rice AS, Maton S; Postherpetic Neuralgia Study Group. Gabapentin in postherpethic neuralgia: a randomized, double blind, placebo controlled study. Pain 2001; 94: 215-224.

 5. Misiołek H, Woroń J, Zajączkowska R. Oksykodon w leczeniu bólu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012: 25-42.

 6. Fan BF; OxyContin Tablets Postmarketing Surveillance Study Group China. Postmarketing surveillance study of OxyContin tablets for relieving moderate to severe postherpetic neuralgia pain. Oncology 2008; 74 (Suppl 1): 66-71.

 7. Coplan PM, Schmader K, Nikas A, et al. Development of a measure of the burden of pain due to herpes zoster and post herpetic neuralgia for prevention trials: adaptation of the brief pain inventory. J Pain 2004; 5: 344-356.

 8. Waldmann SD. Atlas zespołów bólowych. Elsevier Urban & Partner, Wrocław 2009: 214-216.

 9. Dworkin RH, O'Connor AB, Audette J, et al. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 2010; 85 (3 Suppl): 3-14.

10. Dworkin RH, Barbano RL, Tyring SK, et al. A randomized, placebo-controlled trial of oxycodone and of gabapentin for acute pain in herpes zoster. Pain 2009; 142: 209-217.

11. Freynhagen R, Bennett MI. Diagnosis and management of neuropathic pain – clinical review. BMJ 2009; 339: b3002.

12. Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A. Oksykodon – lek pierwszego rzutu w leczeniu silnego bólu nowotworowego. Medycyna Paliatywna 2010; 3: 123-131.

13. Cielica W, Sajdak-Wojtaluk A, Chodorowska G i wsp. Przypadek półpaśca uogólnionego zgorzelinowego i krwotocznego u pacjenta w przebiegu białaczki limfatycznej typu B. Borgis – Medycyna Rodzinna 2008; 3: 77-80.

14. Misiołek H, Woroń J, Zajączkowska R. Oksykodon w leczeniu bólu. Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2012: 7-12.

15. Malec-Milewska M, Sękowska A, Kolęda I i wsp. Neuralgia popółpaścowa – epidemiologia, patomechanizm, czynniki ryzyka, objawy, leczenie. Doświadczenia własne w leczeniu chorych z neuralgią popółpaścową. Ból 2012; 13: 7-14.

16. Zylicz Z, Krajnik M. Hiperalgezja opioidowa. Medycyna Paliatywna w Praktyce 2007; 1: 16-23.

17. Dzierżanowski T. Ból nowotworowy o wielorakim umiejscowieniu – opis przypadku. Medycyna Paliatywna 2010; 2: 107-111.