Oxycodone/naloxone prolonged release tablets – innovation in the treatment of pain. Case report

Wstęp

Ból jest doznaniem czuciowym i psychicznym związanym z uszkodzeniem tkanek. Cechą charakterystyczną bólu są odczucia, które umożliwiają lokalizację oraz reakcję na doznany bodziec bólowy. Podstawową funkcją bólu w ustroju jest jego ostrzegająco- -ochronne działanie.

Przyjmuje się, że przewlekły ból, czyli ból trwający dłużej niż 3 miesiące, dotyka 30% pacjentów ze zdiagnozowanym nowotworem i ok. 70–80% pacjentów z zaawansowaną postacią nowotworu [1]. W badaniu EPIC (European Pain in Cancer) 66–67% pacjentów określiło ból związany z chorobą nowotworową jako bardzo stresujący i w znacznym stopniu wpływający na aktywność zawodową oraz na życie społeczne. Ból ten powodował konieczność przerywania pracy i spadek jakości wykonywanych obowiązków. Podstawą terapii przeciwbólowej jest trójstopniowa drabina analgetyczna, na szczycie której są leki należące do grupy silnych opioidów. Opioidy stanowią podstawę terapii umiarkowanego i silnego bólu. W Stanach Zjednoczonych ok. 60% pacjentów, a w Europie ok. 43% chorych stosuje słabe lub silne opioidy do kontroli bólu [2–4].

Leki opioidowe wykazują udowodnione działanie przeciwbólowe, ale wywołują też szereg działań niepożądanych, wśród których najczęstszym efektem ubocznym są zaparcia. Dotyczą one 40–80% pacjentów leczonych opioidami, a ryzyko ich występowania wzrasta dodatkowo u osób w schyłkowej fazie choroby nowotworowej [2, 5, 6]. Zaparcie nie jest jednostką chorobową, ale objawem. Grupa Robocza Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej w zaleceniach „Postępowanie u chorych z zaparciem stolca w medycynie paliatywnej” definiuje zaparcie stolca jako zmniejszoną częstość wypróżnień (poniżej 3 na tydzień) lub zgłaszane przez pacjenta objawy, takie jak: trudności w oddawaniu stolca, oddawanie twardego stolca, oddawanie stolca z wysiłkiem, poczucie niepełnego wypróżnienia [7]. Zaparcie stolca wywołane opioidami jest jednym z elementów szerszego zespołu zaburzeń funkcji jelit wywołanych opioidami (opioid induced bowel dysfunction – OIBD). Wynika on z mechanizmu działania tych leków – pobudzenie receptorów opioidowych w ścianie jelita prowadzi do zahamowania ruchów perystaltycznych, zmniejszenia motoryki jelit, spowolnienia opróżniania żołądka, zwiększenia napięcia zwieraczy odbytu i zwiększenia absorpcji wody z mas kałowych [8].

Zaburzenia funkcji jelit wywołane opioidami jako przyczynę zaparć należy rozpoznać niezależnie od współwystępowania takich czynników ryzyka, jak ogólny stan pacjenta, warunki pielęgnacyjne, czynniki dietetyczne, przeszkody mechaniczne lub czynnościowe w układzie pokarmowym, zaburzenia metaboliczne i hormonalne, choroby neurologiczne czy psychiczne. Zespołowi OIBD towarzyszy dyskomfort i bóle w obrębie jamy brzusznej, jak również refluks żołądkowo-przełykowy. Przy stosowaniu opioidów w celu przeciwdziałania wymienionym powyżej skutkom niepożądanym konieczne jest profilaktyczne podawanie środków przeczyszczających [9]. Z danych europejskich wynika, że 25% pacjentów nie otrzymuje recepty na te środki i tylko niewielka część z nich decyduje się kupić te leki bez recepty [2].

Zaparcia znacząco obniżają jakość życia i utrudniają skuteczną kontrolę bólu. W badaniu przeprowadzonym w Szwecji wykazano, że stopień zadowolenia z terapii przeciwbólowej oraz jakość życia pacjentów wykazują ujemną korelację ze stopniem nasilenia objawów OIBD [10]. Zaparcia stanowią najistotniejsze i najczęstsze z obserwowanych działań niepożądanych w terapii opioidami [6, 12, 13]. W analizach ekonomicznych oceniających różnice w kosztach leczenia pacjentów cierpiących z powodu OIBD oraz pacjentów wolnych od tego zespołu wykazano wyższy koszt terapii pacjentów obciążonych OIBD. Pacjenci z OIBD wymagają więcej uwagi ze strony personelu medycznego, są częściej hospitalizowani i zwiększają koszty opieki paliatywnej [14].

Opis przypadku

Kobieta, lat 68, po resekcji narządu rodnego i sieci większej z powodu raka jajnika w 2008 r. została następnie poddana chemioterapii w latach 2008–2011. W grudniu 2011 r. w badaniach laboratoryjnych stwierdzono zwiększenie stężenia markera CA 125. Wykonano tomografię komputerową jamy brzusznej i miednicy małej. W badaniach obrazowych nie wykryto zmian patologicznych. W związku z tym podjęto decyzję o zastosowaniu leczenia operacyjnego. Laparotomia potwierdziła wznowę procesu nowotworowego w postaci małych licznych wszczepów komórek nowotworowych w obszarze jamy brzusznej. Ze względu na dobry stan ogólny pacjentki i prawidłowe parametry laboratoryjne wznowiono leczenie onkologiczne.

W trakcie chemioterapii wystąpiły cechy progresji choroby. W badaniach obrazowych (ultrasonograficznym i tomografii komputerowej jamy brzusznej) stwierdzono przerzuty w wątrobie, a w badaniu rentgenowskim klatki piersiowej przerzuty w płucach.

Ponadto odnotowano zwiększone stężenie markera nowotworowego, antygen CA 125 – 2855,00 U/ml (0,00–35,00). Z powodu wyczerpania u pacjentki możliwości leczenia onkologicznego, chora została skierowana do dalszego leczenia objawowego w Zespole Opieki Paliatywnej.

W chwili objęcia opieką zespołu hospicjum domowego stan ogólny pacjentki był dobry, a kontakt słowny logiczny. Pacjentka nie gorączkowała. Stwierdzono cechy wyniszczenia nowotworowego. Chora zgłaszała umiarkowany ból w okolicy nadbrzusza po stronie prawej, promieniujący na całą jamę brzuszną (NRS 3–5). Dodatkowo pacjentka sygnalizowała poczucie mrowienia, pieczenia, a także kłucia w koniuszkach palców dłoni i stóp, co powodowało trudności w poruszaniu się (polineuropatia, najprawdopodobniej w związku z przebytym leczeniem pochodnymi platyny i taksanów). W dniu przyjęcia ból kontrolowano za pomocą ketoprofenu 200 mg/dobę w regularnych dawkach. W badaniu fizykalnym w zakresie jamy brzusznej stwierdzono powiększoną wątrobę o ostrym brzegu, wystającą na 4 cm spod łuku żebrowego oraz cechy wodobrzusza. W badaniach laboratoryjnych wystąpiły cechy niedokrwistości [krwinki czerwone, 3,89 RBC, 3,89 L M/µl (4,04–5,20), hemoglobina HGB 10,5 L g/dl (12,0–16,0)], a wartości enzymów wątrobowych były w granicach normy. Nie stwierdzono również upośledzenia nerek (mocznik – 36 mg/dl, kreatynina 0,83 mg/dl). Z powodu nasilenia dolegliwości bólowych pacjentce podawano tramadol 100 mg 2 razy po 1 tabletce i dodatkowo ketoprofen 100 mg 2 razy po 1 tabletce wraz z inhibitorami pompy protonowej.

Po kolejnym tygodniu oceniono skuteczność wdrożonego postępowania. Ból był średnio kontrolowany, a dodatkowo – pomimo stosowania metoklopramidu i laktulozy – wystąpiły nudności i nasilone zaparcia. Pacjentka zgłaszała uczucie pełności w jamie brzusznej, wypróżniała się dwa razy w ciągu tygodnia i po wypróżnieniu miała poczucie zalegania. Ze względu na obraz kliniczny po uzyskaniu zgody pacjentki podjęto próbę leczenia przeciwbólowego preparatem Targin^® zawierającym oksykodon/nalokson w formie tabletek o przedłużonym uwalnianiu, we wstępnej dawce 5 mg + 2,5 mg (5 mg oksykodonu i 2,5 mg naloksonu). W czasie kolejnej wizyty, tydzień później, stwierdzono znaczną poprawę samopoczucia. Dolegliwości bólowe się zmniejszyły (NRS 1–2). Po zastosowaniu preparatu Targin^® ustąpiły zaparcia, nudności i wymioty, nastąpiła też poprawa apetytu. Odstawiono ketoprofen.

Po kolejnym tygodniu stosowania leku Targin^® w ocenie skuteczności leczenia stwierdzono dalszą, dobrą kontrolę bólu oraz prawidłowe i regularne wypróżnienia. Nudności nie wystąpiły ponownie. U chorej zauważono poprawę nastroju i utrzymującą się poprawę apetytu. Nie odnotowano żadnych poważnych działań niepożądanych zastosowanego leczenia. Tolerancja leczenia była dobra.

Omówienie

W analizie przypadku opisanego powyżej terapia przeciwbólowa została zastosowana zgodnie z zasadami leczenia bólu wg Światowej Organizacji Zdrowia. U pacjentki w pierwszej fazie zastosowano lek z grupy niesteroidowych leków przeciwzapalnych (NLPZ), co nie było trafnym wyborem, biorąc pod uwagę obecność składowej neuropatycznej (polineuropatia po taksanach i pochodnych platyny) i występowanie cech niedokrwistości. U chorej nie stosowano leczenia wspomagającego z grupy trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych ani leków przeciwdrgawkowych. W drugim etapie leczenia objawowego zastosowano tramadol, który ma podwójny mechanizm działania – jest słabym opioidem na drugim szczeblu drabiny analgetycznej, a także antagonistą kompleksu receptorowego NMDA. Niestety, u pacjentki wystąpiły silne zaparcia. Chora skarżyła się na uczucie pełności w jamie brzusznej, w ciągu tygodnia były dwa wypróżnienia, po których odczuwała zaleganie. Zaleganie to, doprowadzając do niedrożności, mogłyby zagrozić życiu chorej. Zastosowanie oksykodonu z naloksonem o przedłużonym uwalnianiu było dobrym wyborem z uwagi na zapewnienie efektu analgetycznego przez oksykodon oraz wpływ na normalizację funkcji przewodu pokarmowego przez antagonistę opioidowego – nalokson. Nalokson przy podaniu doustnym zapobiega wiązaniu oksykodonu z receptorami w ścianie jelita, zanim jeszcze obie substancje przedostaną się do wątroby, gdzie nalokson jest metabolizowany w ok. 97%. Do krążenia systemowego przechodzi 50–80% oksykodonu, wywołując efekt przeciwbólowy.

Zastosowanie połączenia oksykodonu z naloksonem w postaci preparatu Targin^® u tej 68-letniej chorej okazało się skutecznym środkiem w leczeniu bólu o mieszanym charakterze – nocyceptywnym i neuropatycznym. Dodatkowo zastosowanie połączenia oksykodonu z naloksonem wykazało działanie przeciwzaparciowe, przy minimalnym działaniu emetogennym i sedatywnym, typowym dla innych opioidów.

Piśmiennictwo

 1. Phaio GH, Zhou L. Pharmacologic management of cancer pain. J Am Osteopath Assoc 2005; 105 (11 Suppl. 5): S2-S28.

 2. Breivik H, Cherny N, Collett B, et al. Cancer-related pain: a pan-European survey of prevalence, treatment, and patient attitudes. Ann Oncol 2009; 20: 1420-1433.

 3. Gershell L, Goater JJ. Making gains in pain. Nat Rev Drug Discovery 2006; 5: 889-890.

 4. Bernabei R, Gambassi G, Lapane K, et al. Management of pain in elderly patients with cancer. SAGE Study Group. Systematic assessment of geriatric drug use via epidemiology. JAMA 1998; 279: 1877-1882.

 5. Choi YS, Billings JA. Opioid antagonists: a review of their role in palliative care, focusing on use in opioid-related constipation. J Pain Symptom Manage 2002; 24: 71-90.

 6. Bell TJ, Panchal SJ, Miaskowski C, et al. The prevalence, severity, and impact of opioid-induced bowel dysfunction: results of a US and European Patient Survey (PROBE 1). Pain Med 2009; 10: 35-42.

 7. Leppert W, Dzierżanowski T, Ciałkowska-Rysz A i wsp. Postępowanie u chorych z zaparciem stolca w medycynie paliatywnej – zalecenia Grupy Roboczej Ekspertów Polskiego Towarzystwa Medycyny Paliatywnej. Med Paliat 2009; 1: 1-10.

 8. Holzer P. Opioid receptors in the gastrointestinal tract. Regul Pept 2009; 155: 11-17.

 9. Caraceni A, Hanks G, Kaasa S, et al.; European Palliative Care Research Collaborative (EPCRC); European Association for Palliative Care (EAPC).Use of opioid analgesics in the treatment of cancer pain:evidence-based recommendations from the EAPC. Lancet Oncol 2012; 13: e58-68.

10. Hjalte F, Berggren AC, Bergendahl H, Hjortsberg C. The direct and indirect costs of opioid-induced constipation. J Pain Symptom Manage 2010; 40: 696-703.

11. Candrilli SD, Davis KL, Iyer S. Impact of constipation on opioid use patterns, health care resource utilization, and costs in cancer patients on opioid therapy. J Pain Palliat Care Pharmacother 2009; 23: 231-241.

12. Fallon M. Constipation in cancer patients: prevalence, pathogenesis and cost-related issues. Eur J Pain 1999; 3: 3-7.

13. Cook SF, Lanza L, Zhou X, et al. Gastrointestinal side effects in chronic opioid users: results from a population-based survey. Aliment Pharmacol Ther 2008; 27: 1224-1232.

14. Bell T, Annunziata K, Leslie JB. Opioid-induced constipation negatively impacts pain management, productiv- ity, and health-related quality of life: findings from the National Health and Wellness Survey. J Opioid Manag 2009; 5: 137-44.

15. Gimbel J S., Richards P., Portenoy RK. Controlled-release oxycodone for pain in diabetic neuropaty. Neurology 2003; 60: 927-934

16. Watson CP, Moulin D, Watt-Watson J, et al. Controlled release oxycodone relieves neuropathic pain: a randomized controlled trial in painful diabetic neuropathy. Pain 2003; 105: 71-78.

17. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial of postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-1841.

18. International Association for Hospice & Palliative Care List of Essential Medicines for Palliative Care http://www.hospicecare.com/ resources/emedicine.html.

19. Riley J, Eisenberg E, Müller-Schwefe G, et al. Oxycodone: a review of its use in the management of pain. Curr Med Res Opin 2008; 24: 175-192.

20. Silvestri B, Bandieri E, Del Prete S, et al. Oxycodone controlled-release as first-choice therapy for moderate-to-severe cancer pain in Italian patients: results of an open-label, multicentre, observational study. Clin Drug Investig 2008; 28: 399-407.

21. Watson CP, Babul N. Efficacy of oxycodone in neuropathic pain: a randomized trial in postherpetic neuralgia. Neurology 1998; 50: 1837-1841

22. Heiskanen T, Kalso E. Controlled-release oxycodone and morphine in cancer related pain. Pain 1997; 73: 37-45.

23. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639-646.

24. Mucci-LoRusso P, Berman BS, Silberstein PT, et al. Controlled-release oxycodone compared with controlled-release morphin e in the treatment of cancer pain: a randomized, double-blind, parallel-group study. Eur J Pain 1998; 2: 239-249.

25. Kalso E, Vainio A. Morphine and oxycodone hydrochloride in the management of cancer pain. Clin Pharmacol Ther 1990; 47: 639-646.