Pacjent pacjentowi nierówny

Pacjent pacjentowi nierówny

Rozmowa z prof. Mieczysławem Lao, dyrektorem Instytutu Transplantologii w Warszawie

Panie Profesorze, na razie na rynku leków stosowanych przy transplantacji jedynie cyklosporyna ma generyki. Jednak kończą się już ochrony patentowe na oryginalne leki tego rodzaju i wkrótce pojawi się wiele nowych generyków. Czy generyki cyklosporyny mogą zastąpić leki oryginalne?

Chcę od razu podkreślić, że nie mam nic przeciwko generykom. Doceniam to, że pozwalają na znaczne obniżenie kosztów leczenia. Jednak w dziedzinie, którą się zajmuję, na razie nie można łatwo i bez konsekwencji dla chorego dokonać prostej zamiany leku oryginalnego Sandimmun Neoral na generyk. Nie można tej samej miary przykładać, np. do odtwórczych leków przeciwbólowych, czy stosowanych w leczeniu nadciśnienia tętniczego i do preparatów, które stosujemy po przeszczepie nerek, serca, wątroby, trzustki albo szpiku kostnego. Leki, od których bezpośrednio zależy życie pacjenta, powinny spełniać bardziej surowe kryteria.

Te preparaty jednak są w Polsce zarejestrowane.

Jednak wchodzące na rynek generyki w naszej dziedzinie nie mają jeszcze dostatecznie udowodnionych wyników badań klinicznych.

A więc rejestruje się substancje niebezpieczne dla pacjenta?

Warunkiem zarejestrowania leku jest spełnienie warunku biorównoważności. Dwa preparaty są biorównoważne, jeżeli – mówiąc w uproszczeniu – ich profile farmakokinetyczne są podobne. Nawet nie identyczne, tylko w 90 proc. podobne. Badania biorównoważności przeprowadza się na zdrowych ochotnikach, mężczyznach, którym podaje się dawkę leku oryginalnego i badanego. Jednak takie kryteria w transplantologii nie wystarczą.

Jeżeli cały medyczny świat akceptuje te kryteria...

... problem właśnie w tym, że nie wszyscy je akceptują... Czy wchłanianie substancji leczniczej jest takie samo u osoby zdrowej i u pacjenta po przeszczepie nerki? Oczywiście, że nie! A jak pamiętamy, test biorównoważności przeprowadzany jest na zdrowych ochotnikach i tylko mężczyznach. Proszę sobie wyobrazić, że różnice w ekspozycji na lek istnieją nie tylko między osobami zdrowymi i osobami z przeszczepioną nerką, ale też w zależności od tego, jaki organ został przeszczepiony. Różnica ta sięga 25 proc. pomiędzy pacjentem z przeszczepioną nerką i przeszczepionym sercem. Pacjent z przeszczepioną wątrobą plasuje się pomiędzy nimi. A poza tym często, bo aż u 20 proc. pacjentów kwalifikowanych do przeszczepu, występuje cukrzyca. Chorzy ci mają spowolnioną perystaltykę jelit, a więc lek dłużej przechodzi przez przewód pokarmowy. Okazuje się, że ekspozycja na cyklosporynę pacjenta z cukrzycą jest niemal o połowę mniejsza niż pacjenta zdrowego! Warto jeszcze podkreślić, że różnice te istnieją również pomiędzy kobietami i mężczyznami oraz dziećmi. Tych wszystkich przypadków nie uwzględnia kryterium oceny biorównoważności, formalnie wystarczające do zarejestrowania preparatu odtwórczego! Nie można więc w transplantologii bezkrytycznie odnieść wyników badań osób zdrowych do badań ludzi ciężko chorych.

Podobno na wchłanianie leku ma wpływ również sposób odżywiania się danej osoby.

Przykładowo – producent jednego z generyków cyklosporyny zaleca w ulotce dołączonej do opakowania preparatu utrzymywanie niezmiennej diety przez cały okres leczenia, aby zapewnić stałe stężenie leku we krwi. Cały okres leczenia to w wypadku transplantacji oznacza często do końca życia. Trudno sobie wyobrazić, że zachowuje pan niezmienną dietę, nawet jeśli do końca życia pozostaje tylko kilka lat. Z podobnego powodu została wycofana z rynku w Stanach Zjednoczonych cyklosporyna generyczna – SangCya. Okazało się, że biodostępność preparatu SangCya była znacznie mniejsza od preparatu Sandimmun Neoral, jeśli preparat SangCya popijano sokiem jabłkowym. Gdy się o tym dowiedziano lek, który przecież został zarejestrowany w Stanach zgodnie z obowiązującymi kryteriami biorównoważności, został natychmiast wycofany. Przytoczone przykłady wskazują, że generyki cyklosporyny nie są identyczne z preparatem Sandimmun Neoral, ponieważ w przypadku Neoralu nie ma żadnych ograniczeń co do diety. Widać zatem, że trzeba dyskutować na temat kryteriów rejestracji generyków cyklosporyny. Zarówno przedawkowanie, jak i podanie niepełnej dawki może mieć poważne konsekwencje dla pacjenta.

Jeżeli doszło nawet do wycofania z rynku amerykańskiego zarejestrowanego już tam generyku SangCya, to dlaczego nikt nie domaga się zaostrzenia kryteriów rejestrowania generyków cyklosporyny stosowanych w transplantologii?

Ależ transplantolodzy domagają się tego! Problem pojawił się w 1998 roku i opracowano nawet białą księgę dotyczącą tego problemu. W Stanach Zjednoczonych i Wielkiej Brytanii specjaliści domagają się od władz zmian kryteriów rejestracji leków należących do tzw. grupy o krytycznym znaczeniu dawki, których nie można zastępować innymi, a wśród nich generyków cyklosporyny. Ostatnio 14 wybitnych specjalistów w dziedzinie transplantologii i farmakokinetyki z Ameryki Północnej i Europy opracowało w tej sprawie konsensus, który został opublikowany w czasopiśmie Clinical Therapeutics. Twierdzą oni wyraźnie, że biorównoważność oznaczona dla osób zdrowych nie jest odpowiednia dla leków dla osób ciężko chorych i że lekarz jest odpowiedzialny za wybór postaci leku. Oba dokumenty, i biała księga, i konsensus domagają się od lekarza, aby nie reprezentował interesów żadnej firmy, a interes pacjenta. Jeżeli chce zmienić leczenie immunosupresyjne, to powinien zebrać wszelkie dostępne informacje i o wszystkich konsekwencjach zmiany, nie tylko o niższej cenie leku, powinien ze szczegółami poinformować pacjenta.

Generyki cyklosporyny znajdują się na rynku już od 5 lat, a więc na pewno są też wyniki klinicznych prac porównawczych tych generyków z Neoralem.

Są takie prace, ale na małych grupach pacjentów i dotyczą niektórych generyków. Pokazują one, że zastąpienie Neoralu generykiem jest względnie bezpieczne, ale u chorych stabilnych, którzy przedtem przez 2 lata byli na Neoralu. Inaczej wyglądają wyniki badań pacjentów, którym podano generyk zaraz po przeszczepie nerki. Na ostatnim kongresie ATC w Waszyngtonie prof. Dawid J. Taber prezentował wyniki porównawcze pacjentów po przeszczepie nerki leczonych Neoralem i Gengrafem. I co się okazało? Potwierdzone biopsyjnie ostre odrzucanie przeszczepu w ciągu 6 miesięcy było znamiennie częstsze w grupie stosującej generyk. My również badaliśmy w klinice jeden z generyków. Okazało się, że lek jest bardzo podobny, ale wchłania się zdecydowanie wolniej niż Neoral. Są w końcu generyki, które jak dotąd nie przedstawiły żadnego badania klinicznego dokumentującego ich skuteczność. Przestawienie pacjenta na inny lek wymaga wielu specjalistycznych badań i jest – co tu ukrywać – ryzykowne.

Czy nie można chociaż stosować naprzemiennie różnych form cyklosporyny, oryginalnej i generycznych?

W żadnym wypadku. Mogłoby to spowodować nieprzewidywalne efekty we wchłanianiu leku, a to jest potencjalnie niebezpieczne. Przestawienie na generyczną cyklosporynę można prowadzić jedynie pod ścisłym nadzorem lekarza transplantologa, przy częstym monitorowaniu stężenia leku i innych istotnych parametrów. Zamiana leku wymaga więc sporej odwagi od lekarza, i od pacjenta. I może rzutować na wzrost kosztów terapii.

Generyki są tańsze, a więc koszty leczenia będą niższe.

Akurat, o ile wiem, w przypadku cyklosporyny producent preparatu oryginalnego obniżył cenę tak, że koszt leku zarówno dla pacjenta, jak i budżetu NFZ jest taki sam, jak generyków. A jeżeli zwiększy się dzięki nim – jak dowodzą wspomniane badania – liczba epizodów ostrego odrzucania przeszczepianych nerek?! Przecież są one ważne dla długoletniej prognozy przeżycia chorego. Jak pokazują badania przeprowadzone w Szwecji, po 5 latach u 20 proc. pacjentów po przeszczepie nerki wystąpił odrzut narządu. A każdy odrzut to konieczność dodatkowej hospitalizacji i podawania nowych leków. Gdzie więc tu mamy oszczędności?!

Dziękuję za rozmowę.

Andrzej Nulecki



Mieczysław Lao, ur. 1932. Studiował na AM w Warszawie. Specjalista w dziedzinie nefrologii i transplantologii klinicznej. Członek założyciel i pierwszy przewodniczący Polskiego Towarzystwa Transplantacyjnego, kierownik Kliniki Medycyny Transplantacyjnej w Instytucie Transplantologii w latach 1998–2003, dyrektor Instytutu w latach 1997–1995. Autor ponad 160 prac, w większości z transplantologii klinicznej, w tym immunosupresji. Członek Transplantation Society, European Association for Organ Transplantation i innych towarzystw naukowych, organizator krajowych sympozjów na temat immunosupresji w przeszczepianiu narządów, autor popularnych i szeroko stosowanych protokołów immunosupresji po transplantacji narządów.