Pacjent z ryzykiem sercowo-naczyniowym i bólem stawów

Wstęp

Nadciśnienie tętnicze i choroba zwyrodnieniowa stawów to dwie najczęstsze, przewlekłe przyczyny zgłaszania się pacjentów do gabinetu lekarza POZ [1]. Właściwy dobór farmakoterapii obu jednostek chorobowych, choć niekiedy wymaga czasu, nie nastręcza zazwyczaj lekarzowi większych problemów. Jeśli jednak mamy do czynienia z pacjentem z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym i równocześnie występującym zespołem bólowym stawów, niejednokrotnie pojawia się szereg wątpliwości co do właściwego postępowania i bezpieczeństwa stosowanego leczenia.

Opis przypadku

Do lekarza POZ zgłosił się 50-letni mężczyzna z powodu okresowo występujących bólów głowy oraz łatwiejszego męczenia się od kilku tygodni. Powyższe objawy pacjent wiązał z opieką nad matką, która przebyła w ostatnim czasie udar. Z wywiadu wynikało, że w przeszłości rozpoznawano u niego nadciśnienie tętnicze. Mężczyzna nie pamiętał nazw stosowanych leków, ale przyznał, że z uwagi na prawidłowe wówczas wartości ciśnienia tętniczego oraz zmianę miejsca zamieszkania i w związku z tym przychodni przed dwoma laty zaprzestał leczenia oraz nie kontrolował ciśnienia. Chory podawał, że przez wiele lat trenował siatkówkę, jednak z uwagi na obciążenie pracą zaniechał uprawiania sportu, co skutkowało przyrostem masy ciała o ok. 15 kg na przestrzeni lat. Dodatkowo pacjent poinformował, że od ok. 30 lat pali papierosy (średnio 20 sztuk dziennie), alkohol spożywa okazjonalnie. Oboje rodzice mężczyzny są leczeni z powodu nadciśnienia tętniczego, matka ma ponadto cukrzycę, a ojciec w wieku 60 lat przebył zawał serca. W badaniu przedmiotowym stwierdzono ciśnienie tętnicze 150/100 mm Hg (pomiar na obu kończynach górnych), tętno miarowe o częstości 80/min. Tony serca były głośne i prawidłowo zaakcentowane, a szmer pęcherzykowy nad polami płucnymi prawidłowy. W badaniu jamy brzusznej bez nieprawidłowości. Uwagę zwracała natomiast nadmiernie rozwinięta tkanka tłuszczowa i obwód pasa 103 cm. Masa ciała pacjenta wynosiła 97 kg, co przy wzroście 185 cm dało BMI (body mass index) 28,34 kg/m2.
Pacjentowi zalecono regularne pomiary ciśnienia tętniczego 2 razy dziennie i zapisywanie ich wyników, redukcję masy ciała (wydano zalecenia dotyczące diety i aktywności fizycznej) oraz szeroki panel badań laboratoryjnych i wykonanie elektrokardiogramu. Pouczono go o konieczności zaprzestania palenia papierosów. Poproszono również o dostarczenie dokumentacji z poprzedniej przychodni. Jak wynikało z przedstawionych na kolejnej wizycie domowych pomiarów ciśnienia tętniczego, jego wartości wahały się między 140/90 mm Hg a 165/100 mm Hg przy tętnie 70–85/min. Pacjent wdrożył zalecenia dietetyczne, zaczął uczęszczać na basen 2 razy w tygodniu. Nie zaprzestał jednak palenia tytoniu. Wyniki badań laboratoryjnych przedstawiono w tabeli 1.
W EKG stwierdzono rytm zatokowy miarowy o częstości 77/min, sinistrogram oraz cechy przerostu lewej komory serca. W zapisie nie było cech niedokrwienia mięśnia sercowego. W dostarczonej przez pacjenta dokumentacji medycznej z poprzedniej przychodni odnaleziono zapisy, że chory był leczony ramiprilem w dawce 5 mg/dobę oraz amlodypiną 5 mg/dobę, którą w związku z pojawieniem się obrzęków podudzi zmieniono na nitrendypinę 20 mg/dobę. Ponadto, jak wynikało z dokumentacji, u chorego rozpoznawano chorobę zwyrodnieniową kręgosłupa w odcinku piersiowym i lędźwiowo-krzyżowym. Biorąc pod uwagę całość obrazu klinicznego oraz wyniki badań laboratoryjnych, zdecydowano o włączeniu leczenia ramiprilem 5 mg/dobę, lerkanidypiną 10 mg/dobę, rosuwastatyną 5 mg/dobę oraz allopurinolem 100 mg/dobę. Podtrzymano zalecenia dotyczące konieczności regularnej kontroli ciśnienia tętniczego, redukcji masy ciała i zaprzestania palenia (zaproponowano ewentualne wsparcie farmakologiczne). Wizyty kontrolne potwierdziły skuteczność wdrożonego postępowania. Pacjent podawał znaczną poprawę samopoczucia, ustąpienie dolegliwości bólowych głowy. W ciągu 4 miesięcy leczenia zredukował masę ciała o 7 kg, ograniczył liczbę wypalanych papierosów do 5 sztuk na dobę. Domowe pomiary ciśnienia tętniczego wykazały jego prawidłowe wartości, maksymalnie do 135/85 mm Hg. W badaniach laboratoryjnych obserwowano natomiast poprawę profilu lipidowego: cholesterol całkowity 173 mg/dl, cholesterol LDL 98 mg/dl, cholesterol HDL 43 mg/dl, triglicerydy 140 mg/dl. Wobec powyższego utrzymano dotychczasowe zalecenia. Jednocześnie pacjent zgłosił, że w związku z opieką nad przewlekle leżącą matką zaczęły się u niego nasilać dolegliwości bólowe kręgosłupa w odcinku lędźwiowo-krzyżowym. Natężenie bólu chory ocenił na 4–5 pkt w skali NRS. W badaniu przedmiotowym stwierdzono bólowe ograniczenie ruchomości kręgosłupa L-S oraz wzmożone napięcie mięśni przykręgosłupowych w tym odcinku. Nie obserwowano natomiast ubytków neurologicznych. Biorąc pod uwagę wywiad choroby zwyrodnieniowej, zdecydowano o włączeniu leczenia etorykoksybem w dawce 30 mg/dobę oraz zalecono ograniczenie dźwigania i podjęcie rehabilitacji.

Komentarz

Powszechna dostępność niektórych leków bez recepty (m.in. ibuprofen, ketoprofen), różne formy podawania oraz duża skuteczność w uśmierzaniu dolegliwości bólowych powodują, że niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) to jedna z najczęściej stosowanych w praktyce klinicznej grup leków, wykorzystywana zarówno w terapii bólu ostrego, jak i przewlekłego. Nie można jednak zapominać, że są to leki obarczone ryzykiem wystąpienia szeregu działań niepożądanych i to właśnie one mają często wpływ na decyzję lekarza dotyczącą wyboru terapii. Warto przypomnieć, że NLPZ mają działanie przeciwbólowe, przeciwgorączkowe i przeciwzapalne, a ich mechanizm działania związany jest z hamowaniem cyklooksygenazy (COX), enzymu biorącego udział w jednym ze szlaków metabolizmu kwasu arachidonowego. Hamują zatem pośrednio powstawanie produktów końcowych tego szlaku, tj. prostaglandyn (PG), będących mediatorami procesów zapalnych, prostacykliny (PGI2) o działaniu m.in. antyagregacyjnym i wazodylatacyjnym oraz tromboksanu A2 (TXA2), wytwarzanego przez płytki krwi, nasilającego ich agregację i mającego działanie wazokonstrykcyjne.
Można wyróżnić trzy izoenzymy COX:
• COX-1 (konstytutywna), która jest podstawowym źródłem prostanoidów, a jej zahamowanie skutkuje zniesieniem działania ochronnego prostaglandyn na przewód pokarmowy, zmniejszeniem przepływu krwi w nerkach i zaburzeniem funkcji płytek krwi poprzez zmniejszenie ich agregacji;
• COX-2 (indukowana), powstająca w wyniku działań cytokin prozapalnych i endotoksyn, zwiększająca przepuszczalność naczyń i ból, która znajduje się w tkankach objętych stanem zapalnym, kościach, mięśniach oraz ośrodkowym układzie nerwowym i nerkach;
• COX-3, która jest odmianą COX-1 znajdującą się w ośrodkowym układzie nerwowym, a wpływ hamujący na jej aktywność ma paracetamol w małych dawkach, metamizol oraz niektóre NLPZ, np. diklofenak.

Uwzględniając wpływ na hamowanie izoenzymów COX, NLPZ klasyfikuje się zgodnie z tabelą 2. Podział ten niejako implikuje częstość działań niepożądanych, jakie będą się pojawiały u pacjentów stosujących poszczególne leki. Zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego oraz układu krążenia to zdecydowanie dwie najczęstsze grupy powikłań leczenia NLPZ. Hamujący wpływ klasycznych NLPZ na COX-1 poprzez zahamowanie produkcji PGE1, PGE2 i PGI2 o działaniu ochronnym na przewód pokarmowy skutkuje zwiększeniem ryzyka uszkodzenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy przez pepsynę i kwas solny. Może to prowadzić do wystąpienia dyspepsji, choroby wrzodowej, krwawienia z przewodu pokarmowego. Ryzyko to wzrasta wraz z wiekiem pacjenta i wielkością dawki leku, a także zależy od chorób współistniejących i dodatkowo stosowanych leków. Częstość występowania powikłań ze strony przewodu pokarmowego jest zdecydowanie mniejsza w przypadku selektywnych inhibitorów COX-2, co zostało potwierdzone m.in. w programie MEDAL [3].
Potencjalny negatywny wpływ NLPZ na układ krążenia jest wielokierunkowy. Przede wszystkim z uwagi na zachwianie równowagi między działaniem prostanoidów a TXA2 może dojść do dysfunkcji śródbłonka naczyniowego, zaburzeń wazodylatacji i agregacji płytek krwi, a w konsekwencji do powikłań zakrzepowych. Ponadto w wyniku działania leków z tej grupy zwiększa się stężenie F2-izoprostanów, co wpływa destabilizująco na blaszki miażdżycowe. Należy także pamiętać, że NLPZ mogą hamować działanie leków hipotensyjnych (głównie -adrenolityków i inhibitorów konwertazy angiotensyny) oraz moczopędnych, powodować retencję wody i sodu, co może skutkować istotnym wzrostem ciśnienia tętniczego, wystąpieniem lub nasileniem istniejących już obrzęków, a także zaostrzeniem objawów lewokomorowej niewydolności serca. Przedłużająca się terapia NLPZ, zmniejszając przesączanie kłębuszkowe, może również prowadzić do uszkodzenia nerek. Obserwowane są też powikłania leczenia w postaci martwicy brodawek nerkowych, śródmiąższowego zapalenia nerek czy zespołu nerczycowego. Ryzyko wystąpienia niewydolności nerek jest istotnie wyższe u pacjentów w wieku podeszłym, obciążonych nadciśnieniem tętniczym oraz stosujących diuretyki i leki wpływające na układ RAA. Wśród działań niepożądanych NLPZ wymienia się również bóle głowy i zaburzenia słuchu. U pacjentów z astmą i współistniejącą nadwrażliwością na NLPZ przyjęcie leku z tej grupy może wywołać napad duszności w wyniku zahamowania COX-1 z wtórnie zmniejszoną produkcją PGE2 o działaniu protekcyjnym.
Z uwagi na fakt, że z wiekiem zwiększa się częstość występowania zarówno chorób układu krążenia, jak i zespołów bólowych stawów, a u wielu pacjentów schorzenia te współistnieją ze sobą, bezpieczeństwo NLPZ było przedmiotem licznych badań i analiz. W latach 1999–2011 w ramach projektu Unii Europejskiej Safety Of non-Steroidal anti-inflammatory drugs (SOS) przeanalizowano dane z przeglądów systematycznych, badań klinicznych i obserwacyjnych dotyczące 35 mln pacjentów stosujących leki z grupy NLPZ, m.in. diklofenak, etorykoksyb, ibuprofen, ketoprofen, meloksykam, nimesulid i naproksen. Odnotowano, że leczenie etorykoksybem nie wiązało się z istotnym statystycznie wzrostem ryzyka względnego (OR) wystąpienia zawału mięś­nia sercowego (dla etorykoksybu OR = 1,29) czy udaru niedokrwiennego mózgu (dla etorykoksybu OR = 1,10) w porównaniu z pozostałymi lekami. U pacjentów tych ryzyko hospitalizacji z powodu niewydolności serca było natomiast wyższe (OR = 1,67) [4].

Kolejna duża metaanaliza opublikowana w 2016 r. miała odpowiedzieć na pytanie, czy za wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego w przypadku leczenia NLPZ odpowiedzialne jest hamowanie COX-2. Analiza wyników wykazała, że bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe celekoksybu i etorykoksybu jest porównywalne z innymi lekami z grupy NLPZ, a za złą prasę koksybów odpowiedzialny był przede wszystkim rofekoksyb (wycofany z użycia w 2004 r.), zwiększający istotnie statystycznie częstość występowania incydentów sercowo-naczyniowych. Co ważne, zarówno w przypadku celekoksybu, jak i etorykoksybu obserwowano mniejszą częstość występowania udarów niedokrwiennych mózgu niż podczas leczenia pozostałymi NLPZ. Omawiane badanie pozwoliło wysunąć wniosek, że powikłania ze strony układu sercowo-naczyniowego nie są najpewniej związane z wybiórczym hamowaniem COX-2 [5].
W kontekście bezpieczeństwa kardiologicznego szczególnie interesujący wydaje się wspomniany wcześniej program MEDAL [3], który stanowił analizę 3 badań klinicznych przeprowadzonych u pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów oraz u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów. Celem programu było m.in. porównanie wpływu selektywnych inhibitorów COX-2 i klasycznych NLPZ na wzrost ryzyka sercowo-naczyniowego w postaci incydentów zakrzepowo-zatorowych. Do programu MEDAL zakwalifikowano początkowo łącznie 34 701 pacjentów z chorobą zwyrodnieniową stawów (24 913 pacjentów) lub reumatoidalnym zapaleniem stawów (9787), którzy metodą randomizacji zostali przydzieleni do grupy stosującej diklofenak, najczęściej na świecie zlecany NLPZ, w dawce 150 mg/dobę (13 771 pacjentów), etorykoksyb w dawce 60 mg/dobę (6769 pacjentów) lub w dawce 90 mg/dobę (10 643 pacjentów). Co istotne, z programu nie zostali wykluczeni pacjenci z wyjściowo bardzo wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym, tj. po przebytym zawale mięśnia sercowego, pomostowaniu aortalno-wieńcowym czy przezskórnej interwencji wieńcowej, co pozwoliło na ocenę bezpieczeństwa leczenia w tej grupie chorych. Jeśli były wskazania, pacjenci mogli przyjmować kwas acetylosalicylowy (ASA) w dawce poniżej 100 mg/dobę. Za pierwszorzędowy złożony punkt końcowy programu MEDAL przyjęto wystąpienie zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, skrzepliny wewnątrzsercowej, zresuscytowanego zatrzymania krążenia, udaru niedokrwiennego mózgu lub przemijającego zaburzenia niedokrwiennego (TIA), zatoru płucnego, zakrzepicy żył lub tętnic obwodowych oraz mózgowych, a także nagły lub niewyjaśniony zgon. Drugorzędowy punkt końcowy badania obejmował najważniejsze pierwszorzędowe punkty końcowe: zawał mięśnia sercowego, udar mózgu oraz zgon z przyczyn naczyniowych. Wyznaczono także punkty bezpieczeństwa programu skutkujące jego przerwaniem: wzrost ciśnienia tętniczego, pogorszenie funkcji nerek, obrzęki, dolegliwości żołądkowo-jelitowe oraz laboratoryjne cechy uszkodzenia wątroby. Średni czas terapii wyniósł 18 miesięcy, przy czym aż 12 854 pacjentów było leczonych przez ponad 24 miesiące.

Na podstawie uzyskanych wyników ustalono, że ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych jest zbliżone w przypadku obu leków przy ich porównywalnej skuteczności w leczeniu choroby zwyrodnieniowej stawów i reumatoidalnego zapalenia stawów, również w przypadku pacjentów z wyjściowo podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym. Współczynnik ryzyka (HR) wystąpienia powikłań zakrzepowo-zatorowych dla etorykoksybu w porównaniu z diklofenakiem wynosił 0,95 (95% CI: 0,81–1,11). Najczęstszym zdarzeniem sercowo-naczyniowym w obu grupach pacjentów był zawał mięśnia sercowego zakończony lub niezakończony zgonem. Częstość jego występowania wyniosła 0,43 na 100 pacjentów rocznie w przypadku etorykoksybu i 0,49 na 100 pacjentów rocznie w przypadku diklofenaku. Porównywalna była także częstość występowania zakończonych zgonem incydentów sercowo-naczyniowych (0,17 na 100 pacjentów rocznie w obu grupach) oraz całkowita śmiertelność (0,48 na 100 pacjentów rocznie vs. 0,50 na 100 pacjentów rocznie). Roczne ryzyko wystąpienia zdarzenia sercowo-naczyniowego w całej badanej populacji wyniosło 1,25%. Rozpatrując kwestie bezpieczeństwa, warto wskazać, że stosowanie etorykoksybu w dawce 90 mg/dobę częściej skutkowało przerwaniem terapii z powodu niewydolności serca czy obrzęków niż stosowanie diklofenaku. W przypadku etorykoksybu w dawce 60 mg/dobę nie odnotowano natomiast częstszego zaniechania leczenia. Dla obu dawek etorykoksybu obserwowano istotnie statystycznie większą częstość wzrostu ciśnienia tętniczego [3].
Niejednokrotnie wątpliwości lekarzy budzi możliwość rozpoczęcia terapii NLPZ u pacjentów stosujących ASA lub doustne antykoagulanty. W odniesieniu do ibuprofenu i naproksenu wykazano hamujący wpływ na przeciwpłytkowe działanie ASA, czego nie obserwowano podczas terapii etorykoksybem i meloksykamem [6]. Ze względu na istotny wzrost ryzyka krwawienia z przewodu pokarmowego (RR = 6,4) należy unikać łączenia antykoagulantów zarówno nowej, jak i starej generacji z NLPZ. Jeżeli jednak istnieją ważne przesłanki, aby je stosować, wydaje się, że wybór koksybów wiąże się z mniejszym ryzykiem (RR = 2,27) [7, 8].

W codziennej praktyce klinicznej decyzja dotycząca wyboru leku przeciwzapalnego powinna nie tylko być podyktowana skutecznością terapii, ale także uwzględniać jej celowość oraz możliwe negatywne skutki. O czym zatem należy pamiętać, włączając etorykoksyb u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym? Przede wszystkim z uwagi na fakt, że częstość występowania zdarzeń sercowo-naczyniowych może się zwiększać wraz ze wzrostem dawki, leczenie należy prowadzić jak najkrócej w najmniejszej skutecznej dawce. Jest to złota zasada, którą stosuje się w odniesieniu do wszystkich NLPZ. Zalecana dawka etorykoksybu w chorobie zwyrodnieniowej stawów wynosi 30 mg raz na dobę. W przypadku niepełnej skuteczności dawkę można zwiększyć do 60 mg raz na dobę [9]. U chorych stosujących leki przeciwpłytkowe terapia przeciwpłytkowa kwasem acetylosalicylowym powinna być kontynuowana [9]. Niezbędny jest pomiar ciśnienia tętniczego przed rozpoczęciem terapii, a następnie jego regularna kontrola. Należy pamiętać, że przeciwwskazaniem do zastosowania etorykoksybu jest m.in. niekontrolowane nadciśnienie tętnicze, a także rozpoznana choroba niedokrwienna serca, choroba tętnic obwodowych i choroba naczyń mózgowych. Istotny wzrost ciśnienia tętniczego lub wystąpienie objawów niewydolności krążenia powinny zatem każdorazowo skutkować weryfikacją leczenia. W świetle wyników programu MEDAL wydaje się jednak, że przy zachowaniu czujności klinicznej oraz odpowiednich środków ostrożności etorykoksyb jest wartą rozpatrzenia alternatywą dla klasycznych NLPZ w farmakoterapii bólu u pacjentów z podwyższonym ryzykiem sercowo-naczyniowym, szczególnie obciążonych ryzykiem powikłań ze strony przewodu pokarmowego. Tak jak w innych dziedzinach medycyny również w przypadku leczenia przeciwbólowego konieczne jest indywidualne i interdyscyplinarne podejście do pacjenta i dostosowanie terapii do potrzeb konkretnego chorego.