Paclitaxel-induced pseudoscleroderma

INTRODUCTION

Pseudoscleroderma, also known as scleroderma-like diseases is a group of rare, chronic skin conditions that mimic the clinical presentation of systemic or localised sclerosis, manifest such as predominantly skin indurations [1]. These changes differ from systemic sclerosis in etiology. Psedoscleroderma can be caused by many factors, such as cancer, extrinsic factors, including drugs used in chemotherapy, as well as a number of metabolic and deposition diseases, or genodermatoses [2–4].
Drug-induced is rare. In the literature, individual cases or small case series have been described, which does not allow the determination of a incidence and for consensus in regards to management and prognosis. The mean age of onset of drug-induced pseudoscleroderma is 50 years, and the condition seems to occur in both sexes with the same frequency [4]. From the clinician’s point of view, the diagnosis of pseudoscleroderma and the determination of its cause is important because it allows the introduction of adequate treatment.

OBJECTIVE

To present a case of pseudoscleroderma caused by paclitaxel chemotherapy, successfully treated with pentoxifylline with topical clobetasole.

CASE REPORT

A 78-year-old woman was consulted due to significant hardening of the skin on dorsal surface of feet and distal part of the lower legs. In medical history – excision of basal cell carcinoma of the right clavicle and bifocal cancer of the right breast treated with paclitaxel at the dose of 80 mg/m 2 . The first course of chemotherapy was administered in May 2021 and the last in February 2022 (36 infusions in total). After the treatment was completed, swelling and redness appeared on dorsal surface of feet and lower legs, followed by hardening of the skin with melanoderma (fig. 1). Moreover, sensory impairment was present in the affected areas.
Based on the history and clinical presentation, paclitaxel-induced pseudoscleroderma was diagnosed. In the treatment, pentoxifylline p.o. was used (400 mg twice daily) and topical clobetasol cream with urea ointment 30%. One month after the treatment, an almost complete resolution of hyperkeratosis, slight skin softening and a slight reduction in edema were visible (fig. 2).
As partial clinical improvement was observed after a month of treatment, it was decided to continue the same therapeutic regimen for the next 6 months. At the last follow-up, there was a definite improvement in the resolution of hyperpigmentation and hyperkeratosis, and a considerable reduction in skin thickening and swelling of the distal lower legs and the dorsal surfaces of the feet (fig. 3).

DISCUSSION

Drug-induced pseudoscleroderma is clinically and histopathologically similar to systemic sclerosis. It manifests itself as heterogeneous, swollen, sclerotic areas of the skin that become progressively hardened. In some cases, the presentation may resemble such diseases as localized myxedema or eosinophilic fasciitis. Drug-induced pseudoscleroderma lesions mainly affect limbs and often appear first on the lower legs and feet. In rare cases, they also occur on the trunk [4, 5]. Chemotherapy-induced pseudoscleroderma may occur several weeks or even several months after the treatment [6–8].
The mechanism of lesions occurance in drug-induced pseudoscleroderma remains unclear. The influence of TGF-β and PDGF cytokines on the stimulation of fibroblasts is considered [5]. In the case of bleomycin, an increase in procollagen I in lung and skin was observed, which may be responsible for fibrosis [9]. In systemic sclerosis interleukin-6 has a profibrotic effect and causes tissue fibrosis [10]. The action of paclitaxel increases the above-mentioned cytokine in the serum, which may contribute to the induction of pseudoscleroderma [11].
Many drugs can induce scleroderma-like skin lesions, including vitamin K1, interferon α and interleukin-2. There have also been reports of scleroderma-like skin lesions following treatment with chemotherapeutic agents such as bleomycin, taxanes, gemcitabine, pemetrexed and uracil-tegafur (table 1) [1, 4, 12]. Bleomycin, apart from causing skin sclerosis with ulcerations and finger contractures, can also cause simultaneous pulmonary fibrosis, which is why it is misdiagnosed as systemic sclerosis [1, 12]. Table 1 presents cases of scleroderma-like skin lesions induced by chemotherapeutic agents.
Chemotherapy primarily affects rapidly dividing cells such as cancer cells, but also normal cells of the skin, bone marrow, gastrointestinal tract and reproductive cells [13]. For this reason, complications most often concern the above-mentioned organs. Complications related to the skin and its appendages include, but are not limited to, alopecia, IgE-dependent hypersensitivity with itching, redness and swelling within an hour of starting the infusion, erythema multiforme, pigmented lesions of the skin, mucous membranes and nails, acne-like rash, Beau’s lines on nails, onycholysis, paronychia, acral erythema (hand-foot syndrome), phototoxic reactions, and autoimmune processes may be induced in patients with lupus systemic sclerosis [13].
For paclitaxel, hypersensitivity reactions, mucositis and alopecia are side effects associated with the skin and mucous membranes. Presentation as well as frequency of the above-mentioned symptoms is often individual and depends on the patient’s profile and the drug administration schedule [14]. Patients are also at increased risk of infection due to the hematological toxicity of paclitaxel. The most common infections occur in the urinary tract and the upper respiratory tract. Other medical conditions include pneumonia, sepsis, and peritonitis. Fever occurs in approximately 12% of patients, and 61% of severely immunocompromised patients (including HIV infection and Kaposi’s sarcoma) report at least one opportunistic infection during paclitaxel treatment [14]. Scleroderma-like skin lesions have a wide range of causes. Apart from chemotherapy, these lesions may be associated with paraneoplastic syndrome in the course of bronchial cancer, multiple myeloma or carcinoid syndrome [1]. In a study conducted at the Department of Dermatology in Tokyo, out of 71 patients with diagnosed cancer, 5 developed pseudoscleroderma (7%) [3].
Pseudoscleroderma is characterized by a shorter mean duration of symptoms, and absence of antinuclear autoantibodies or other symptoms typical of systemic sclerosis, such as esophageal dysfunction or Raynaud’s phenomenon [5].
Treatments for scleroderma-like skin lesions caused by drugs are various. Currently, there is no clear- cut algorithm for the treatment of this disease. The literature describes the use of topical or general glucocorticosteroids, UVA1 irradiation, lymphatic drainage, the use of pentoxifylline and physiotherapy [8, 12, 15–19]. Sometimes, interruption or termination of chemotherapy or change of the administered drug results in a spontaneous remission of skin lesions [6, 8, 18]. However, there are changes that are resistant to treatment and persistent [12]. The described patient is the second case of pseudoscleroderma as a complication after paclitaxel chemotherapy noted in our Department [15]. In both cases, treatment with pentoxifylline was used along with the local application of steroid ointment with good tolerability and clinical effect [15].
The prognosis for drug-induced pseudoscleroderma is uncertain. Some changes resolve spontaneously after disappearance of the causative agent. Others, on the other hand, persist or worsen, and sometimes lead to dysfunction in the patient’s daily life by limiting mobility caused by hardened skin [6, 12, 18].

CONCLUSIONS

We present a case of pseudoscleroderma caused by paclitaxel and successfully treated with pentoxifylline and topical clobetasole. Conclusion of the treatment course with paclitaxel may have positively influenced the outcome in this treatment.

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

WPROWADZENIE

Pseudosklerodermia znana również jako rzekomotwardzinowe zmiany skórne to bardzo rzadkie i przewlekłe zmiany skórne, które naśladują w obrazie klinicznym twardzinę układową lub twardzinę ograniczoną, często prezentując kliniczne cechy obu tych jednostek, takie jak zmiany stwardnieniowe lub stwardnieniowo-zanikowe [1]. Zmiany te różnią się od twardziny układowej pod względem etiologii. Pseudosklerodermia może być powodowana przez wiele czynników, takich jak nowotwory, czynniki zewnątrzpochodne, w tym leki stosowane w chemioterapii, a także wiele chorób metabolicznych, złogowych lub genodermatoz [2–4].
Zmiany rzekomotwardzinowe indukowane lekami występują rzadko. W piśmiennictwie opisywano pojedyncze przypadki lub opisy niewielkiej liczby przypadków, co nie pozwala na określenie częstości występowania oraz konsensusu postępowania i rokowania. Średni wiek pacjentów z pseudosklerodermią, u których występują te zmiany, to 50. rok życia i nie stwierdzono predylekcji pod względem płci [4].
Z punktu widzenia klinicysty rozpoznanie pseudosklerodermii i ustalenie jej przyczyny ma istotne znaczenie, ponieważ umożliwia wprowadzenie ściśle ukierunkowanej terapii.

CEL PRACY

Przedstawienie przypadku pseudosklerodermii wywołanej chemioterapią paklitakselem, skutecznie leczonej pentoksyfiliną wraz ze stosowanym miejscowo klobetazolem.

OPIS PRZYPADKU

Kobieta 78-letnia konsultowana z powodu znacznego obustronnego stwardnienia skóry w okolicy grzbietów stóp oraz dystalnej części podudzi. W wywiadzie stan po wycięciu raka podstawnokomórkowego skóry okolicy obojczyka prawego oraz dwuogniskowego raka piersi prawej leczonego paklitakselem w dawce 80 mg/m 2 . Pierwszy cykl chemioterapii został podany w maju 2021 roku, a ostatni w lutym 2022 roku (łącznie 36 wlewów). Po zakończeniu leczenia pojawił się obrzęk i zaczerwienienie w okolicy grzbietów stóp oraz podudzi, a następnie wystąpiło stwardnienie skóry wraz z melanodermią (ryc. 1). Ponadto w chorobowo zmienionych miejscach obecne było upośledzenie czucia.
Na podstawie wywiadu oraz obrazu klinicznego rozpoznano pseudosklerodermię wywołaną paklitakselem. W terapii zastosowano pentoksyfilinę doustnie (400 mg 2 razy dziennie) oraz miejscowo klobetazol w kremie wraz z maścią mocznikową 30%. Miesiąc po zastosowanym leczeniu widoczne było prawie całkowite ustąpienie hiperkeratozy, niewielkie zmiękczenie skóry oraz w małym stopniu zmniejszenie obrzęku (ryc. 2).
Z uwagi na obserwowaną częściową poprawę kliniczną po miesiącu stosowanej terapii, zdecydowano o jej kontynuowaniu w tym samym schemacie, przez kolejne 6 miesięcy. Podczas ostatniej kontroli stwierdzono zdecydowaną poprawę w zakresie ustąpienia hiperpigmentacji oraz hiperkeratozy, znaczną redukcję stwardnienia skóry i obrzęku dystalnych części podudzi i grzbietów stóp (ryc. 3).

OMÓWIENIE

Pseudosklerodermia polekowa klinicznie i histopatologicznie przypomina twardzinę układową. Manifestuje się jako niejednorodne, obrzęknięte, stwardniałe obszary skóry, które ulegają postępującemu stwardnieniu. W niektórych przypadkach obraz może przypominać takie jednostki chorobowe, jak zlokalizowany obrzęk śluzowaty lub eozynofilowe zapalenie powięzi. Zmiany twardzinopodobne indukowane lekami dotyczą głównie kończyn i często rozpoczynają się od skóry podudzi i stóp. W rzadkich przypadkach występują także na skórze tułowia [4, 5]. Obecność pseudosklerodermii po zastosowaniu chemioterapii można stwierdzić po kilku tygodniach, a nawet kilkunastu miesiącach od rozpoczęcia leczenia [6–8].
Mechanizm powstawania zmian w pseudosklerodermii polekowej jest nieznany. Rozważa się między innymi wpływ cytokin TGF-β oraz PDGF na stymulację fibroblastów [5]. W przypadku bleomycyny obserwowano wzrost syntezy prokolagenu I w płucach i skórze, co może mieć wpływ na powstawanie zmian twardzinopodobnych [9]. W twardzinie interleukina 6 ma działanie profibrotyczne i powoduje włóknienie tkanek [10]. Zastosowanie paklitakselu skutkuje jej wzrostem w surowicy, co może się przyczyniać do indukcji zmian [11].
Wiele leków może indukować zmiany rzekomotwardzinowe, w tym witamina K1, interferon α i interleukina 2. Zgłoszono także przypadki twardzinopodobnych zmian skórnych po leczeniu chemioterapeutykami, takimi jak bleomycyna, leki z grupy taksanów, gemcytabina, pemetreksed oraz uracylu z tegafurem (tab. 1) [1, 4, 12]. Bleomycyna, oprócz wystąpienia stwardnienia skóry z owrzodzeniami i przykurczami palców, może również spowodować jednoczesne zwłóknienie płuc, przez co zmiany mogą być mylnie rozpoznawane jako twardzina układowa [1, 12]. W tabeli 1. przedstawiono przypadki twardzinopodobnych zmian skórnych indukowanych chemioterapeutykami.
Chemioterapia wpływa przede wszystkim na szybko dzielące się komórki, jakimi są komórki nowotworowe, ale także na prawidłowe komórki skóry, szpiku kostnego, przewodu pokarmowego oraz komórki reprodukcyjne [13]. Z tego względu powikłania dotyczą najczęściej powyższych narządów. Zaburzenia dotyczące skóry i jej przydatków to między innymi łysienie, nadwrażliwość IgE-zależna ze świądem, zaczerwienieniem i obrzękiem występującym w czasie godziny od rozpoczęcia wlewu, rumień wielopostaciowy, zmiany pigmentacyjne skóry, śluzówek oraz paznokci, wysypka trądzikopodobna, linie Beau na paznokciach, onycholiza, zanokcica, rumień akralny (zespół dłoniowo-podeszwowy), odczyny fototoksyczne, a u pacjentów z toczniem lub twardziną możliwość pobudzenia procesu autoimmunologicznego [13]. W przypadku paklitakselu wśród skórnych i śluzówkowych działań niepożądanych wymienia się reakcje nadwrażliwości, zapalenie błon śluzowych i łysienie. Zarówno obraz kliniczny, jak i częstość występowania wyżej wymienionych objawów często jest indywidualna i zależna od profilu pacjenta, a także od schematu podawania leku [14]. Pacjenci, u których stosuje się paklitaksel, są bardziej narażeni na infekcje, co wynika z toksycznego wpływu paklitakselu na układ hematologiczny. Najczęściej są to infekcje dróg moczowych i górnych dróg oddechowych. Inne schorzenia to zapalenie płuc, posocznica i zapalenie otrzewnej. Gorączka występuje u około 12% pacjentów, a 61% z ciężkim upośledzeniem odporności (w tym infekcja HIV oraz występowanie mięsaka Kaposiego) zgłasza co najmniej jedno zakażenie oportunistyczne podczas leczenia paklitakselem [14].
Twardzinopodobne zmiany skórne mają szerokie spektrum przyczyn. Oprócz chemioterapii, zmiany te mogą być związane z zespołem paraneoplastycznym w przebiegu raka oskrzela, szpiczaka mnogiego i zespołu rakowiaka [1]. W badaniu prowadzonym w Klinice Dermatologii w Tokio u 5 spośród 71 pacjentów z rozpoznanym nowotworem wystąpiła pseudosklerodermia (7%) [3].
Cechami charakterystycznymi pseudosklerodermii w odróżnieniu od twardziny układowej jest krótszy średni czas trwania objawów, nieobecność autoprzeciwciał przeciwjądrowych oraz innych objawów typowych dla twardziny układowej, takich jak dysfunkcja przełyku lub objaw Raynauda [5].
Metody leczenia twardzinopodobnych zmian skórnych wywołanych lekami są różnorodne. Aktualnie nie ma jednoznacznego algorytmu postępowania w przypadku tej jednostki chorobowej. W piśmiennictwie opisuje się stosowanie glikokortykosteroidów miejscowo lub ogólnie, naświetlania UVA1, drenażu limfatycznego, pentoksyfiliny oraz fizjoterapii [8, 12, 15–19]. Niekiedy przerwanie lub zakończenie chemioterapii albo zmiana leku skutkuje samoistną remisją zmian skórnych [6, 8, 18]. Zdarzają się jednak zmiany oporne na leczenie i nieustępujące [12]. Przedstawiona pacjentka stanowi już drugi przypadek pseudosklerodermii jako powikłania po chemioterapii paklitakselem odnotowanym w naszej Klinice [15]. W obu przypadkach zastosowano leczenie pentoksyfiliną wraz z miejscową aplikacją maści steroidowej z dobrą tolerancją i efektem klinicznym [15].
Rokowanie pseudosklerodermii indukowanej lekami jest niepewne. Niektóre zmiany ustępują samoistnie po zaprzestaniu działania czynnika wywołującego. Inne natomiast zmiany utrzymują się lub ulegają pogorszeniu, a niekiedy prowadzą do dysfunkcji w codziennym życiu pacjenta poprzez ograniczenie ruchomości przez stwardniałą skórę [6, 12, 18].

WNIOSKI

Przedstawiamy przypadek stwardnień twardzinopodobnych spowodowanych chemioterapią paklitakselem i skutecznie leczonych pentoksyfiliną w połączeniu z klobetazolem stosowanym zewnętrznie. Planowe zakończenie leczenia onkologicznego paklitakselem prawdopodobnie wpłynęło korzystnie na ustępowanie zmian dermatologicznych.

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.