Palliative radiotherapy in patients with metastases to the back bone due to prostate cancer and bladder cancer

WPROWADZENIE





Przerzuty nowotworowe do układu kostnego w przebiegu raka gruczołu krokowego stanowią najczęstszą przyczynę niepowodzenia w leczeniu [1]. Również w przypadku raka pęcherza moczowego obecność przerzutów w układzie kostnym nie należy do rzadkości. Przerzut do kośćca kręgosłupa jest dla chorego szczególnie niebezpieczny [2]. Spowodowane to jest możliwością rozwoju powikłań, jakimi są niedowłady lub porażenia będące wynikiem ucisku przez naciek nowotworowy na rdzeń kręgowy [3, 4]. Poza wymienionymi powikłaniami natury neurologicznej, głównym objawem przerzutu kostnego jest ból, odnotowywany u ponad 80 proc. chorych [5, 6]. Prowadzi on do znacznego ograniczenia ruchomości chorego, a cierpienie związane z niemożnością jego opanowania w znaczący sposób obniża jakość życia. Chorzy są skazani na przyjmowanie wielu leków przeciwbólowych, łącznie z koanalgetykami, co niejednokrotnie dodatkowo pogarsza jakość ich życia [7]. Z tego też względu każda metoda terapii mogąca poprawić stan chorego winna być uwzględniona w strategii leczenia.



W świetle wyników wielu badań klinicznych oceniających efektywność leczenia napromienianiem przerzutów kostnych, praktycznie u wszystkich chorych zgłaszających dolegliwości bólowe spowodowane obecnością przerzutu w kręgosłupie należy rozważyć leczenie napromienianiem [8, 9]. W kontekście przyjmowania przez chorych leków przeciwbólowych, różnorodnej lokalizacji przerzutów, odmienności histopatologicznej ogniska pierwotnego, różnorodności sposobów frakcjonowania radioterapii, ocena efektu przeciwbólowego radioterapii jest niejednokrotnie utrudniona. W niniejszej pracy dokonano oceny efektu przeciwbólowego paliatywnej radioterapii (short-course) u chorych z przerzutami do kręgosłupa w przebiegu raka gruczołu krokowego i pęcherza moczowego.



MATERIAŁ I METODA



Przeanalizowano dokumentację medyczną 118 chorych, leczonych napromienianiem w Wielkopolskim Centrum Onkologii w Poznaniu od 1997 do 2001 r., z powodu przerzutów do kręgosłupa w przebiegu raka gruczołu krokowego i pęcherza moczowego. W analizowanej grupie rozpoznanie raka gruczołu krokowego stwierdzono u 108 chorych, a raka pęcherza moczowego u 10. Wszyscy pacjenci zostali napromienieni dawką frakcyjną 4 Gy do dawki całkowitej 20 Gy. Chorzy ponadto byli leczeni przeciwbólowo farmakologicznie (niesteroidowe leki przeciwzapalne ±opioidy), a dodatkowo podczas radioterapii otrzymali dexamethason w dawce od 4 do 8 mg/dobę. W trakcie obserwacji po zakończonym napromienianiu włączano leczenie bisfosfonianami, najczęściej we wlewie dożylnym (pamidroniat), sporadycznie klodroniat. Ocenę efektu przeciwbólowego radioterapii dokonano w oparciu o 10-punktową skalę natężenia bólu (VAS) oraz zapotrzebowania na przyjmowane leki przeciwbólowe, jak również uwzględniono zmiany w stanie neurologicznym chorych, biorąc pod uwagę przede wszystkim zdolność chorych do samodzielnego poruszania się. Efekt przeciwbólowy został określony jako: całkowity, średni oraz brak lub progresja. Efekt przeciwbólowy całkowity obejmował sytuację, w której ustąpiły wszystkie dolegliwości bólowe lub ich nasilenie nie przekraczało 1–3 wg skali VAS, bez potrzeby przyjmowania leków przeciwbólowych. Natomiast brak efektu, tj. nieobecny lub progresja stwierdzano w przypadku utrzymywania się bólu na niezmienionym poziomie po radioterapii, nasilenia dolegliwości lub niewielkiego zmniejszenia odczucia bólu przy jednoczesnym zwiększeniu ilości przyjmowanych leków przeciwbólowych. Pozostali chorzy niespełniający kryteriów kwalifikacji do ww. grup stanowili grupę o średnim efekcie przeciwbólowym, z zadowalającym efektem po zakończeniu paliatywnej radioterapii.



WYNIKI



Średni czas przeżycia wszystkich analizowanych chorych od początku leczenia napromienianiem wynosił 6,5 mies. (od 2 do 23 mies.). Średnie nasilenie intensywności bólu przed rozpoczęciem leczenia napromienianiem wg skali VAS wynosiło 7 (od 4 do 10). Po zakończonej radioterapii odnotowano spadek dolegliwości bólowych średnio o 3 punkty w skali VAS. W tym samym czasie zaobserwowano również zmniejszenie sumarycznych dawek przyjmowanych leków przeciwbólowych o ok. 50 proc. w stosunku do dawki wyjściowej, tj. sprzed radioterapii. Również aktywność ruchowa chorych po przebytym leczeniu napromienianiem uległa poprawie z 3 do 2 punktów wg klasyfikacji ECOG. Powtórne napromienianie było niezbędne u 21 (18 proc.) chorych z powodu miernego efektu pierwszego kursu napromieniania. U 25 chorych z rakiem gruczołu krokowego stwierdzono przerzuty poza ogniskiem leczonym teleradioterapią, również dające dolegliwości bólowe. W związku z tym u tych chorych zastosowano dodatkowo leczenie strontem 89. Łączny efekt przeciwbólowy (działanie radioterapii + zapotrzebowanie na leki przeciwbólowe) w całej analizowanej grupie został określony jako:
– całkowity u 37/118 chorych (31 proc.),
– średni u 66/118 chorych (56 proc.),
– brak efektu lub progresja u 15/118 chorych (13 proc.).
Jedynie u 5/118 (4 proc.) chorych zaobserwowano progresję, prowadzącą do niedowładów neurologicznych ze strony rdzenia kręgowego. Należy jednocześnie nadmienić, że nie odnotowano istotnych objawów ubocznych radioterapii.



DYSKUSJA


Wyniki leczenia przeciwbólowego uzyskane w naszym ośrodku po zastosowaniu paliatywnej radioterapii u chorych z przerzutami do kręgosłupa w przebiegu raka gruczołu krokowego i raka pęcherza moczowego należy uznać za zadowalające. W zdecydowanej większości u chorych uzyskano bardzo dobry i dobry efekt przeciwbólowy (87 proc.). Podkreślenia wymagają dwa aspekty, związane z prowadzoną terapią. Pierwszy, to fakt uzyskania znaczącej redukcji ilości przyjmowanych przez chorych leków przeciwbólowych. Fakt ten jest zapewne związany z ogólną poprawą jakości życia chorych, a dodatkowo ma niewątpliwie pozytywne konsekwencje ekonomiczne. W niniejszej pracy nie dokonano jednak oceny znaczenia tych aspektów. W przyszłości, dokonując oceny radioterapii jako metody leczenia chorych z przerzutami do układu kostnego, również należałoby uwzględnić aspekt ekonomiczny. Natomiast drugim elementem wartym podkreślenia była stosunkowo niewielka uciążliwość leczenia radioterapią, uwzględniając całą procedurę związaną z napromienieniem (transport, planowanie, realizowanie naświetlań) oraz brak bezpośredniej toksyczności leczenia napromienianiem (odczyny popromienne ostre i późne).



Głównym objawem przerzutów nowotworowych do układu kostnego jest ból, który niejednokrotnie stwarza duże trudności w leczeniu farmakologicznym [10]. Obecność przerzutów do kości wymaga z reguły stosowania terapii skojarzonej z uwzględnieniem wielu leków, z opioidami włącznie [7]. Umiejscowienie przerzutu w kręgosłupie stwarza ponadto duże niebezpieczeństwo rozwoju bardzo niebezpiecznego powikłania, jakim jest zespół ucisku rdzenia kręgowego, prowadzącego w konsekwencji do niedowładów [11]. Co istotne, wpływ leczenia farmakologicznego w prewencji tego powikłania jest znikomy, jeżeli w ogóle ma miejsce.



Zastosowanie efektywnej metody leczenia, jaką jest radioterapia miejscowa odznaczająca się minimalną toksycznością, a jednocześnie umożliwiająca redukcję lub nawet wycofanie się ze stosowania wielu leków u chorych w złym stanie ogólnym, ma ogromne znaczenie dla pacjentów. Wymiernym efektem takiego działania jest poprawa jakości życia, co stanowi niezwykle istotny cel terapii. W pracy autorzy nie dokonali jednak oceny jakości życia chorych poddanych leczeniu napromienianiem, z tego też powodu trudno jest ocenić, jakie znaczenie miała radioterapia w tym względzie. Podstawowym kryterium oceny efektywności leczenia napromienianiem przerzutów do kręgosłupa była ocena intensywności bólu. Według wielu autorów obniżenie odczucia bólu po zastosowaniu miejscowej radioterapii jest osiągalne u większości chorych (70–80 proc.), a początek tego efektu występuje do 14 dni od rozpoczęcia leczenia [12]. W czasie do 3 mies. od napromieniania ulgę odczuwa ok. 90 proc. chorych. Niestety, efekt przeciwbólowy z upływem czasu może się stopniowo zmniejszać, co sprawia, że ok. 60 proc. chorych po upływie roku lub dłuższym, odczuwa narastanie dolegliwości w obszarze już uprzednio napromienianym [13]. W materiale autorów, efekt zwiększania się odczucia bólu wraz z upływem czasu od zakończonej radioterapii nie stanowił problemu terapeutycznego, z powodu relatywnie krótkiego czasu przeżycia chorych. Natomiast pojawia się problem dotyczący zbyt późnego kierowania chorych z przerzutami do paliatywnego leczenia napromienianiem. W związku z tym konieczne jest efektywniejsze zapoznanie szerokiej grupy lekarzy sprawujących opiekę nad chorymi z potencjalnymi przerzutami do układu kostnego o możliwościach, a przede wszystkim o korzyściah płynących z zastosowania radioterapii paliatywnej. Innymi słowy – radioterapia paliatywna nie powinna być rozważana jako ostateczna forma leczenia, ale jako jedna z pierwszych u takich chorych.



Chorzy w naszym ośrodku, obok podstawowego leczenia farmakologicznego, które obejmowało leki opioidowe, takie jak morfina, fentanyl, tramadol, dodatkowo otrzymywali niesteroidowe leki przeciwzapalne (diclofenac, ibuprofen) oraz koanalgetyki i bifosfoniany. U 25 chorych z rakiem gruczołu krokowego z uwagi na obecność mnogich przerzutów w układzie kostnym poza ogniskiem napromienianym, którym również towarzyszyły dolegliwości bólowe, zastosowano dodatkowo terapię strontem 89. Taktyka leczenia skojarzonego jest powszechnie stosowana i może poprawić skuteczność radioterapii miejscowej [14].



Przeprowadzona w pracy analiza łącznego efektu przeciwbólowego umożliwia pełniejsze określenie znaczenia radioterapii jako metody leczenia. W przekonaniu autorów ocena uwzględniająca również spożycie leków przeciwbólowych przez chorych dostarcza więcej informacji i jest bardziej miarodajna, aniżeli uproszczenie oceny sprowadzającej się do pomiaru odczucia bólu, jakie raportuje chory po zakończonej radioterapii. Wynika to z faktu, że u chorych, u których stosowane są silne leki przeciwbólowe, bifosfoniany, terapia strontem 89, a dodatkowo występują inne źródła bólu (przerzuty do kości poza ogniskiem napromienianym, przerzuty w innych narządach), przeciwbólowy efekt napromieniania może zostać zamaskowany. Dokonanie oceny efektu miejscowego paliatywnej radioterapii bez przynajmniej częściowego uwzględnienia tych składowych może prowadzić do zafałszowania stanu rzeczywistego. Z drugiej jednak strony, obecność dodatkowych źródeł bólu może wymagać zastosowania dodatkowej ilości leków przeciwbólowych. Z tego też względu w praktyce klinicznej występuje trudność w zaklasyfikowaniu efektu przeciwbólowego po radioterapii: np. jak obiektywnie ocenić efekt przeciwbólowy radioterapii u chorego, który zmniejszył ilość przyjmowanych leków przeciwbólowych o ok. 30 proc. przy utrzymaniu nasilenia bólu na poziomie 3 wg VAS? Niejednokrotnie w zaawansowanym stadium choroby nowotworowej (terminalnym) przyjmowanie dużych ilości leków przeciwbólowych kojarzone jest ze stopniem zaawansowania choroby i stanowi dodatkowe źródło frustracji. Z tego też względu część chorych próbuje jak najszybciej zredukować dawki leków, nawet kosztem utrzymania niezmienionego, najczęściej umiarkowanego natężenia dolegliwości bólowych. Nieuwzględnienie tego faktu mogłoby wskazywać, że radioterapia paliatywna jest nieskuteczna w tej grupie chorych. Podobny mechanizm również może działać w przeciwną stronę. Nie bez znaczenia jest efekt placebo, którego ocena w przypadku leczenia paliatywnego napromienianiem jest niemożliwa do przeprowadzenia. Poza możliwościami obiektywnej oceny pozostaje również wpływ leczenia hormonalnego na efekt przeciwbólowy u chorych z rakiem stercza. Leczenie to może także modyfikować intensywność dolegliwości bólowych. Podobnie wpływ bifosfonianów może przyczynić się do zmiany nasilenia dolegliwości bólowych [14, 15]. Działanie przeciwbólowe bifosfonianów jest co prawda niewielkie, jednak nie może być pominięte w ogólnej ocenie natężenia bólu. W dokonanej analizie ten ostatni czynnik praktycznie można pominąć z uwagi na to, że wszyscy chorzy otrzymywali bifosfoniany oraz leki hormonalne.



Zastanawiająca jest przyczyna braku efektu przeciwbólowego, a nawet progresja objawów prowadząca do dysfunkcji rdzenia kręgowego u 5 chorych. Niestety, nie wykonano u ww. chorych badania tomografii komputerowej czy rezonansu magnetycznego. Badania te mogłyby ujawnić, że np. przyczyną bólu i następowych uszkodzeń rdzenia kręgowego była obecność przesuniętego odłamu kostnego, a wówczas należałoby skłonić się w kierunku leczenia operacyjnego. Jednak pewnym usprawiedliwieniem dla niewykonywania powyższych badań może być fakt, że analizowana grupa obejmowała chorych w terminalnym etapie choroby nowotworowej, w miernym stanie ogólnym, u których rozważenie leczenia operacyjnego byłoby problematyczne, jeżeli w ogóle brane pod uwagę.


Obecnie strategia napromieniania paliatywnego przerzutów do kości w naszym ośrodku uległa zmianie w kierunku stosowania jednodniowego leczenia, co u chorych w złym stanie ogólnym lub mieszkających daleko od Centrum, zmniejsza niedogodności prowadzonej terapii bez zmiany jej efektywności w stosunku do schematów wielodniowych.
W podsumowaniu można przyjąć, że paliatywne napromienianie chorych z przerzutami do kręgosłupa stanowi integralną część ich kompleksowego leczenia, prowadząc u znacznej liczby chorych do zmniejszenia dolegliwości bólowych.



WNIOSKI



Radioterapia miejscowa wydaje się być niezwykle użyteczną metodą leczenia w grupie chorych z przerzutami do kręgosłupa u których istnieje ryzyko rozwoju jednego z najcięższych powikłań jakim jest porażenie. Metoda jest bezpieczna i nieuciążliwa dla chorych o relatywnie krótkim czasie przeżycia.




PIŚMIENNICTWO


1. Coleman RE. Skeletal complications of malignancy. Cancer 1997; 80 (suppl.): 1588-94.
2. Solberg A, Bremnes RM. Metastatic spinal cord compression: diagnostic delay, treatment, and outcome. Anticancer Res 1999; 19: 677-84.
3. Bach F, Agerlin N, Sorensen JB, Boge-Rasmussen T, et al. Metastatic spinal cord compresion in patients with lung cancer. Ugeskr Laeger 1996; 158: 5606-10.
4. Ratanatharathorn V, Powers WE, Moss WT, Perez CA. Bone metastasis: Review and critical analysis of random allocation trials of local field treatment. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 44: 1-18.
5. Nielsen OS, Munro AJ, Tannock IF. Bone metastases: Pathophysiology and management policy. J Clin Oncol 1991; 9: 509-24.
6. Jensen MP, Karoly P, Braver S. The measurement of clinical pain intensity: a comparison of six methods. Pain 1986; 27: 117-26.
7. Zapaśnik A, Żylicz Z. Leczenie objawowe w chorobie nowotworowej – w okresie daleko zaawansowanym i terminalnym. Akademia Medyczna w Gdańsku, 1993.
8. Eble MJ, Eckert W, Wannenmacher M. Value of local radiotherapy in treatment of osseus metastases, pathological fractures and spinal cord compression. Radiologe 1995; 35 (1): 47-54.
9. Loblaw DA, Laperriere NJ. Emergency treatment of malignant extradural spinal cord compression: an evidence-based guideline. J Clin Oncol 1998; 16: 1613-24.
10. Twycross R. Symptom management algorithms in palliative care. Am J Hosp Palliat Care 1999; 16: 701-704.
11. Posner JB. Back pain and epidural spinal cord compression. Management of cancer pain. New York. Memorial Sloan-Kettering Cancer Center 1985; 71-6.
12. Yarnold JR on behalf of the Bone Pain Trial Working Party. 8 Gy single fraction radiotherapy for the treatment of metastatic skeletal pain: randomized comparison with a multifraction schedule over 12 months of patient follow-up. Radiother Oncol 1999; 52: 111-21.
13. Cole DJ. A randomized trial of a single treatment versus conventional fractionation in the palliative radiotherapy of painful bone metastases. Clin Oncol 1989; 1: 59-62.
14. Porter AT, McEvan AJ, Powe JE, Reid R, McGowan DG, et al. Results of a randomized phase-III trial to evaluate the efficacy of strontium-89 adjuvant to local field external beam irradiation in the management of endocrine resistant metastatic prostate cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1993; 25: 805-13.
15. Hillner EB, Ingle NJ, Berenson RJ, Janjan NA, Albain SK, et al. American Society of Clinical Oncology guidelines on the role of bisphosphonates in breast cancer. JCO 2000; 18: 1378-91.
16. Boissier S, Magnetto S, Delmas PD, Clezardin P. Bisphosphonates inhibit breast and prostate carcinoma cell invasion, an early event in the formation of bone metastases. Cancer Res 2000; 60: 2949-54.



ADRES DO KORESPONDENCJI

dr med. Piotr Milecki
Zakład Radioterapii
Wielkopolskiego Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań
e-mail: pmilecki@wco.pl