Pangastritis and oesophageal reflux disease in children and teenagers

Wprowadzenie

Rola zakażenia Helicobacter pylori (H. pylori) w patogenezie choroby refluksowej przełyku (ang. gastroesophageal reflux disease – GERD) nadal pozostaje niewyjaśniona. Obecność tej bakterii w błonie śluzowej żołądka może odgrywać rolę czynnika obronnego i agresywnego.
Wpływ zakażenia H. pylori na częstość i stopień nasilenia kwaśnego refluksu żołądkowo-przełykowego zależy od miejsca toczącego się stanu zapalnego: antrum, trzon czy cały żołądek.
Oddziaływanie to może odbywać się poprzez wpływ H. pylori na motorykę przełyku i napięcie LES, przez zmianę wydzielania żołądkowego i czynności motorycznej żołądka [1].
Skuteczne leczenie zakażenia H. pylori powoduje ustąpienie dolegliwości i zmniejszenie zmian zapalnych błony śluzowej oraz redukuje ryzyko wystąpienia powikłań w postaci owrzodzenia żołądka i dwunastnicy [2]. Nieokreślony jest wpływ eradykacji zakażenia na stopień nasilenia refluksu żołądkowo-przełykowego oraz częstość występowania GERD de novo, a dotyczy to dużej grupy pacjentów z objawami dyspeptycznymi.
Pod tym pojęciem należy rozumieć szeroki zakres dolegliwości, do których zalicza się: przewlekły nawracający ból brzucha (głównie nadbrzusza), najczęściej o charakterze piekącym, nudności, wymioty, uczucie przepełnienia oraz brak apetytu. Ból zazwyczaj występuje okresowo, może zmniejszać się lub nasilać po posiłku [3, 4]. Objawy te stwierdza się zarówno u pacjentów zakażonych H. pylori, jak i osób z nietypowymi objawami choroby refluksowej [5].
Do niedawna uważano, że eradykacja H. pylori pogarsza stopień GERD wskutek zmniejszenia hipochlorhydrii towarzyszącej temu zakażeniu [6]. Zmiany w produkcji kwasu żołądkowego w dużym stopniu wiążą się z lokalizacją zakażenia i jego wpływem na aktywność komórek okładzinowych występujących głównie w dnie i trzonie żołądka.
Nieleczone (lub nieskutecznie leczone) zakażenie trwa latami i może przybrać cechy autoimmunologiczne, doprowadzając do uszkodzenia komórek okładzinowych. W przypadku zakażenia zlokalizowanego w części trzonowej żołądka występuje hipergastrynemia, której nie towarzyszy zwiększenie produkcji kwasu żołądkowego. Powoduje to, w połączeniu z uwalnianiem jonów amonowych w reakcji ureazowej, podwyższenie wartości pH soku żołądkowego. Wyjątek stanowi przewlekłe aktywne zapalenie, gdzie zwiększonym stężeniom gastryny towarzyszy jeszcze prawidłowa lub nieznacznie zwiększona produkcja kwasu żołądkowego.
Zakażenie części antralnej żołądka wiąże się ze wzrostem stężenia gastryny, prowadząc do wzrostu kwaśności i objętości kwasu żołądkowego. Taka lokalizacja zakażenia, zgodnie z hipotezą Tytgata [2], sprzyja wystąpieniu owrzodzenia dwunastnicy, w którym obserwuje się prawidłową lub zwiększoną produkcję kwasu żołądkowego.
Wydaje się, że przy podejmowaniu decyzji o leczeniu zakażenia H. pylori u chorych z GERD należy brać pod uwagę większe ryzyko powikłań choroby wrzodowej niż refluksowej. Pamiętać należy, że zakażenie tą bakterią stanowi czynnik wystąpienia choroby wrzodowej żołądka i/lub dwunastnicy oraz zmian nowotworowych [2, 3, 7].
Nasilające się (lub występujące de novo) objawy choroby refluksowej po eradykacji mogą wynikać ze zmiany sposobu odżywiania, z przyrostu masy ciała po ustąpieniu dolegliwości wrzodowych i ujawnieniu się wcześniej występującej choroby refluksowej [8].


Cel

Celem pracy jest ocena wpływu zakażenia H. pylori obejmującego cały żołądek i jego leczenia na częstość występowania GERD u dzieci i młodzieży.


Materiał i metody

Do badania zakwalifikowano 101 pacjentów w wieku 5–18 lat z objawami dyspeptycznymi i podejrzeniem zapalenia błony śluzowej żołądka i dwunastnicy współistniejącym z zakażeniem H. pylori hospitalizowanych w Katedrze i Klinice Pediatrii, Alergologii i Gastroenterologii Collegium Medicum w Bydgoszczy UMK w Toruniu oraz będących pod opieką Przyklinicznej Poradni Gastroenterologicznej.
Kryteria wyłączające z badania stanowiły:
• wcześniejsze rozpoznanie zakażenia H. pylori i jego leczenie,
• aktualna bądź stosowana do 4 tyg. wcześniej terapia antybiotykowa,
• aktualne bądź stosowane przed 2 tyg. leczenie PPI lub H2-blokerami.
Pacjentów podzielono na następujące grupy:
I) z zapaleniem błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy ze współistniejącym zakażeniem H. pylori,
Ia) z zakażeniem H. pylori obejmującym tylko część przedodźwiernikową żołądka,
Ib) z zakażeniem H. pylori obejmującym tylko część trzonową żołądka,
Ic) z zakażeniem H. pylori obejmującym część przedodźwiernikową i trzonową żołądka (łac. pangastritis).
Wszystkim pacjentom wykonano badanie endoskopowe górnego odcinka przewodu pokarmowego aparatem firmy OLYMPUS GIF 160 albo OLYMPUS XP 160 i pobrano trzy wycinki błony śluzowej żołądka z okolicy przedodźwiernikowej (jeden w celu wykonania testu ureazowego, jeden do badań histologicznych, jeden do identyfikacji H. pylori metodą PCR), dna żołądka lub górnej części trzonu oraz niejasnych zmian makroskopowych. Podczas badania oceniano zmiany makroskopowe w obrębie błony śluzowej przełyku, żołądka i dwunastnicy wg klasyfikacji w systemie Sydney.
Wycinki przeznaczone do badania histopatologicznego w celu oceny stanu zapalnego barwiono hematoksyliną i eozyną, natomiast do identyfikacji bakterii H. pylori oznaczano metodą Giemzy modyfikowaną metodą Graya. Całość oceniano zgodnie z klasyfikacją w systemie Sydney, stopniując zmiany zapalne (levioris, mediocri, magno) i zakażenie (+, ++, +++).
Każdemu pacjentowi wykonano test ureazowy. Za nieprawidłowy wynik tego testu uznawano zmianę zabarwienia z żółtego na czerwony, malinowy bądź różowy. Jeśli podłoże nie zmieniało koloru, wynik testu uznawano za prawidłowy.
Potwierdzenie lub wykluczenie zakażenia H. pylori uzyskano, wykonując pacjentom mocznikowy test oddechowy. Pomiaru stężenia ¹³C dokonywano za pomocą analizatora podczerwieni OLYMPUS Fanci 2, przyjmując 4‰ jako punkt odcięcia.
Zakażenie H. pylori rozpoznawano u pacjentów z dodatnim wynikiem testu ureazowego i/lub nieprawidłowym wynikiem mocznikowego testu oddechowego oraz stwierdzeniem obecności bakterii w wycinkach błony śluzowej żołądka i/lub dwunastnicy.
Dzieciom i młodzieży z potwierdzonym zakażeniem H. pylori włączono leczenie eradykacyjne zgodnie ze schematem trójlekowym: klarytromycyna, amoksycylina, PPI lub metronidazol, amoksycylina, PPI (u pacjentów, którzy otrzymywali często klarytromycynę z innych wskazań) przez 7 dni, a później IPP przez 3 tyg.
W celu oceny ekspozycji błony śluzowej przełyku na treść żołądkową wszystkim pacjentom wykonano badanie pH-metryczne przełyku. Sondę wprowadzano przez nos do przełyku, umieszczając ją na wysokości 4–5 cm powyżej dolnego zwieracza przełyku (ang. lower esophageal sphincter – LES). Pozycje LES określano, wyliczając z reguły Strobla (5 + 0,252 × długość ciała dziecka). Elektrodę referencyjną przyklejano do skóry klatki piersiowej. Badanie trwało minimum 18 godz. i zawsze obejmowało okres snu nocnego. Zarejestrowane dane poddawano analizie komputerowej za pomocą programu Esophogram 5,50 (Synectics Medical).
Za obecność kwaśnego patologicznego refluksu żołądkowo-przełykowego przyjęto w badaniu całkowity procent czasu trwania pH poniżej 4, tzw. indeks refluksowy przekraczający 4%.
W celu potwierdzenia skuteczności leczenia eradykacyjnego po 6 tyg. od zakończonej kuracji wykonywano kontrolny mocznikowy test oddechowy oraz kon-trolne badanie pH-metryczne. Wyniki badań poddano analizie statystycznej.
Do oceny częstości występowania GERD u pacjentów z zakażeniem H. pylori stwierdzonym w części przedodźwiernikowej żołądka i trzonie zastosowano test dla dwóch frakcji, obszar krytyczny jednostronny.
Test dla dwóch wskaźników struktury, obszar krytyczny jednostronny, ukr=1,65 użyto w celu oceny częstości występowania GERD po eradykacji H. pylori w grupie pacjentów z pangastritis.
Na przeprowadzenie badania uzyskano zgodę Komisji Bioetycznej przy Collegium Medicum im. Ludwika Rydygiera w Bydgoszczy.


Wyniki

Badaniami objęto 101 pacjentów w wieku 5–18 lat (średnia 13,2±3,09). Zakażenie H. pylori obejmujące tylko część przedodźwiernikową żołądka stwierdzono u 62 pacjentów (61,4%) – grupa Ia, natomiast obejmujące tylko część trzonową u 6 osób (0,06%) – grupa Ib. Pangastritis występujące przy zakażeniu stwierdzanym w części przedodźwiernikowej żołądka i w trzonie zaobserwowano u 33 pacjentów (32,7%) – grupa Ic.
Na postawie analizy statystycznej nie wykazano różnicy w częstości występowania GERD w grupie pacjentów z pangastritis i w grupie osób z zakażeniem części przedodźwiernikowej lub trzonu żołądka. Dokładne dane tej analizy przedstawiono w tab. I i II.
Nie stwierdzono istotnej różnicy statystycznej w częstości występowania GERD po eradykacji H. pylori w grupie pacjentów z pangastritis i w grupie osób, które nadal były zakażone. Dokładne dane tej analizy zaprezentowano w tab. III.

Omówienie

W badaniu wpływu zakażenia H. pylori obejmującego cały żołądek (łac. pangastritis) na GERD należy analizować następujące patomechanizmy:
• wzrost napięcia LES,
• zmniejszenie wydzielania żołądkowego w przebiegu indukowanych zmian zanikowych błony śluzowej żołądka,
• zobojętniającego działania jonów amonowych [1].
Mechanizmy te wskazują na protekcyjny charakter pangastritis w stosunku do GERD, zależą jednak od stopnia nasilenia toczącego się stanu zapalnego i stopnia intensywności zakażenia.
Napięcie LES jest regulowane czynnikami nerwowymi i hormonalnymi. Hormony, takie jak gastryna i motylina, zwiększają napięcie LES, a sekretyna, cholecystokinina, somatostatyna, glukagon, progesteron i estrogeny zmniejszają jego napięcie [9].
Hipergastrynemię stwierdza się w zakażeniu H. pylori obejmującym zarówno część przedodźwiernikową, jak i trzonową żołądka, lecz corpusitis nie towarzyszy na ogół zwiększenie wydzielania kwasu żołądkowego (gruczoły właściwe żołądka znajdują się głównie w trzonie i dnie żołądka) [1].
Zakażenie H. pylori dotyczące okolicy przedodźwiernikowej powoduje zaburzenie osi gastryna–somatostatyna wskutek zmniejszenia aktywności i liczby komórek D w części antralnej żołądka. Wiąże się to ze zwiększeniem stężenia gastryny, prowadząc do wzrostu kwaśności i objętości kwasu żołądkowego (oraz z przyspieszeniem opróżniania żołądka i spadkiem napięcia LES) [1, 10, 11].
Dodatkowo uwalniana przez bakterię Na-metylohistamina pobudza także produkcję gastryny i działa troficznie na komórki G, zwiększając ich liczbę, co wpływa również na występującą podczas zakażenia H. pylori hipergastrynemię.
Pewien udział w indukowaniu hipergastrynemii ma również wzmożona alkalizacja błony śluzowej pod wpływem alkalicznego amoniaku uwalnianego w reakcji ureazowej [12].
Dent [13] wskazuje na wzrost napięcia LES jako mechanizm chroniący przed GERD w zapaleniu żołądka typu pangastritis.
Wyniki badań Waśko-Czopnik i wsp. [14] wskazują, że napięcie LES po eradykacji w grupie pacjentów z pangastritis znacznie się obniża, natomiast u osób z zakażeniem w części antralnej obserwuje się wzrost napięcia LES po eradykacji H. pylori. Można więc stwierdzić, że pangastritis wykazuje charakter protekcyjny w stosunku do GERD i po eradykacji należy się spodziewać pogorszenia choroby refluksowej.
Ochronny charakter zakażenia H. pylori obecnego w trzonie i antrum żołądka potwierdzili również w swoich badaniach El-Serag i wsp. [15], podkreślając, że bardziej znaczące od samego zakażenia jest indukowanie przez H. pylori przewlekłego stanu zapalnego błony śluzowej żołądka i oddziaływanie w ten sposób na produkcję kwasu żołądkowego.
Inni autorzy zwracają uwagę na obserwowane w pangastritis buforowanie kwaśnej treści żołądkowej przez jony amonowe powstające z rozkładu mocznika i inne związki z grupy amin produkowane przez bakterie oraz na wsteczną dyfuzję jonów wodorowych przez ścianę żołądka i przechodzenie jonów wodorowęglanowych do światła żołądka przez zmienioną zapalnie błonę śluzową [16, 17].
W badaniach własnych nie wykazano różnicy w częstości występowania GERD w grupie pacjentów z pangastritis i w grupie osób z zakażeniem części przedodźwiernikowej lub trzonu żołądka. Wyniki tych badań nie potwierdzają więc protekcyjnego charakteru zakażenia typu pangastritis w stosunku do GERD. Może to wynikać z faktu, że w patomechanizmie choroby refluksowej w jej wczesnych postaciach dominującym czynnikiem patogenetycznym są tzw. samoistne (niezwiązane z połykaniem) przejściowe spontaniczne relaksacje LES (ang. temporary lower esophageal sphincter relaxations – TLESRs) [9, 18, 19]. Mechanizm TLESRs nie został nadal dobrze poznany. Za przyczynę spontanicznych relaksacji LES uważa się odpowiedź na rozciągnięcie proksymalnej części żołądka, jakie występuje po posiłku lub na podprogowe bodźce wywoływane przez połknięcie i podrażnienie tylnej ściany gardła [9, 20].
Wyniki badań Parkmana i Fishera [21] wskazują na rolę cholecystokininy i tlenku azotu.
Badania własne przeprowadzono ponadto w grupie dzieci i młodzieży, u których wywiad chorobowy sięgał do ok. 5 mies. i w tym czasie nie nastąpiło zmniejszenie wydzielania żołądkowego w przebiegu zmian zanikowych błony śluzowej żołądka (nie stwierdzano zmian zanikowych w badaniu histopatologicznym).
Nie wykazano również istotnej różnicy statystycznej w częstości występowania GERD po eradykacji
H. pylori w grupie pacjentów z pangastritis i w grupie osób, które nadal były zakażone. Nie obserwowano zatem spodziewanego nasilenia stopnia GERD lub jego indukcji de novo.
Prawdopodobnie jest to jednak związane z małą liczebnością porównywanych podgrup. Gdyby liczebności podgrup były 2-krotnie większe, to przy tych samych proporcjach (procentach) różnica byłaby wykryta (u=1,84, p<0,04), co oznacza, że GERD stwierdzano by wówczas częściej u pacjentów nadal zakażonych.
Wynik ten również nie potwierdza wcześniej przedstawianych teorii patomechanizmu zależności pan-gastritis i GERD. Być może wiąże się to ze specyfiką wiekową badanej grupy (średnia wieku w grupie badanej wynosiła ok. 13 lat).
Przegląd piśmiennictwa oraz wyniki badań włas- nych wskazują na złożone zależności istniejące między GERD i zakażeniem H. pylori.
Przedstawione wyniki badań dzieci i młodzieży wymagają dalszych studiów w większej grupie badanych.


Wnioski

1. Zakażenie H. pylori obejmujące cały żołądek nie wpływa na częstość występowania GERD u dzieci i młodzieży.
2. Leczenie eradykacyjne prawdopodobnie nie wpływa na częstość występowania GERD po zakończonym leczeniu.


Piśmiennictwo

1. Dzieniszewski J, Jarosz M. Choroba refluksowa żołądkowo-przełykowa a zakażenie Helicobacter pylori. Gastroenterol Pol 2000; 7: 119-22.
2. Iwańczak B, Iwańczak F. Zakażenie Helicobacter pylori. W: Gastroenterologia dziecięca. Iwańczak F (red.). Wyd. Med. Borgis, Warszawa 2003; 67-74.
3. Bała G, Szaflarska-Szczepanik A, Zawadzki S i wsp. Gastric and duodenal ulcer and infections with Helicobacter pylori in the
light of our own observations. Med Sci Monitor 1997; 3: 904-8.
4. Czerwionka-Szaflarska M, Mierzwa G, Zielińska I. Występowanie zakażenia Helicobacter pylori u młodszych dzieci – obserwacje własne. Pediatr Pol 2003; 78: 33-7.
5. Nowak A, Marek T, Rydzewska G i wsp. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Gastroenterologii: choroba refluksowa przełyku. Gastroenterol Pol 2005; 12: 313-9.
6. Laine L, Sugg J. Wpływ eradykacji Helicobacter pylori na rozwój nadżerkowego zapalenia przełyku i objawy choroby refluksowej przełyku: analiza post hoc ośmiu prospektywnych badań klinicznych ze ślepą próbą. Am J Gastrenterol 2002; 97: 2992-7.
7. Tougas G, Anvari M, Dent J i wsp. Relation of pyloric motility to pyloric opening and closure in healthy subjects. Gut 1992; 33: 466-71.
8. Kandice L. Rola Helicobacter pylori w chorobach układu pokarmowego. Med po Dypl 2002; 11: 79-87.
9. Tarnowski W, Bielecki K. Refluks żołądkowo-przełykowy. Post Nauk Med 2001; 9: 68-76.
10. Bukowska L, Korzonek M, Szmatłoch E. Choroba refluksowa przełyku – problemy diagnostyki i terapii. Przew Lek 2002; 59: 99-103.
11. Mierzwa G, Czerwionka-Szaflarska M, Bała G. Choroba refluksowa u dzieci z zapaleniem błony śluzowej żołądka i (lub) dwunastnicy ze współistniejącym (lub bez) zakażeniem Helicobacter pylori. Ped Współcz 2003; 5: 17-20.
12. Konturek SJ. Żołądek i dwunastnica. W: Gastroenterologia i hepatologia kliniczna. Konturek SJ (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2001; 138-56.
13. Dent J. Helicobacter pylori and reflux disease. Eur J Gastoenterol Hepatol 1999; 11 Suppl 2: 51-7.
14. Waśko-Czopnik D, Poniewierka E. Influence of eradication of Helicobacter pylori infection on lower esophageal sphincter pressure and esophageal corpus manometry in patients with gastroesophageal reflux disease (GERD). Adv Clin Exp Med 2004; 13: 749-55.
15. El-Serag HB, Sonnenberg A, Jamal MM i wsp. Corpus gastritis is protective against reflux oesophagitis. Gut 1999; 45: 181-5.
16. Marek T, Nowak A, Rymarczyk G. Choroba refluksowa przełyku – wybrane zagadnienia. Przew Lek 1999; 6: 44-5.
17. Orenstein SR. Gastroesophageal reflux. Pediatr Rev 1999; 20: 24-8.
18. Celińska-Cedro D. Odpływ żołądkowo-przełykowy u dzieci.
Pediatria 1997; 3: 2-7.
19. Nowak A, Marek T. Choroba refluksowa przełyku. Med Sci Rev Gastroenterol 2002; 1: 24-32.
20. Holloway RH, Hongo M, Berger K i wsp. Gastric distension: a mechanism for postprandial gastroesophageal reflux. Gastroenterology 1985; 89: 779-84.
21. Parkman HP, Fisher RS. Contributing role of motility abnormalities in the pathogenesis of gastroesophageal reflux disease. Dig Dis 1997; 15 (Suppl 1): 40-52.