Parapsoriasis – the early stage of primary cutaneous lymphoma?

W 1902 roku Brocq opisał grupę niezwiązanych ze sobą, zapalnych chorób skóry, które określił wspólnym mianem „przyłuszczyca”, z powodu pewnego ich podobieństwa do łuszczycy. Wspólnymi cechami tych chorób były: przewlekły przebieg, brak objawów towarzyszących, oporność na różne formy leczenia, natomiast w obrazie histopatologicznym nacieki z komórek jednojądrowych w warstwie brodawkowatej skóry właściwej, a w na­skórku stan gąbczasty i parakeratoza. Na podstawie obrazu klinicznego Brocq wyróżnił następujące postacie przyłuszczycy: kropelkowatą (parapsoriasis guttata), plackowatą (parapsoriasis en pla­ques) i liszajowatą (parapsoriasis lichenoides) [za 1].
Pierwszą podgrupę w klasyfikacji Brocqa określa się obecnie jako pityriasis lichenoides. Nazwa ta odnosi się do dwóch postaci choroby – ostrej (pityriasis lichenoides et varioliformis acuta), która w zasadzie jest schorzeniem naczyń (vasculitis lymphocytica) i obecnie zalicza się ją do hiperergicznych zmian naczyniowych, oraz przewlekłej (pityriasis lichenoides chronica), odpowiadającej parapsoriasis guttata, w której zmiany naczyniowe są mniej wyraźne. Obie postacie uważa się dziś za część tego samego spektrum chorobowego ze względu na podobieństwa kliniczne i histopatologiczne oraz ich częste wzajemne nakładanie się [2, 3].
Obecnie termin przyłuszczyca odnosi się jedynie do przyłuszczycy plackowatej drobnoogniskowej (ang. small plaque parapsoriasis – SPP) i wielkoogniskowej (ang. large plaque parapsoriasis – LPP). Patogeneza choroby nie jest znana, ale wydaje się, że reprezentuje ona różne stadia zaburzeń limfoproliferacyjnych – od występujących w przewlekłych zapalnych dermatozach do zmian cechujących złośliwe rozrosty układu limfatycznego, jakimi są pierwotne chłoniaki skóry.
Zarówno w obu postaciach przyłuszczycy (SPP, LPP), jak i w pityriasis lichenoides można wykryć monoklonalny rozrost limfocytów T (limfocyty, które stanowią jeden klon i mają receptor skierowany przeciwko jednemu swoistemu antygenowi), będących składnikiem układu chłonnego skóry (ang. skin associated lymphoid tissue – SALT). Monoklonalność tę wykrywa się poprzez analizę rearanżacji genów receptora TCR limfocytów T bardzo czułą metodą, opartą na łańcuchowej reakcji polimerazy (ang. polymerase chain reaction – PCR). Chociaż wykrycie monoklonalnej rearanżacji genów receptora TCR nie pozwala na ostateczne rozróżnienie łagodnego i złośliwego charakteru rozrostu limfocytów T, zdecydowanie jednak przemawia za złośliwością procesu chorobowego [2, 4, 5].
Przyłuszczyca plackowata drobnoogniskowa manifestuje się obecnością wydłużonych, rumieniowo-złuszczających plam z nieco żółtawym odcieniem, o średnicy 2–6 cm, układających się na tułowiu wzdłuż linii skórnych. Obraz ten przypomina odciski palców, jakie pozostają po przyciśnięciu do skóry dłoni, stąd dawna nazwa – palczaste zapalenie skóry (parapsoriasis digitiformis) (ryc. 1.). Wykwity te nie powodują dolegliwości oraz nie wykazują cech atrofii i poikilodermii. Przebieg choroby jest przewlekły, z okresami zaostrzeń i poprawy, zwłaszcza w porze letniej, ze względu na korzystny wpływ światła słonecznego. Obraz histopatologiczny SPP ma charakter nieswoistego stanu zapalnego skóry z ogniskowym stanem gąbczastym w naskórku i egzo­cytozą małych limfocytów [2, 3, 6]. Do niedawna niektórzy badacze [7, 8] uważali SPP za „poronną postać” chłoniaka T-komórkowego skóry bądź za okres rumieniowy najczęstszego z nich – ziarniniaka grzybiastego (mycosis fungoides – MF). Podstawę do tych przekonań stanowiły m.in. nieliczne badania, które ujawniały dominujący klon limfocytów T w zmianach skórnych bądź we krwi obwodowej chorych z SPP. W przypadkach tych nie dochodziło jednak do dalszej mutacji klonu, niezbędnej do rozwoju MF, i przebieg choroby był odmienny od obserwowanego w chłoniakach skóry [9, 10].
Najnowsza klasyfikacja chłoniaków wywodzących się pierwotnie ze skóry nie uwzględnia SPP jako szczególnej postaci klinicznej chłoniaka skóry typu MF [11]. Wprawdzie ostatnio opisano pierwszy w piśmiennictwie przypadek, w którym po 3 latach utrzymywania się wykwitów drobnoplamistych pojawiły się oprócz nich nowe zmiany naciekowo-tarczkowate o obrazie klinicznym i histopatologicznym odpowiadającym MF [12]. Wynikałoby z tego, że w wyjątkowych przypadkach na podłożu SPP może dojść do rozwoju chłoniaka skóry, jak dotychczas utrzymują niektórzy badacze [6], bądź że w opisanym przypadku MF przebiegał początkowo pod maską kliniczną parapsoriasis digitiformis [12].
W LPP ogniska są większe, mają charakter dobrze odgraniczonych plam o średnicy powyżej 6 cm, kolo­ru ciemnoróżowego lub jasnobrunatnego, z ce­cha­mi atrofii lub poikilodermii (przyłuszczyca wielkoogniskowa typu poikilodermicznego). Zajmują skórę pośladków, dolnych części tułowia, pachwin, pach oraz piersi (ryc. 2., 3.). Zmiany nie wywołują objawów podmiotowych. W części przypadków LPP wyprzedza o rozmaicie długi czas złośliwe rozrosty układu limfocytarnego skóry [1–3, 6, 13–15]. Tworzenie się nacieku podstawy oraz występowanie świądu przemawia za możliwością początku zmian złośliwych (status prae­mycoticus).
Wyniki badania histopatologicznego są niekiedy trudne do interpretacji [2, 4, 6, 15]. Obraz histopatologiczny w LPP jest typu nieswoistego podostrego stanu zapalnego skóry z obecnością nielicznych limfocytów o ciemnobarwiących się mózgokształtnych jądrach (tzw. komórki Lütznera), podobnych do występujących w MF i w zespole Sezary’ego (ryc. 4.). Dominujący klon limfocytów T w tej postaci przyłuszczycy stanowi 1–10% nacieku limfocytarnego skóry, podczas gdy w MF – 50% [13]. Opisuje się, że od 7,5 do 14% przypadków LPP przechodzi w pierwotnego chłoniaka skóry, najczęściej w MF [6, 13, 14], jednak w większości przypadków choroba ma łagodny przebieg i pozostaje w stanie utajenia przez wiele lat. W niektórych przypadkach dochodzi nawet do jej pełnego wyleczenia [6, 12, 13, 16]. Przebiegu choroby nie można więc zaplanować, a rokowanie, który przypadek LPP przekształci się w MF, jest na ogół nie do przewidzenia.
Uważane do niedawna za „złoty standard” diagnostyki chłoniaków skóry badanie rearanżacji genów receptora TCR okazało się niewystarczające do pewnej identyfikacji atypowych limfocytów T [4, 5, 13]. Potwierdzają to m.in. obserwacje Simona i wsp. [17], z których wynika, że spośród 6 pacjentów z LPP, u których wykryto klonalną rearanżację receptora TCR, tylko u 1 doszło do postępu choroby i rozwinął się MF, a u pozostałych choroba pozostawała w niezmienionym stadium przez wiele lat. Autorzy uważają, że badanie rearanżacji genów receptora TCR w LPP nie ma znaczenia prognostycznego, ponieważ nie wskazuje na różnice między LPP a wczesnym okresem MF [17]. Obie postacie choroby cechuje monoklonalność nacieku komórkowego, a ich obraz kliniczny i histopatologiczny jest bardzo podobny. Co więcej, długoletnie obserwacje wskazują, że zarówno u chorych na LPP, jak i u chorych z wczesną postacią MF (Ia) ryzyko wystąpienia późniejszych, bardziej zaawansowanych stadiów choroby jest podobne [13, 17]. Nie jest więc dla chorego ważne, czy LPP jest wczesnym stadium chłoniaka skóry typu MF – jak to utrzymują niektórzy badacze [18, 19] – czy nie. Ważne jest natomiast ustalenie, który pacjent z LPP bądź wczesnym (rumieniowym) stadium MF znajduje się w grupie ryzyka wystąpienia transformacji do bardziej zaawansowanych stadiów choroby (stadium naciekowe i guzowate).
Ponieważ nieznane były dotychczas kryteria kliniczne i laboratoryjne, pozwalające przewidzieć, które przypadki LPP ewoluują w kierunku MF, Międzynarodowe Stowarzyszenie do Badań nad Chłoniakami Skóry (ang. International Society for Cutaneous Lymphoma – ISCL), uwzględniając potrzebę ustalenia standaryzowanych kryteriów diagnostycznych wczesnego stadium MF, zaproponowało w 2007 roku algorytm postępowania diagnostycz­nego uwzględniający następujące kryteria: obraz kliniczny, histopatologiczny, immunohistochemiczny oraz analizę molekularną [20]. Diagnostyka wczesnego okresu MF wymaga oceny wszystkich 4 wymienionych kryteriów. Gdy obraz kliniczny i histopatologiczny jest jednak jednoznaczny dla MF, nie jest konieczne potwierdzenie rozpoznania dodatkowo badaniem immunohistochemicznym i molekularnym [21].
Kryteria kliniczne powinny uwzględniać następujące cechy choroby: przewlekły przebieg, wygląd zmian skórnych, ich liczbę i lokalizację, a także odpowiedź na miejscowo stosowane kortykosteroi­dy, zwłaszcza istotne znaczenie ma nawrót zmian po odstawieniu leczenia. Ważny jest również wywiad pozwalający wykluczyć polekowy charakter zmian skórnych. Ogniska poikilodermiczne, zwłaszcza zlokalizowane w miejscach nienarażonych na światło słoneczne, uznaje się obecnie za wczesny okres MF, co zwykle potwierdza obraz histopatologiczny [22, 23].
Badanie histopatologiczne, które we wczesnym okresie rozwoju chłoniaka skóry nie zawsze pozwala na pewne rozpoznanie, powinno być wykonywane u każdego chorego wielokrotnie, zarówno z nowo powstałych, jak i z przewlekle utrzymujących się zmian. Biopsję skóry wraz z fragmentem tkanki podskórnej należy wykonać z najbardziej nacieczonego ogniska, które przynajmniej przez poprzedzające 2–4 tygodnie nie powinno być traktowane preparatami kortykosteroidowymi. Na proces złośliwy typu MF wskazują następujące cechy obrazu histopatologicznego: obecność gęstych, układających się podnaskórkowo nacieków komórkowych z przewagą limfocytów, częściowo wnikających do naskórka (epidermotropizm) oraz atypia ich jąder [2, 4, 6, 13–15, 19, 24, 25].
U chorych na MF badanie immunohistochemiczne ujawnia następujący fenotyp komórek nowotworowych: CD3+, CD4+, CD5+, CD8–, rzadziej spotyka się fenotyp CD3+, CD4+, CD5+, CD8+ [2, 4, 12, 14].
Gdy rozpoznanie MF jest wątpliwe (tzw. przypadki z pogranicza), pacjent powinien być kontrolowany co 6 miesięcy (ocena stanu skóry, biopsja skóry).
Ostatnio przeważa opinia, że LPP, która zazwyczaj przez wiele lat pozostaje w formie indolentnej i nie zawsze ulega transformacji nowotworowej, powinna być traktowana jako odrębna od MF jednostka chorobowa o łagodnym charakterze. Pozwala to bowiem na wybór odpowiedniej metody leczenia (miejscowe glikokortykosteroidy, PUVA-terapia) oraz nie naraża pacjenta na stres po usłyszeniu diagnozy [13]. Uważa się, że zarówno u chorych na LPP, jak i u chorych z wczesnym stadium MF (I–IIa) stosowanie miejscowych preparatów glikokortykosteroidów bądź fototerapii (UVB, selektywne UV, PUVA) jest wystarczająco skuteczną metodą leczenia pierwszego wyboru [3, 13, 26–30]. Należy jednak zaznaczyć, że długotrwała, wieloletnia fototerapia stosowana jako leczenie „podtrzymujące” nie jest wskazana, ze względu na fotostarzenie skóry i możliwość rozwoju raków [30]. Bardziej intensywne formy terapii należy wdrożyć dopiero w zaawansowanych stadiach MF [13].


Piśmiennictwo  
1. Samman P.D.: The natural history of parapsoriasis en plaques (chronic superficial scaly dermatitis) and prereticulotic poikiloderma. Br J Dermatol 1972, 87, 405-411.  
2. Braun-Falco O., Plewig G., Wolff H.H., Burgdorf W.H.C.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2004, 583-590.  
3. Sehgal V.N., Srivastava G., Aggarwal A.K.: Parapsoriasis a complex issue. Skinmed 2007, 6, 280-286.  
4. Sokołowska-Wojdyło M., Roszkiewicz J.: Pierwotne chłoniaki skóry. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2008, 19-55.  
5. Fraser-Andrews E.A., Woolford A.J., Russel-Jones R., See P.T., Whittaker S.J.: Detection of a peripheral blood T-cell clone is an independent prognostic parameter in mycosis fungoides. J Invest Dermatol 2000, 114, 117-121.  
6. Väkevä L., Sarna S., Vaalasti A., Pakkala E., Kariniemi A.L., Ranki A.: A retrospective study of probability of the evolution of parapsoriasis en plaques into mycosis fungoides. Acta Derm Venereol 2005, 85, 318-323.  
7. Burg G., Dummer R.: Small plaque (digitate) parapsoriasis is an “abortive” cutaneous T-cell lymphoma. Arch Dermatol 1995, 131, 336-338.  
8. Ackerman A.B., Schiff T.A.: If small plaque (digitate) parapsoriasis is a cutaneous T-cell lymphoma, even an abortive one, it must be mycosis fungoides. Arch Dermatol 1996, 132, 562-566.  
9. Haeffner A.C., Smoller B.R., Zepter K., Wood G.S.: Differentiation and clonality of lesional lymphocytes in small plaque parapsoriasis. Arch Dermatol 1995, 131, 321-324.
10. Muche M., Lukowsky A., Heim J., Friedrich M., Audring H., Sterry W.: Demonstration of frequent occurrence of clonal T-cell in the peripheral blood but not in the skin of patients with small plaque parapsoriasis. Blood 1999, 94, 1409-1417.
11. Willemze R., Jaffe E.S., Burg G., Cerroni L., Berui E., Swerdlow S.H. i inni: WHO-EORTC classification for cutaneous lymphomas. Blood 2005, 105, 3768-3785.
12. Belousova I.E., Vanecek T., Samtsov A.V., Michal M., Kazakov D.: A patient with clinicopathologic features of small plaque parapsoriasis presenting later with plaque-stage mycosis fungoides: report of a case and comparative retrospective study of 27 cases of “nonprogressive” small plaque parapsoriasis. J Am Acad Dermatol 2008, 59, 474-482.
13. Sarveswari K.N., Yesudian P.: The conundrum of parapsoriasis versus patch stage of mycosis fungoides. Indian J Dermatol Venereol Leprol 2009, 75, 229-235.
14. Siegel R.S., Pandolfino T., Guitart J., Rosen S., Kuzel T.M.: Primary cutaneous T-cell lymphoma: review and current concepts. J Clin Oncol 2002, 18, 2908-2925.
15. Jabłońska S.: Choroby skóry. PZWL, Warszawa, 1980, 393-399.
16. Stachowitz S., Mempel M., Schmöckel C., von Spanyi R., Abeck D.: Variable course of patients with plaque parapsoriasis: lack of transformation into tumorous mycosis fungoides. Blood 2000, 95, 3635-3636.
17. Simon M., Faig M.J., Kind P., Sander C.A., Kaudewitz P.: Large plaque parapsoriasis: clinical and genotypic correlations. J Cutan Pathol 2000, 27, 57-60.
18. Sanchez J.L., Ackerman A.B.: The patch stage of myco­sis fungoides: criteria for histologic diagnosis. Am J Dermatopathol 1979, 1, 5-26.
19. Burg G., Kempf W., Haeffner A.C., Nestle F.O., Hess- -Schmidt M., Doebbeling U. i inni: Cutaneous lymphomas. Curr Probl Dermatol 1997, 9, 137-204.
20. Olsen D., Vonderheid E., Pimpinelli N., Willemze P., Kim Y., Knobler R. i inni: Revision to the staging and classification of mycosis fungoides and Sezary syndrome: a proposal of the International Society for Cutaneous Lymphomas (ISCL) and the Cutaneous Lymphoma Task Force of the European Organization of Research and Treatment of Cancer (EORTC). Blood 2007, 110, 1713-1722.
21. Naraghi Z.S., Seirafi H., Valikhani M., Famaghi F., Kavusi S., Dowlati Y.: Assessment of histologic criteria in the diagnosis of mycosis fungoides. Int J Dermatol 2003, 42, 45-52.
22. Bukhari I.A.: Poikilodermatous variant of mycosis fungoides. J Drug Dermatol 2006, 5, 190-195.
23. Roszkiewicz J., Roszkiewicz A., Placek W., Jasiel- -Walikowska E., Wilkowska A., Kobierska G. i inni: Poikilodermiczna postać ziarniniaka grzybiastego u 14 let­- niego chłopca. Przegl Dermatol 1999, 86, 575-581.
24. Santucci M., Biggeri A., Feller A.C., Burg G.: Accuracy, concordance and reproducibility of histologic diagnosis in cutaneous T-cell lymphoma: an EORTC cutaneous lymphoma project group study. Arch Dermatol 2000, 136, 497-502.
25. Vonderheid E.C., Tan E., Sobel E.L., Schwab E., Micaily B., Jegasothy B.V.: Clinical implications of immunologic phenotyping in cutaneous T-cell lymphoma. J Am Acad Dermatol 1987, 17, 40-52.
26. Duvic M., Cather J.C.: Emerging new therapies for cutaneous T-cell lymphoma. Dermatol Clin 2000, 18, 147-156.
27. Muche J.M., Gellrich S., Sterry W.: Treatment of cutaneous T-cell lymphomas. Sem Cutan Med Surg 2002, 19, 142-148.
28. Hofer A., Cerroni L., Kerl H., Wolf P.: Narrowband (311-nm) UV-B therapy for small plaque parapsoriasis and early-stage mycosis fungoides. Arch Dermatol 1999, 135, 1377-1380.
29. Roupe G., Sandstrom M.H., Jellstrom C.: PUVA in early mycosis fungoides may give long-term remission and delay extracutaneous spread. Acta Derm Venereol 1996, 76, 475-478.
30. Querfeld C., Rosen S.T., Kuzel T.M., Kirby K.A., Roenigk H.H., Prinz B.M. i inni: Long term follow up of patient with early stage cutaneous T-cell lymphoma who achived complete remission with psoralen plus UVA-monotherapy. Arch Dermatol 2005, 141, 305-311.


Otrzymano: 21 I 2010 r.
Zaakceptowano: 23 II 2010 r.