Parvovirus B19 (PB19) – is the infection associated with connective tissue diseases in adults and children?

Po raz pierwszy parwowirusy zostały opisane przez Cossarta w 1974 r. [11]. Są wirusami szeroko rozpowszechnionymi na świecie, wywołują różne objawy kliniczne u ludzi i zwierząt, zależne w dużej mierze od immunologicznego i hematologicznego stanu gospodarza [6, 22, 28]. Rozważa się możliwość związku PB19 z zapalnymi chorobami tkanki łącznej. Być może zakażenie PB19 jest czynnikiem inicjującym odpowiedź układu immunologicznego, która prowadzi do przewlekłych artropatii [16, 21, 46].

Klasyfikacja, budowa morfologiczna, cykl życiowy PB19

Parwowirusy (rodzina Parvoviridae) są najmniejszymi znanymi wirusami DNA, posiadającymi jednoniciowy kwas nukleinowy. Są to wirusy bezosłonkowe. Koniec każdej nici DNA jest częściowo podwojony, tworzy pętelkę, która służy jako primer do syntezy nici komplementarnej, możliwej dzięki materiałowi genetycznemu komórki gospodarza [6, 22, 28, 32].

Wyróżniono 3 rodzaje Parvoviridae w zależności od sposobu transkrypcji: parwowirusy, dependowirusy i erytrowirusy. Erytrowirusy replikują tylko w komórkach progenitorowych erytrocytów gospodarza, o bardzo aktywnej syntezie DNA [27, 28, 41]. Wśród erytrowirusów tylko PB19 powoduje infekcje u ludzi [6, 11, 18]. Genom PB19 zawiera 2 białka kapsydowe, strukturalne VP-1, VP-2 i białko niestrukturalne NS-1 [37]. Odpowiedź immunologiczna ustroju na PB19 polega na wytwarzaniu przeciwciał przeciw VP-1, VP-2 [22]. Ponadto PB19, poprzez antygen grupowy krwi P błony komórkowej gospodarza, ma powinowactwo również do innych komórek, np. megakariocytów szpiku, błony maziowej stawów, komórek mięśnia serca i wątroby płodu [21]. Osoby, które nie mają antygenu P, są naturalnie odporne na infekcję PB19 [11, 45].

Przebieg zakażenia PB19

Udowodniono, że PB19 wywołuje m.in. rumień zakaźny (chorobę piątą), zapalenie stawów, niedokrwistość aplastyczną, przełom aplastyczny u chorych z anemią hemolityczną, niedokrwistość noworodków, małopłytkowość, leukopenię, rzadko kardiomiopatię, uszkodzenie wątroby i przewlekłą supresję szpiku [21, 27, 28, 7]. Co 3–4 lata odnotowuje się lokalne epidemie, najczęściej w okresie późnej zimy i wczesnej wiosny [9, 11 22]. Do zakażenia dochodzi najczęściej drogą kropelkową, również przez produkty krwiopochodne oraz wertykalnie od matki do płodu. Zakażenie może rozwinąć się w każdym wieku. Przeciwciała IgG przeciw PB19 występują z częstością 2–15% u dzieci do 5. roku życia, 15–60% u dzieci od 6 do 19 lat, 30–60% u dorosłych i ponad 85% u ludzi starszych [6, 11]. Okres wylęgania trwa 6–28 dni i w tym czasie pacjent jest zakaźny. Objawy kliniczne infekcji różnią się w zależności od wieku i stanu immunologicznego chorego. Przebieg zakażenia może być bezobjawowy i wtedy dowodem potwierdzającym jest dokonana serokonwersja [32].

Infekcja przebiega dwufazowo. Po okresie wiremii bezobjawowej lub objawów grypopodobnych z towarzyszącym złym samopoczuciem, stanami podgorączkowymi, limfadenopatią szyjną, mialgią, bólami głowy, brzucha, biegunką, ok. 17.–18. dnia następuje druga faza zakażenia, której towarzyszą zróżnicowane objawy kliniczne. W 80% przypadków przebiega w postaci rumienia zakaźnego, początkowo jako rumień na policzkach, a 1–4 dni później na tułowiu i kończynach. U dorosłych częściej niż u dzieci dochodzi do zapalenia stawów i artralgii. W wieku dziecięcym częściej rozpoznawany jest rumień zakaźny. Wirus, namnażając się w prekursorach erytrocytów, powoduje wiremie, trwające od kilku dni do kilku miesięcy. Odzwierciedleniem klinicznym bezpośredniego wpływu na erytrocyty może być aplazja krwinek czerwonych, przełom aplastyczny w przewlekłej niedokrwistości aplastycznej lub niedokrwistość. PB19, oprócz powinowactwa do antygenu P erytrocytów i ich prekursorów, może łączyć się z antygenem P megakariocytów, co może prowadzić do małopłytkowości. Na szczycie wiremii obniża się liczba retikulocytów i powraca do normy kilka dni później, po wzroście miana przeciwciał przeciw PB19 [11, 12, 31]. Hamujący wpływ na megakariocyty ma także białko NS-1, niewykluczone jest również działanie przeciwciał przeciwpłytkowych powstających w trakcie infekcji [11 22]. Udowodniono, że jeżeli u matki wystąpi w ciąży ostra infekcja, to 1/3 płodów ulega zakażeniu [11, 22]. Najbardziej zagrożone uszkodzeniem są płody w 11.–23. tyg. ciąży. Jeżeli w tym okresie dojdzie do zakażenia, może nastąpić wewnątrzmaciczne obumarcie płodu, jego obrzęk, zapalenie mięśnia serca z niewydolnością krążenia lub wrodzona niedokrwistość [28, 32, 33, 37].

Diagnostyka laboratoryjna zakażeń PB19

Potwierdzeniem rozpoznania infekcji PB19 jest wykazanie obecności przeciwciał IgM i IgG w surowicy krwi metodami immunologicznymi (enzyme immunoassays – ELISA, radioimmunoassay – RIA, Western blot – WB) [17, 42, 51]. Do wytworzenia przeciwciał IgM dochodzi ok. 10.–12. dnia choroby i są one wykrywane do 4–6 mies. [28, 31, 32]. Przeciwciała IgG pojawiają się ok. 14. dnia i stopniowo narastają do 3. tyg., kiedy osiągają poziom stały, utrzymują się przez całe życie i chronią przed reinfekcją, jeżeli ich poziom pozostaje wysoki [32, 51]. Odpowiedź immunologiczna jest skierowana głównie przeciw białkom kapsydu VP-2 i VP-1, które występują w dwóch epitopach: strukturalnym i liniowym. Przeciwciała IgM i IgG zachowują się odmiennie w zależności od rodzaju epitopu VP-1, VP-2 [52]. Dominują przeciwciała IgM przeciw antygenom strukturalnym VP-1, VP-2. Immunoglobuliny M przeciw antygenom liniowym VP-2 są obecne przez krótki czas na początku choroby. Przeciwciała IgG przeciw epitopom liniowym VP-2 są obecne tylko w czasie aktywnej fazy infekcji, a po jej przebyciu rzadko wykrywane. Immunoglobuliny G przeciw antygenom strukturalnym VP-1, VP-2 są obecne w czasie infekcji i przez lata po jej przebyciu [17, 18, 51]. Te informacje są przydatne w określeniu aktualnej sytuacji serologicznej pacjenta.

W trakcie przewlekającej się infekcji z towarzyszącym zapaleniem stawów wytwarzana jest IgG przeciw białku NS-1, ponieważ dochodzi wówczas do łatwiejszej transkrypcji genu NS-1 niż VP-1, VP-2 [11]. Właściwości cytotoksyczne i apoptotyczne NS-1 prowadzić mogą do lizy komórek wirusa i uwolnienia białka NS-1, które staje się osiągalne dla układu immunologicznego gospodarza. Można stąd wysunąć wniosek, że IgG anty-NS-1 mogłaby być markerem przetrwania infekcji PB19 [14, 23, 33]. Opinie na ten temat nie są spójne, wiadomo na pewno, że IgG anty-NS-1 pojawia się późno i można na tej podstawie wykluczyć ostrą infekcję u chorych z niejednoznacznymi wynikami badań serologicznych [14].

Najbardziej specyficzną metodą potwierdzenia infekcji PB 19 jest wykazanie bezpośredniej obecności DNA wirusa metodą hybrydyzacji in situ lub PCR nie tylko w surowicy krwi, ale również w szpiku i błonie maziowej stawów, nawet w odległym okresie od zakażenia, gdy miano przeciwciał w surowicy jest niskie lub u chorych w stanie immunosupresji [15, 38, 42, 44]. Dla potwierdzenia wyniku pozytywnego wymagana jest liczba 105 kopii genomu/ml materiału badanego. Częstość występowania DNA B19 w płynie stawowym w RZS i osteoarthritis (OA) wynosi od 21 do 75% [15, 38, 44]. W interpretacji tych danych należy zachować jak najdalej idącą ostrożność, ponieważ PB19 jest wirusem powszechnie występującym i możliwa jest jego obecność w ustroju bez działania patogennego [41].

U pacjentów w stanie immunosupresji odpowiedź immunologiczna może być różna, diagnostyka serologiczna często nie przynosi pełnej odpowiedzi [11]. Zerbini sugeruje korzystanie z metod serologicznych i PCR u chorych o prawidłowym stanie immunologicznym, natomiast w stanie immunosupresji tylko PCR [51].

Artropatie w przebiegu zakażenia PB19

Po raz pierwszy artropatię związaną z PB19 opisano w 1985 r. [22]. Występuje u 60% młodych ludzi po przebyciu infekcji PB19, rzadziej u dzieci z rumieniem zakaźnym (5–8%) [21, 22, 25, 31, 32]. U dorosłych częściej manifestuje się symetrycznym zapaleniem wielu stawów: śródręcza w 75% przypadków, kolan (65%), nadgarstka (55%), łokci (40%), stawów międzypaliczkowych proksymalnych. U dzieci może dojść do zajęcia mniej niż 4 stawów [2, 4, 28, 31, 49]. W połowie przypadków po 1–2 tyg. choroby dochodzi do ustąpienia zmian zapalnych w stawach. W przypadku wystąpienia niecharakterystycznej wysypki, bólów lub zapalenia wielu stawów konieczne jest różnicowanie z infekcją PB19 [28, 47]. Pacjenci, mimo krótkotrwałych objawów stawowych, wymagają dalszej obserwacji, ponieważ artropatia PB19 może wystąpić ponownie po długim okresie bezobjawowym [28].

W przypadkach przewlekających się do kilku miesięcy, a nawet lat chorzy spełniają kryteria diagnostyczne American Rheumatism Association (ARA) dla reumatoidalnego zapalenia stawów (RZS) i młodzieńczego idiopatycznego zapalenia stawów (MIZS) [2, 28, 31]. Dlaczego dochodzi do przetrwania wirusa, skoro może on powodować apoptozę komórek zakażonych? Zauważono, że w ostrych infekcjach B19 dochodzi do apoptozy erytroblastów, a w RZS do przetrwania genomu wirusa w limfocytach, makrofagach, komórkach dendrytycznych folikularnych. Mogłoby to oznaczać, że PB19 może nie mieć działania cytotoksycznego dla tych komórek [45].

Tendencji do przewlekania się zapalenia stawów towarzyszy często obecność alleli DR 4, typowych dla RZS i MIZS [21, 22, 36]. W płynie stawowym stwierdza się wzrost komórek limfocytarnych nawet do 15 tys./µl, jednak nie obserwowano wzrostu gęstości naczyń ani obrzęku podścieliska w błonie maziowej [48].

Soderlund wykazała przetrwanie DNA genomu wirusa PB19 w błonie maziowej stawów dzieci chorych na MIZS, ale również w populacji zdrowej. Odsetek pozytywnych oznaczeń u dzieci chorych wynosił 37%, a w grupie kontrolnej nawet 48%, co mogłoby przemawiać przeciwko wiązaniu chorób zapalnych tkanki łącznej z zakażeniem PB19 [41].

Związek zakażenia PB19 z zapalnymi układowymi chorobami tkanki łącznej

Jak wiadomo, proces reumatoidalny polega na przewlekłym zapaleniu błony maziowej stawów, charakteryzującym się przerostem komórek wyściełających, naciekami z makrofagów, fibroblastów, leukocytów i limfocytów, które produkują cytokiny prozapalne podtrzymujące proces zapalny [4]. Czynnikowi, który powoduje uaktywnienie fibroblastów, przypisuje się rolę wywołującą chorobę. Jak dotąd nie udało się ustalić istoty takiego czynnika [4, 36, 45]. Takahashi pośrednio in vitro udowodnił zależny od PB19 wzrost produkcji cytokin prozapalnych IL-1, IL-6 i TNF-alfa u chorych na RZS [45]. Ray udowodniła, że wirus indukuje postać inwazyjną ludzkich fibroblastów pochodzących z błony maziowej. Bierze w ten sposób udział w zapoczątkowaniu i podtrzymaniu degradacji macierzy chrząstki, co może być dowodem potwierdzającym indukcję RZS i MIZS przez PB19 [36, 45].

Udowodnienie związku przyczynowego infekcji PB19 z powstaniem trwałych zmian nadżerkowych w stawach byłoby momentem decydującym o ustaleniu etiologii choroby. Jak dotąd nie znaleziono niezbitego dowodu, chociaż wielokrotnie opisywano nadżerkową postać seropozytywnego RZS u dorosłych w wyniku infekcji PB19 [9, 39, 45]. Oguz wykazał taki związek u dziecka z MIZS [32].

Odsetek przypadków zapalenia stawów w przebiegu infekcji PB19 u dzieci jest mniejszy niż u dorosłych, jednak u chorych na MIZS obecność przeciwciał przeciw PB19 potwierdza się w 19–21,6% przypadków [32]. W wieku dziecięcym dominuje przebieg wielostawowy zakażenia PB19, rzadziej z zajęciem niewielu stawów, często bez objawów ogólnych [31, 32]. Zakażenie PB19 może naśladować obrazem klinicznym wiele chorób zapalnych tkanki łącznej, szczególnie RZS, MIZS i toczeń rumieniowaty układowy (TRU) [1, 2, 5, 21, 25, 27, 41, 48]. Pojawiają się doniesienia o współudziale PB19 w innych zapalnych chorobach tkanki łącznej: chorobie Stilla dorosłych [34], zespole Sjögrena [35], zapaleniu skórno-mięśniowym [7, 19], zapaleniu naczyń – chorobie Schoenleina-Henocha [8], ziarniniaku Wegenera [21], guzkowym zapaleniu naczyń [21]. Meyer uważa, że po przebyciu infekcji PB19 może dojść do zapalenia małych naczyń (zespół Schoenleina-Henocha, zespół Wegenera), średnich (guzkowe zapalenie naczyń), dużych (zapalenie olbrzymiokomórkowe). Liczba potwierdzonych przypadków jest, jak dotąd, niewielka [22]. Próbowano powiązać wystąpienie choroby Kawasaki z infekcją PB19, jednak nie uzyskano dotąd jednoznacznego potwierdzenia [3, 29, 50].

Podłożem opisanych zmian mogłaby być reakcja autoimmunologiczna, udokumentowana obecnością specyficznych przeciwciał w surowicy i błonie maziowej stawów [22]. Wykazano, że po infekcji PB19 dochodzi do wytworzenia czynnika reumatoidalnego, przeciwciał przeciwjądrowych, przeciw mięśniom gładkim, retikulinowych, mitochondrialnych, przeciwkardiolipinowych, anty-SS-A/SS-B, antyfosfolipidowych [5, 16, 20, 24, 37, 39]. Na tej podstawie wysunięto hipotezę, że PB19 może mieć udział w indukcji odpowiedzi autoimmunologicznej. Być może raz zapoczątkowana reakcja autoimmunologiczna u podatnych zakażonych podtrzymuje się samoistnie, mimo braku obecności wirusa w surowicy [21]. Ścisły związek infekcji PB19 i chorób zapalnych tkanki łącznej pozostaje jednak nadal w sferze kontrowersji [9, 27].
Saal wykazał znamiennie częstszą obecność PB19 DNA w błonie maziowej stawów chorych na RZS w porównaniu z grupa kontrolną [38]. Tych obserwacji nie potwierdzają inni badacze [9, 15, 26, 30, 41, 43].

Trwają dyskusje, czy PB19 może być czynnikiem inicjującym RZS i MIZS [10, 13, 27, 30, 37, 40]. Gdyby te hipotezy się potwierdziły, model zakażenia PB19 mógłby wyjaśnić rolę infekcji wirusowej w patogenezie chorób autoimmunologicznych bądź to poprzez wpływ na odpowiedź humoralną i komórkową, bądź reakcję krzyżową między wirusem i ludzkim epitopem [21]. Te sugestie wymagają dalszych badań. Szczególnie trudna będzie ich interpretacja w wieku dziecięcym, kiedy układ odpornościowy nie jest ustabilizowany. Ponieważ PB19 jest wirusem powszechnie występującym, możliwa jest koincydencja zakażenia z początkiem RZS i MIZS [31].

Diagnostyka różnicowa

Ze względu na podobieństwo obrazu klinicznego w każdym przypadku podejrzenia infekcji PB19 obowiązuje przeprowadzenie diagnostyki różnicowej z: Borrelia burgdorferi, Chlamydia trachomatis, Chlamydia pneumoniae, Yersinia enterocolitica, wirusem Epsteina-Barr, Hepatitis A, B, C, różyczką, Coxsackie [9, 37].

Wnioski

Mimo kontrowersyjnych danych w literaturze, wirus PB19 może być związany z etiologią niektórych chorób zapalnych tkanki łącznej. Dopóki nie uzyska się jednoznacznej odpowiedzi, dopóty należy poszukiwać PB19 we wszystkich ostrych artropatiach i obserwować PB19--pozytywnych chorych, szczególnie wtedy, gdy dochodzi do przewlekania się zapalenia stawów.

Piśmiennictwo

1. Altschuler EL. Parvovirus B19 and the pathogenesis of rheumatoid arthritis: a case for historical reasoning. Lancet 1999; 354: 1026-7.
2. Arnett FC, Edworthy SM, Bloch DA, et al. The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum 1998; 31: 315-24.
3. Bengstsson A, Widell A, Ehnnstahl S, et al. No serological indications that systemic lupus erythematosus is linked with exposure to human parvovirus B 19. Ann Rheum Dis 2000; 59: 64-5.
4. Cassidy JS, Petty RE. Juvenile rheumatoid arthritis. In: Cassidy SJ, Petty RE. Textbook of Pediatric Rheumatology. 3rd ed. WB Saunders, Philadelphia, PA, 1995: 164-5.
5. Chasagne P, Majjad O, Gourmelen O, et al. Exacerbation of systemic lupus erythematosus during human Parvovirus B19 infection. Br J Rheumatol 1993; 32: 158-9.
6. Cherry JD. Parvoviruses. In: Foreign RD, Cherry JD (eds). Textbook of Pediatric Infectious Diseases. 4th ed. WB Saunders, Philadelphia, PA, 1998: 1620-30.
7. Chevrel G, Calvet A, Belin V, et al. Dermatomyositis associated with the presence of Parvovirus B 19 DNA in muscle. Rheumatology 2000; 39: 1037-9.
8. Diaz F, Collazos J. Glomerulonephritis and Henoch-Schonlein purpura associated with acute Parvovirus B 19 infection. Clin Nephrol 2000; 53: 237-8.
9. Gran JT, Johnsen V, Myklebust G, et al. The variable clinical picture of arthritis induced by human parvovirus B 19. Report of seven adult cases and reviews of the literature. Scand J Rheumatol 1995; 24: 174-9.
10. Harrison B, Silman A, Barrett E, et al. Low frequency of recent Parvovirus infection in a population-based cohort of patients with early inflammatory polyarthritis. Ann Rheum Dis 1998; 57: 375-7.
11. Heegaard ED, Brown KE. Human Parvovirus B 19. Clin Microbiol Rev 2002; 15 (3): 485-505.
12. Joseph PR. Fifth disease: the frequency of joint involvment in adults. NY State J Med 1986; 75: 97-102.
13. Hemauer A, Modrow S, Georgi J, et al. There is no association between polymyalgia rheumatica and acute Parvovirus B 19 infection. Ann Rheum Dis 1999; 58: 657.
14. Jones LP, Erdman DD, Anderson LJ. Prevalence of antibodies to human parvovirus B 19 nonstructural protein in persons the various clinical outcomes following B19 infection. J Infect Dis 1999; 180: 500-4.
15. Kerr JR, Cartron JP, Curran MD, et al. A study of the role of parvovirus B 19 in rheumatoid arthritis. Br J Rheumatol 1995; 34: 809-13.
16. Kerr JR, Boyd N. Autoantibodies following Parvovirus B 19 infection. J Infect 1996; 32: 41-7.
17. Kerr S, O’Keeffe G, Kilty C, et al. Undenaturated parvovirus B19 antigens are essential for the accurate detection of parvovirus B19 IgG. J Med Virol 1999; 57: 179-85.
18. Kurtzmann GJ, Gascon P, Caras M, et al. B19 parvovirus replicates in circulating cells of acutely infected patients. Blood 1988; 71: 1448-54.
19. Lewkonia RM, Horne D, Dawood MR. Juvenile dermatomyositis in a child infected with human Parvovirus B 19. Clin Infect Dis 1995; 21: 430-2.
20. Loizou S, Cazabon JK, Walport MJ, et al. Serum antiphospholipid antibodies from patients infected with human B19 parvovirus have similar specificity and cofactor dependence to those found in SLE patients. Arthritis Rheum 1991; 29: 1376-81.
21. Lunardi C, Tiso M, Borgato L, et al. Chronic parvovirus B 19 infection induces the production of anti-virus antibodies with autoantigen binding properties. Eur J Immunol 1998; 28: 936-48.
22. Meyer O. Parvovirus B 19 and autoimmune diseases. Joint Bone Spine 2003; 70 (1): 6-11.
23. Mitchell LA, Leong R, Rosenke KA. Lymphocyte recognition of human parvovirus B 19 nonstructural (NS1) protein: associations with occurence of acute and chronic arthropathy? J Med Microbiol 2001; 50: 627-35.
24. Moore TL, Bandlamudi R, Alam SM, et al. Parvovirus infection mimicking systemic lupus erythematosus in a pediatric population. Sem Arthritis Rheum 1999; 28: 314-8.
25. Moore TL. Parvovirus associated arthritis. Curr Opin Rheumatol 2000; 1: 289-94.
26. Murai C, Munakata Y, Takahashi Y, et al. Rheumatoid arthritis after human Parvovirus B 19 infection. Ann Rheum Dis 1999; 58: 130-2.
27. Naides SJ. Rheumatic manifestations of parvovirus B 19 infection. Rheum Dis Clin N Am 1998; 24: 375-401.
28. Naides SJ, Scharosch LL, Foto F, et al. Rheumatologic manifestations of human parvovirus B 19 infection in adults-initial two-year clinical experience. Arthritis Rheum 1990; 33 (9): 1297-309.
29. Nigro G, Zerbini M, Krzysztofiak A, et al. Active recent parvovirus B 19 infection in children with Kawasaki disease. Lancet 1994; 343: 1260-1.
30. Nikkari S, Luukkainen R, Mottonen T, et al. Does Parvovirus B 19 have a role in rheumatoid arthritis? Ann Rheum Dis 1994; 53: 106-11.
31. Nocton JJ, Miller LC, Tucker LB. Human Parvovirus B19 – associated arthritis in children. J Pediatr 1993; 122 (2): 186-90.
32. Oguz F, Akdeniz C, Unuvar E, et al. Parvovirus B19 in the acute arthropathies and juvenile rheumatoid arthritis. J Paediatr Child Health 2002; 38 (4): 358-62.
33. Ozawa KJ, Ayub YS, Kajigaya S, et al. The gene encoding the nonstructural protein of B 19 (human) parvovirus may be lethal in transfected cells. J Virol 1988; 62: 2884-9.
34. Pouchot J, Ouakil H, Debin ML, et al. Adult Still’s disease associated with Parvovirus infection. Lancet 1994; 345: 59-60.
35. Ramos-Casals M, Cervera R, Garcia-Carrasco M, et al. Cytopenia and past human Parvovirus B 19 infection in patients with primary Sjögren’s syndrome. Semin Arthritis Rheum 2000; 29: 373-8.
36. Ray NB, Nieva DR, Seftor EA. Induction of an invasive phenotype by human Parvovirus B 19 in normal human synovial fibroblasts. Arthritis Rheum 2001; 44: 1582-6.
37. Reid DM, Reid TMS, Brown T, et al. Human parvovirus associated arthritis: A clinical and laboratory description. Lancet 1985; 1: 422-5.
38. Saal JG, Steidle M, Einsele H. Persistence of B 19 parvovirus in synovial membranes of patients with rheumatoid arthritis. Rheumatol Int 1992; 12: 147-51.
39. Sasaki T, Murai C, Muryoi T, et al. Persistent infection of human parvovirus B 19 in a normal subject. Lancet 1995; 346: 851-2.
40. Speyer IF, Breedveld C, Dijkmans BA. Human parvovirus B 19 infection is not followed by inflammatory joint disease during long term follow-up. A retrospective study of 54 patients. Clin Exp Rheumatol 1998; 16: 576-8.
41. Soderlund M, Von Essen R, Haapasaari J, et al. Persistence of Parvovirus B 19 DNA in synovial membranes of young patients with and without chronic arthropathy. Lancet 1997; 349: 1063-5.
42. Soderlund M, Brown CS, Spaan WJ, et al. Epitope type-specific IgG responses to capsid proteins VP1 and VP2 of human parvovirus B19. J Infect Dis 1995; 72: 1431-6.
43. Stahl HD, Pfeiffer R, Von Salis-Soglio G, et al. Parvovirus B 19 associated mono and oligoarticular arthritis may evolve into chronic inflammatory arthropathy fulfilling criteria for rheumatoid arthritis or spondyloarthropathy. Clin Rheumatol 2000; 19: 510-1.
44. Stahl HD, Hubner B, Seidl B, et al. Detection of multiple viral DNA species in synovial tissue and fluid of patients with early arthritis. Ann Rheum Dis 2000; 59: 342-6.
45. Takahashi Y, Murai C, Shibata S, et al. Human parvovirus B 19 as a causative agent for rheumatoid arthritis. Proc Natl Acad Sci USA 1998; 95: 8227-32.
46. Vigeant P, Menard HA, Boire G. Chronic modulation of the autoimmune response following Parvovirus B 19 infection.
J Rheumatol 1994; 21: 1165-7.
47. Weinberg JM, Wolfe JT, Fratalli AL. Parvovirus B 19 infection associated with acute hepatitis, arthralgias and rash. J Clin Rheumatol 1996; 2: 85-8.
48. White DG, Woolf AD, Mortimer PP. Human parvovirus arthropathy. Lancet 1985; 419-21.
49. Woolf AD, Campion GV, Chishick A. Clinical manifestations of human parvovirus B 19 in adults. Arch Intern Med 1989; 149: 1153-6.
50. Yoto Y, Kudoch T, Haseyama K, et al. Human Parvovirus B 19 infection in Kawasaki disease. Lancet 1994; 344: 58-9.
51. Zerbini M, Gallinella G, Cricca M, et al. Diagnostic procedures in B 19 infection. Pathol Biol 2002; 50: 332-8.