Pathogenesis of cutaneous small-vessel vasculitis (CSVV)

Adres do korespondencji: dr med. Aneta Szczerkowska-Dobosz, Katedra i Klinika Dermatologii, Wenerologii i Alergologii, Akademia Medyczna, ul. Dębinki 7, 80-211 Gdańsk

Zapalenie naczyń jest procesem patologicznym, charakteryzującym się stanem zapalnym i uszkodzeniem ścian naczyń krwionośnych, w konsekwencji prowadzącym do niedokrwienia zaopatrywanych tkanek. Mimo różnych modyfikacji, żadna z licznych proponowanych dotychczas klasyfikacji zapaleń naczyń nie jest doskonała. Ze względu jednak na fakt, że obraz kliniczny poszczególnych jednostek zależy głównie od kalibru zajętych naczyń, nadal przydatny jest podział zaproponowany w 1994 r. w Chapell Hill przez grupę ekspertów [1]. Dzieli on układowe zapalenia naczyń na 3 kategorie, w zależności od wielkości zajętych naczyń: zapalenia dużych, średnich i małych naczyń. Zapalenie małych naczyń krwionośnych skóry (cutaneous small-vessel vasculitis, CSVV) obejmuje heterogenną grupę skórnych i układowych schorzeń, charakteryzujących się stanem zapalnym arterioli, drobnych naczyń żylnych i naczyń włosowatych. Według powyższej klasyfikacji do tej grupy zalicza się ziarniniak Wegenera, zespół Churg-Straussa, mikroskopowe zapalenie naczyń, plamicę Schoenleina-Henocha, samoistną krioglobulinemię i leukocytoklastyczne zapalenie naczyń skóry. Część autorów uważa, że definicja zapalenia małych naczyń krwionośnych obejmuje jedynie te jednostki, w których w obrazie histopatologicznym występuje obraz leukocytoklastycznego zapalenia naczyń z dominującym naciekiem neutrofilowym, leukocytoklazją i martwicą włóknikowatą ścian naczyń krwionośnych [2, 3]. Inni badacze proponują włączenie do tej grupy także tych jednostek chorobowych, w obrazie mikroskopowym których stwierdza się występowanie w ścianie i otoczeniu naczyń nacieku eozynofilowego, monocytarnego lub mieszanego [4]. Zgodnie z tą propozycją Gibson i wsp. dzielą CSVV na leukocytoklastyczne i inne (nieleukocytoklastyczne) [4]. Do pierwszej grupy autorzy ci zaliczają zapalenia naczyń z nadwrażliwości (hypersensitivity vasculitis), plamicę Schoenleina-Henocha, zapalenia naczyń związane z występowaniem przeciwciał przeciw granulocytom obojętnochłonnym (cytoplasmic antineutrophil antibodies, ANCA), pokrzywkę naczyniową, zapalenie naczyń w przebiegu krioglobulinemii, rumień wyniosły i długotrwały (erythema elevatum et diutinum), ziarniniak twarzy (granuloma faciale), plamicę Waldenströma oraz wtórne CSVV. Do drugiej grupy – nieleukocytoklastycznych CSVV – wg Gibsona można zaliczyć guzowate zapalenie naczyń (nodular vasculitis), sinicę siateczkowatą (livedo vasculitis), pityriasis lichenoides oraz wtórne zapalenia naczyń związane z niepożądanym działaniem niektórych leków [4].
CSVV występuje z podobną częstością u obu płci, ok. 10% przypadków dotyczy dzieci [5]. Etiologia CSVV jest wieloczynnikowa. Nie udowodniono istnienia predyspozycji genetycznej [6]. Infekcje, leki, środki chemiczne, alergeny pokarmowe wymienia się jako najczęstsze przyczyny CSVV. Choroba może towarzyszyć schorzeniom układowym i nowotworowym. U ponad 50% chorych przyczyna CSVV pozostaje nieznana [3, 7]. Zmiany skórne są cechą charakterystyczną i występują w każdym przypadku. W początkowej fazie dominują wykwity o charakterze wyczuwalnych palpacyjnie krwotocznych zmian plamiczych różnej wielkości (palpable purpura), spowodowanych przechodzeniem erytrocytów poprzez zniszczoną ścianę naczyń do otaczających tkanek (ryc. 1.). Wraz z postępem choroby pojawiają się bąble pokrzywkowe, zmiany grudkowe, guzkowe, krostkowe, pęcherzowe, nadżerkowe, wrzodziejące, obrzęk tkanki podskórnej i siateczkowate poszerzenie naczyń skóry (livedo reticularis) [3, 8]. Zmiany skórne mogą stanowić jedyną manifestację kliniczną CSVV. Rzadko dochodzi do zajęcia narządów wewnętrznych – maziówki stawowej, opłucnej, osierdzia, przewodu pokarmowego i nerek [3]. Obraz histologiczny zależy od okresu rozwoju choroby. Wyróżnia się 2 typy CSVV: leukocytoklastyczne i limfocytarne (ryc. 2., 3.). Dla początkowej fazy CSVV charakterystyczny jest obraz leukocytoklastycznego zapalenia naczyń. Najczęściej zajęte są żyłki pozawłośniczkowe (venule), rzadziej włośniczki i drobne tętniczki. Badanie histopatologiczne wykazuje obrzęk komórek śródbłonka, martwicę włóknikowatą ścian naczyń oraz około- i śródścienny naciek komórkowy, składający się głównie z neutrofili oraz fragmentów ich jąder komórkowych (leukocytoklazja). W późnej fazie choroby, po upływie 24–48 godz., dominuje mieszany naciek złożony z limfocytów i monocytów, zależny od wtórnej odpowiedzi komórkowej, któremu towarzyszy zakrzepica zajętych naczyń [3, 9]. Opisano także CSVV z przewagą eozynofili w nacieku w przebiegu układowych chorób tkanki łącznej [10].
Patogeneza CSVV jest złożona i nie w pełni poznana; większość tych schorzeń jest uwarunkowana immunologiczne. Badania doświadczalne na modelach zwierzęcych i obserwacje kliniczne wskazują, że u podłoża większości zapaleń naczyń krwionośnych leży mechanizm powstawania kompleksów immunologicznych [3, 11]. Modelowym przykładem takiego mechanizmu jest zjawisko Arthusa lub zmiany w naczyniach w przebiegu choroby posurowiczej. W wyniku nieprawidłowej odpowiedzi na stymulację antygenową dochodzi do powstawania kompleksów immunologicznych krążących lub formowanych in situ. Kompleksy te, tworzące się w obecności umiarkowanego nadmiaru antygenu, odkładają się w ścianach naczyń krwionośnych i aktywują klasyczną kaskadę dopełniacza, czego następstwem jest powstanie kompleksu ataku błonowego MAC, zaś aktywne składniki chemotaktyczne, szczególnie C5a i C3a, przyciągają granulocyty i makrofagi do ściany naczyniowej [6]. Aktywowane neutrofile, fagocytując kompleksy immunologiczne, wytwarzają enzymy proteolityczne (m.in. kolagenazę, elastazę, mieloperoksydazę) oraz są źródłem olbrzymich ilości wolnych rodników tlenowych, bezpośrednio niszczących śródbłonek naczyń i tkanki otaczające [12].
To, w jakim narządzie i w jakim stopniu dojdzie do zapalenia małych naczyń krwionośnych w następstwie osadzania się kompleksów immunologicznych, zależy od wielu czynników. Jednym z nich jest wielkość kompleksów immunologicznych. Najbardziej patogenne są kompleksy immunologiczne średniej wielkości, które łatwo precypitują w tkankach i mają duże zdolności wywoływania reakcji zapalnych. Na proces odkładania się kompleksów w tkankach wpływa także powinowactwo przeciwciał w stosunku do antygenu oraz rodzaj przeciwciała wchodzącego w skład kompleksów immunologicznych. Przeciwciała o wysokim powinowactwie do antygenu tworzą duże agregaty, szybko eliminowane z ustroju. Kompleksy immunologiczne zawierające przeciwciała klasy IgG, charakteryzują się dużą zdolnością wiązania i aktywacji dopełniacza. Najmniej patogenny charakter mają przeciwciała klasy IgM, które wykazują niewielkie zdolności wywoływania reakcji zapalnej i mogą występować również w zdrowej skórze [13].
Badania immunohistochemiczne wykazują, że dla późnej limfocytarnej fazy CSVV charakterystyczne jest występowanie obfitego nacieku zapalnego, składającego się z limfocytów T, wykazujących ekspresję CD3+, CD4+, CD1a+, LFA-1 (lymphocyte function-associated antigen) oraz makrofagów CD36+. Natomiast komórki te niezbyt licznie występują we wczesnej leukocytoklastycznej fazie CSVV [13, 14]. Patogeneza limfocytarnego zapalenia naczyń jest prawdopodobnie związana ze specyficzną aktywacją limfocytów T, uwalniających prozapalne cytokiny, takie jak czynnik martwicy guza alfa (TNF-α) oraz interleukina (IL-1), odpowiedzialne za agregację, aktywację i przyciąganie monocytów do miejsca procesu chorobowego. Stymulowane przez IL-1 komórki śródbłonka produkują kolejne cytokiny, a na ich powierzchni dochodzi do ekspresji cząsteczek adhezyjnych ICAM 1 (intracellular adhesion melecule) i ELAM 1 (endothelial adhesion molecule), ułatwiających masowe przyleganie neutrofili do powierzchni komórek śródbłonka, a następnie do ich przezśródbłonkowej migracji do otaczających tkanek. Uszkodzenie tkanek wydaje się być związane z uwalnianiem enzymów lizosomalnych z naciekających makrofagów [16]. Wyrazem odczynu komórkowego jest nie tylko powstanie nacieku zapalnego w ścianie i otoczeniu naczyń krwionośnych, lecz również proliferacja fibroblastów prowadząca do zmniejszenia światła naczyń krwionośnych [18].
Stwierdzenie występowania przeciwciał antyfosfolipidowych w układowym toczniu rumieniowatym, twardzinie układowej, reumatoidalnym zapaleniu stawów, chorobie Behçeta, chorobie Kawasaki, olbrzymiokomórkowym zapaleniu tętnic i leukocytoklastycznym zapaleniu naczyń krwionośnych wskazuje na znaczenie tych przeciwciał w patogenezie zapalenia naczyń występującym w przebiegu tych chorób [19]. Mimo że przeciwciała te zostały dawno opisane, dopiero wyniki badań ostatnich lat udokumentowały ich kliniczne znaczenie. Obecność tych przeciwciał wiąże się ze zwiększonym ryzykiem zakrzepicy żylnej i tętniczej, małopłytkowości i poronień – objawów składających się na zespół antyfosfolipidowy. Przeciwciała antyfosfolipidowe tworzą kompleksy immunologiczne z fosfolipidami i krzyżowo reagują z antygenami bakteryjnymi i wirusowymi, a w konsekwencji stymulują uwalnianie tromboksanu z płytek krwi i prostaglandyn z komórek śródbłonka, powodując niszczenie naczyń na drodze innego mechanizmu niż uszkodzenie mediowane przez kompleksy immunologiczne. Ostatnie badania wskazują również na współdziałanie przeciwciał antyfosfolipidowych z komórkami regulującymi hemostazę, takimi jak płytki krwi i komórki śródbłonka [20].
W patogenezie CSVV zaburzenie układu fibrynolizy odgrywa szczególną rolę.
Fibrynoliza jest fizjologicznym procesem prowadzącym do degradacji nierozpuszczalnego włóknika i tworzenia jego rozpuszczalnych produktów. Równowaga układu fibrynolizy zależy od aktywności aktywatorów fibrynolizy (tkankowy aktywator plazminogenu, t-PA i urokinaza) oraz inhibitorów fibrynolizy (inhibitory aktywności plazminogenu: PAI-1 i PAI-2 i antyplazminy). Synteza i uwalnianie aktywatorów plazminogenu i inhibitorów jest modulowana przez liczne cytokiny, takie jak IL-4 i TNF-alfa [21]. Do lizy włóknika konieczna jest plazmina, proteolityczny enzym o olbrzymiej sile działania, powstający z plazminogenu w obecności aktywatorów plazminogenu. PAIs hamują aktywność plazminogenu, podczas gdy antyplazminy specyficznie przeciwdziałają proteolitycznej aktywności plazminy. U pacjentów z CSVV wykazano zaburzenie fibrynolizy. Krążące kompleksy immunologiczne, współdziałające poprzez receptor Fc z komórkami śródbłonka, mogą we wczesnej fazie choroby wywoływać masywne uwalnianie t-PA, czego następstwem jest aktywacja miejscowego układu fibrynolizy, aktywacja kaskady dopełniacza oraz zwiększona przepuszczalność naczyń [22]. Uwalnianie przez komórki śródbłonka aktywatorów plazminogenu do krwi i tkanek zachodzi także pod wpływem histaminy, trombiny, IL-1 i INF-g, substancji P [21]. Aktywatory plazminogenu mogą być także produkowane przez leukocyty wielojądrzaste, będące głównymi komórkami nacieku zapalnego w CSVV. Klinicznie początkowa faza nadmiernej fibrynolizy charakteryzuje się pojawieniem się bąbli pokrzywkowych. Dla późnej fazy typowe jest występowanie wyczuwalnych wykwitów krwotocznych (palbable purpura). W tym okresie CSVV mogą występować na skórze zmiany grudkowo-guzkowe, pęcherzowe, krostkowe i wrzodziejące. Ich pojawienie się jest związane ze zmniejszeniem uwalniania śródbłonkowego t-PA i wysokim poziomem inhibitorów aktywatora plazminogenu. Następstwem tych zjawisk jest zmniejszenie aktywności fibrynolitycznej, odkładanie w naczyniach złogów włóknika, a w konsekwencji martwica i mikronaczyniowa zakrzepica, nasilająca i podtrzymująca uszkodzenie tkanek [24]. Zjawisko upośledzonej fibrynolizy, spowodowanej zmniejszeniem uwalniania aktywatorów plazminogenu i zahamowania jego przekształcania w plazminę, tłumaczy się uszkodzeniem śródbłonka pod wpływem TNF-α, proteaz i wolnych rodników tlenowych, uwalnianych z leukocytów wielojądrzastych.
W omawianiu patogenetycznych mechanizmów prowadzących do zapalenia naczyń krwionośnych nie można pominąć roli neuropeptydów. Neuropeptydy (NP) są heterogenną grupą związków polipeptydowych wytwarzanych przez komórki nerwowe centralnego i obwodowego układu nerwowego, gdzie pełnią rolę neuroprzekaźników i neuromodulatorów [25]. Skórne NP są zawarte głównie we włóknach mielinowych (włókna A delta) i we włóknach bezmielinowych (włókna C); występują także w keratynocytach, komórkach Merkela i komórkach śródbłonka. W ludzkiej skórze NP zlokalizowane są głównie wokół naczyń krwionośnych, a receptory dla NP znajdują się na komórkach śródbłonka. Neuropeptydy pełnią rolę w regulacji ukrwienia skóry, odpowiadają za niektóre cechy utrzymywania się przewlekłego stanu zapalnego, takie jak rozszerzenie naczyń krwionośnych i ich zwiększona przepuszczalność. NP modulują aktywność zapalną komórek śródbłonka – wydzielanie cytokin i ekspresję cząsteczek przylegania [26]. Badania ostatnich lat wskazują, że neuropeptydy indukują sekrecję IL-8, czynnika chemotaktycznego dla neutrofili. Skurcz naczyń krwionośnych zależy głównie od nerwów współczulnych, uwalniających noradrenalinę i neuropeptyd Y. Rozszerzenie naczyń jest regulowane przez nerwy przywspółczulne uwalniające m.in. acetylocholinę i wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP). Działanie rozszerzające naczynia krwionośne wywiera substancja P, neurokinina A i peptyd związany z genem kalcytoniny – calcitonin gene-related peptide (CGRP). Substancja P (SP) należy do klasycznych, uwalnianych przez śródbłonek białek rozszerzających naczynia krwionośne. SP działając bezpośrednio na naczynia i pośrednio poprzez wpływ na uwalnienie histaminy z komórek tucznych, wywołuje skórną reakcję rumieniowo-bąblową. SP nasila także uwalnianie przez komórki śródbłonka tlenku azotu (NO) – potężnego mediatora rozszerzającego naczynia, zwiększa także aktywność fibrynolityczną, a poprzez indukcję ekspresji cząsteczki ELAM-1 na komórkach śródbłonka nasila chemotaksję i degranulację neutrofili oraz stymuluje proliferację limfocytów T [27]. Wydaje się jednak, że kluczowe znaczenie w patogenezie CSVV odgrywa peptyd związany z genem kalcytoniny (CGRP) – białko o olbrzymiej sile rozszerzającej naczynia krwionośne, działające bezpośrednio na mięśnie gładkie tętniczek i pośrednio poprzez uwalnianie tlenku azotu. Peptyd ten pobudza przyleganie neutrofili do komórek śródbłonka, działa również chemotaktycznie na limfocyty T [28]. Wazoaktywny peptyd jelitowy (VIP) należy, obok sekretyny, gastryny i glukagonu, do rodziny białek wydzielniczych. Neuropeptyd ten odpowiada za rozszerzenie naczyń krwionośnych i wywołanie reakcji bąblowo-rumieniowej, związanej z uwalnianiem histaminy z komórek tucznych [25].
Mimo postępu, jaki dokonał się w poznaniu funkcji neuropeptydów, ich dokładna rola w patogenezie CSVV wymaga dalszych badań. Udział neuropeptydów w regulacji układu fibrynolizy, aktywności makrofagów i komórek tucznych oraz ekspresji cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka wskazuje, że odgrywają one kluczową rolę w patogenezie zapaleń naczyń.
Stwierdzenie występowania limfocytów T gamma/delta w nacieku okołonaczyniowym u chorych z CSVV skierowało uwagę badaczy na ich znaczenie w patogenezie choroby. Limfocyty T g/d są subpopulacją małych limfocytów T, niewykazujących ekspresji najczęściej występującego receptora T-komórkowego – TCR α/β; posiadają natomiast 2 peptydy, nazywane gamma i delta, które pojawiają się we wczesnych fazach ontogenezy [29, 30]. Stanowią one 5% populacji limfocytów T. Ludzkie limfocyty T γ/δ są względnie równomiernie rozmieszczone w różnych tkankach, w których znajdują się również limfocyty TCR α/β, głównie jednak zlokalizowane są w skórze, jelitach i płucach, gdzie odgrywają rolę pierwszej linii obrony przeciw infekcjom [30].
Funkcje limfocytów T γ/δ nie są dokładnie poznane. Sugeruje się, że komórki te pełnią rolę w odporności przeciwzakaźnej i przeciwnowotworowej. Badania wykazały, że znacząca część komórek T γ/δ jest w stanie rozpoznawać sekwencje peptydowe ludzkich białek wstrząsu termicznego (heat shock proteins, HSPs) [31]. Jest to rodzina białek, których synteza wzrasta w odpowiedzi nie tylko na stres, jakim jest podwyższona temperatura ciała, ale także niedotlenienie, niedokrwienie, spadek poziomu glukozy, działanie czynników toksycznych i leków, promieniowanie UV, transformację nowotworową i infekcje, dlatego określa się je także jako białka stresu. Limfocyty T γ/δ rozpoznają również HSP-65 kd należące do M. tuberculosis. Białko to posiada w 50% sekwencję identyczną z sekwencją ludzkich HSPs, stąd hipoteza o krzyżowej reakcji między tymi patogenami i ludzkimi HSPs. Badania udowodniły obecność limfocytów T γ/δ w nacieku u chorych z CSVV wywołanym czynnikami infekcyjnymi. U chorych tych występowała ekspresja HSP-72 na komórkach śródbłonka i komórkach prezentujących antygen, co mogłoby wskazywać na znaczenie czynnika infekcyjnego w indukcji wzrostu białek wstrząsu termicznego. Obserwacje te wskazują, że limfocyty T γ/δ mogą pełnić rolę ochronną przeciwko poddanym infekcji komórkom autologicznym [9].

Postęp, jaki się dokonał w ostatnich latach w dziedzinie poznania subkomórkowych mechanizmów prowadzących do zmian zapalno-martwiczych naczyń krwionośnych, pozwolił na znaczne poszerzenie wiedzy na temat złożonej patogenezy tej zróżnicowanej pod względem klinicznym i morfologicznym grupy chorób. Potwierdzenie omówionych hipotez wymaga jednak dalszych badań, które pozwolą na pełne zrozumienie patogenezy CSVV, a w konsekwencji lepszą diagnostykę, monitorowanie przebiegu i bardziej skuteczną terapię tych niejednorodnych i stwarzających wiele trudności w praktyce klinicznej schorzeń.
Piśmiennictwo
1. Jenette JC, Falk RJ, Andrasy K, et al.: Nomenclature of systemic vasculitides. Proposal of International Consensus Conference. Arthritis Rheum 1994; 37: 187-92.
2. Lie JT: Nomenclature and classification of vasculitis: plus ca charge, plus cest la meme chose. Arthritis Rheum 1994; 37: 181-6.
3. Ghersetich I, Buggiani G, Brazzini B, et al.: Cutaneous small-
-vessel vasculitis. G Ital Dermatol Venereol 2004; 139: 389-413.
4. Gibson LE, Su WF: Cutaneous vasculitis. Rheum Dis Noth Am 1995; 21: 1097-13.
5. Resnick AH, Esterly NB: Vasculitis in children. Int J Dermatol 1985; 24: 139-46.
6. Lotti T, Ghersetich I, Comacchi C, et al.: Cutaneous small-vessel vasculitis. J Am Acad Dermatol 1998; 39: 667-87.
7. Jorizzo J: Classification of vasculitis. J Invest Dermatol 1993; 100: 106-10.
8. Fiorentino D: Cutaneous vasculitis. J Am Acad Dermatol 2003; 48: 315-40.
9. Soter NA, Mihm MC, Gigli I, et al.: Two distinct cellular patterns in cutaneous necrotizing angiitis. J Invest Dermatol 1976; 66: 344-50.
10. Chen KR, Su WP, Pittelkow M, et al.: Eozynophilic vasculitis in connective disease. J Am Acad Dermatol 1996; 35: 173-82.
11. Meckel SE, Jordon RE: Leukocytoclastic vasculitis: a cutaneous expresssion of immune complex disease. Arch Dermatol 1982; 118: 296-301.
12. Tosca N, Stratigos JD: Possible pathogenetic mechanisms in allergic cutaneous vasculitis. Int J Dermatol 1988; 27: 291-6.
13. Robinson A: Antineutrophil cytoplastic antibodies (ANCA) and the systemic necrotizing vasculitides. Nephrol Dial Transplant 1994; 9: 119-26.
14. Claudy A: Coagulation and fibrynolysis in cutaneous vasculitis. Clinics in Dermatology 1999; 17: 615-8.
15. Gherseich I, Commacchi C, Commacchi C, et al.: Cutaneous necrotizing vasculitis; are there indeed two distinct histopathological entites? Abstract Book ”14th Colloquium of the International Society of Dermopathology”. Siena, Italy, June 1, 1993, no 86.
16. Ghersetich I, Lotti T: Cellular steps in the pathogenesis of cutaneous necrotizing vasculitis. Int Angiol 1995; 14: 107-12.
17. Card P, Varani J: Mechanisms of neutrophil-mediated injury. Clin Exp Immunol 1993; 93: 1-3.
18. Cid MC: New developments in the pathogenesis of systemic vasculitis. Curr Opin Rheumatol 1996; 8: 1-12.
19. Katayama I, Masuzawa M, Nishioka K, et al.: Anticardiolipin antibody in Henoch-Schonlein purpura and related vascular disorders. Arch Dermatol Res 1989; 281: 296-8.
20. Gancheva M, Angelova I: Antiphospholipids in cutaneous vasculitis. Clin in Derm 1999; 17: 619-24.
21. Teofoli P, Lotti T: Cytokines, fibrynolysis and vasculitis. Int Angiol 1995; 14: 125-9.
22. Toki N, Tsushima H, Yamasaki M, et al.: Isolation of tissue plasminogen activator from skin lesions with allergic vasculitis. J Invest Dermatol 1982; 78: 18-23.
23. Prue H, Burgess D, Vitti G, et al.: IL-8 stimulates human monocytes to produce tissue-type plasminogen activators. Blood 1989; 74: 1222-5.
24. Jordan JM, Bates AN, Pizzo S: Defective release of tissue plasminogen activator in systemic and cutaneous vasculitis. Am J Med 1987; 82: 397-400.
25. Hautmann G, Lotti T: The possible role of regulatory peptides in the pathogenesis of cutaneous necrotizing vasculitis. Int Angiol 1995; 14: 138-50.
26. Lotti T, Hautmann G, Panconesi E: Neuropeptides in skin.
J Am Acad Dermatol 1995; 33: 482-96.
27. Bull HA, Hothersall J, Chowdhury N, et al.: Neuropeptides induce release of nitric oxide from from human dermal microvascular endothelial cells. J Invest Dermatol 1996; 106: 655-60.
28. Ozaka T, Doi Y, Kayashima K, et al.: Weibel-Palade bodies as a storage site of calcytonin gene-related peptide and endothelin-1 in blood vessels of the rat carotid body. Anat Rec 1997; 247: 37-42.
29. Campanile G, Comacchi C, Ghersetich I, et al.: Gamma/delta TCR lymphocytes in cutaneous necrotizing vasculitis. Int Angiol 1995; 14: 119-24.
30. Alaibac M: Gamma/delta T-lymphocytes: relevance of the current studies to dermatology. Int J Dermatol 1992; 31: 157-9.
31. Born WK, Happ MP, Dallas A, et al.: Recognition of heat shock proteins and gamma/delta cell function. Immunol Today 1990; 11: 40-3.