Pathophysiology of the relationship of psoriasis and metabolic disorders

Wprowadzenie

Łuszczyca i miażdżyca mają podobny mechanizm patogenetyczny i podobne elementy obrazu histopatologicznego. Te same cytokiny prozapalne biorą udział w rozwoju zmian łuszczycowych i tworzeniu blaszki łuszczycowej, w obu stanach chorobowych obserwuje się migrację limfocytów T i makrofagów przez śródbłonek poza naczynia [1–3]. Stan zapalny w łuszczycy nasila proces miażdżycowy, wyzwala zaburzenia metaboliczne i odwrotnie [1–3]. Dlatego w celu wyjaśnienia wpływu ciężkich postaci łuszczycy na rozwój chorób sercowo-naczyniowych zaproponowano pojęcie marszu łuszczycowego [4]. Ogólnoustrojowy stan zapalny towarzyszący łuszczycy, wzmacniany przez cytokiny prozapalne i adipokiny produkowane przez tkankę tłuszczową trzewną, prowadzi do rozwoju insulinooporności i uszkodzenia komórek śródbłonka. Zaburzenie funkcji endotelium predysponuje do powstawania blaszek miażdżycowych i szybszego występowania incydentów sercowo--naczyniowych [4].

Stan zapalny jest niewątpliwie czynnikiem łączącym patogenezę łuszczycy z zaburzeniami metabolicznymi. W klasycznym pojęciu zapalenie oznacza reakcję na uraz z cechami klinicznymi: rubor, calor, dolor i tumor. Przydatne byłoby jednak wprowadzenie nowego terminu: metaflammation, czyli metabolicznie wywołany stan zapalny, spowodowany przez substancje odżywcze i nadwyżki metaboliczne [5]. Obecnie proponuje się, aby łuszczycę, reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy i chorobę Leśniowskiego-Crohna, czyli choroby, w których patogenezie stan zapalny odgrywa istotną rolę, zaliczyć do tzw. chronic inflammatory systemic disease (CISD) [3].

Rola zaburzeń immunologicznych

Łuszczyca jest schorzeniem, w którym ważną rolę odgrywają limfocyty Th1 i Th17, cytokiny produkowane przez nie oraz komórki prezentujące antygen.

Przewlekła stymulacja limfocytów Th1 ma również znaczenie w patofizjologii otyłości, cukrzycy i miażdżycy [1, 6–8]. Poziom krążących cytokin wydzielanych przez limfocyty Th1, głównie czynnika martwicy nowotworów α (ang. tumor necrosis factor-α – TNF-α), cząsteczek adhezyjnych (ang. intercellular adhesion molecule-1 – ICAM-1), E-selektyn i czynników angiogennych, m.in. czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (ang. vascular endothelial growth factor – VEGF), jest podwyższony w łuszczycy, otyłości oraz chorobie wieńcowej [1, 8, 9], co świadczy o wzajemnym powiązaniu zaburzeń metabolicznych z łuszczycą [1].

Wczesny naciek błony naczyniowej wewnętrznej przez makrofagi i aktywacja limfocytów T są pierwszym etapem rozwoju zmian miażdżycowych. Podobnie jak w łuszczycy, limfocyty T zostają aktywowane przez komórki prezentujące antygen (ang. antygen presenting cells – APC). Prawdopodobnie utlenione lipoproteiny o małej gęstości (ang. oxidized-low density lipoproteins – ox-LDL) jako antygeny promują różnicowanie makrofagów w komórki dendrytyczne prezentujące antygen. Te z kolei wędrują do węzłów chłonnych i prezentują antygen naiwnym limfocytom T, co powoduje ich różnicowanie w limfocyty Th1. Oprócz ox-LDL antygenami mogą być białka szoku termicznego (np. Chlamydia pneumoniae), co może tłumaczyć sugerowane ostatnio związki pomiędzy miażdżycą a infekcją [10, 11]. Dzięki obecności antygenów związanych z funkcją leukocytów (ang. lymphocyte function associated antigen-1 – LFA-1) na powierzchni limfocytów i kooperacji z cząsteczkami adhezyjnymi na komórkach śródbłonka ICAM-1 – limfocyty przechodzą do ściany naczynia [3, 8]. Makrofagi w nacieku, mając zdolność spichrzania lipidów, tworzą komórki piankowate, patognomiczne dla miażdżycy, w postaci smug tłuszczowych (ang. fatty streaks). Cholesterol makrofagów pochodzi głównie z LDL, ale także z lipoprotein o bardzo małej gęstości (ang. very low density lipoprotein – VLDL) i trójglicerydów. W przestrzeni podśródbłonkowej dochodzi do utleniania lipidów do ox-LDL [11–14]. Makrofagi uwalniają również enzymy, głównie metaloproteinazy macierzy, rozkładające tkankę łączną. Następnym etapem jest tworzenie zmian włóknistych na skutek rozplemu tkanki łącznej, charakteryzujących się nagromadzeniem bogatych w lipidy resztek komórek mięśni gładkich [3, 12–14]. Wytworzona włóknisto-tłuszczowa blaszka miażdżycowa predysponuje do powstania miejscowej zakrzepicy w wyniku agregacji płytek. Uwalniany płytkowy czynnik wzrostu (ang. platelet-derived growth factor – PDGF) powoduje proliferację mięśni gładkich ściany naczynia. Zmienione morfologicznie i czynnościowo komórki mięśni gładkich wydzielają cytokiny prozapalne: IL-1, IL-6 i TNF-α, nasilając toczący się proces zapalny. Udowodniony udział komórek zapalnych w patomechanizmie miażdżycy spowodował, że uznaje się ją obecnie za chorobę zapalną, a nie zwyrodnieniową [7, 11, 13, 15]. Obraz blaszki miażdżycowej histopatologicznie przypomina naciek komórek w łuszczycy: obecność limfocytów T i makrofagów [7].

Cytokiną odgrywającą główną rolę w zapaleniu o profilu Th1 jest TNF-α. Stwierdza się jego zwiększone stężenie w zmianach skórnych i w surowicy pacjentów z łuszczycą, natomiast nie wykazuje się go w zdrowej skórze [16]. Czynnik martwicy nowotworów α jest wydzielany również w adipocytach i stanowi marker utrzymującego się stanu zapalnego w otyłości [17]. Wpływ TNF-α na metabolizm jest bardzo złożony. Fizjologicznie zwiększona synteza tej cytokiny jest jednym z mechanizmów ograniczających dalszy wzrost masy ciała u osób otyłych. Czynnik ten pobudza syntezę leptyny, która działając na podwzgórze, prowadzi do zmniejszenia apetytu i ogranicza przyjmowanie pokarmu [18, 19]. Dodatkowo stymulując podwzgórze i aktywność układu współczulnego, pobudza termogenezę, co zwiększa wydatek energetyczny [18]. Cytokina ta wpływa także na zmniejszenie masy mięśniowej (aktywacja ubikwityny i nieenzymatyczna proteoliza białek mięśni) [20].

Czynnik martwicy nowotworów α jest również odpowiedzialny za rozwój insulinooporności, częściej występującej w łuszczycy, zwłaszcza o ciężkim przebiegu [17, 19, 21]. Zaburza on działanie insuliny przez inhibicję jej receptora kinazy tyrozynowej, hamuje transport dokomórkowy glukozy [blokada produkcji białka transportowego GLUT-4 (ang. glucose transporter type-4)] oraz bezpośrednio hamuje sekrecję insuliny w trzustce [18]. Prowadzi to do hiperglikemii i rozwoju insulinooporności. Dodatkowo TNF-α hamuje wydzielanie przeciwzapalnej adiponektyny z adipocytów, odpowiedzialnej za insulinowrażliwość [18, 19, 22, 23]. Kolejnym istotnym działaniem TNF-α jest hamowanie ekspresji genów kodujących w adipocytach enzymy: karboksylazę acetylo-CoA, lipazę lipoproteinową i dehydrogenazę glicerolofosforanową. Są to enzymy regulujące wychwyt przez adipocyty kwasów tłuszczowych z krwi, odpowiedzialnych za lipogenezę. Konsekwencją tych procesów jest zwiększenie stężenia wolnych kwasów tłuszczowych (WKT) i trójglicerydów we krwi, czyli aterogenna dyslipidemia [18, 24].

Pośrednim dowodem na aterogenne działanie TNF-α jest poprawa profilu lipidowego i zmniejszenie wskaźników zapalnych [interleukiny 6 (IL-6), białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein – CRP)] u chorych na łuszczycę leczonych jego antagonistami [6, 25]. Istnieją również doniesienia na temat zwiększenia wrażliwości chorych na insulinę oraz redukcji stężenia CRP w trakcie leczenia antagonistami TNF-α [6, 25, 26]. Ciekawym zjawiskiem obserwowanym w trakcie terapii jest wzrost masy ciała chorych mimo normalizacji innych wskaźników metabolicznych. Średni przyrost wynosi prawie 2 kg w ciągu pół roku, bez istotnych różnic między preparatami anty-TNF-α [25, 26].

Istotną rolę w łuszczycy i zaburzeniach metabolicznych odgrywa także IL-6. U chorych na łuszczycę komórki jednojądrowe krwi obwodowej produkują znacznie więcej IL-6 niż u osób zdrowych oraz obserwuje się jej duże stężenie w zmianach chorobowych [27, 28]. U pacjentów z niestabilną chorobą wieńcową stwierdza się również zwiększone stężenie IL-6. Wydaje się, że jest ono dobrym markerem śmiertelności w ostrych zespołach wieńcowych. W randomizowanym badaniu angielskim wykazano korelację stężenia IL-6 z paleniem papierosów, wiekiem, hipertrójglicerydemią, zwiększonym stężeniem fibrynogenu i ciężkością choroby niedokrwiennej serca [13, 15, 28].

Wydaje się, że interesującą, lecz nadal kontrowersyjną rolę łączącą zaburzenia metaboliczne i łuszczycę odgrywają limfocyty Th17, a przede wszystkim wydzielana przez nie interleukina 17 (IL-17) [29]. Niektórzy autorzy sądzą, że IL-17 należy do rodzin cytokin prozapalnych o równie silnym udziale w patogenezie otyłości, jak IL-1, IL-6, interferon γ (IFN-γ) czy TNF-α [29, 30]. Armstrong i wsp. sugerują, że IL-17 jest prawdopodobnym czynnikiem łączącym łuszczycę z zaburzeniami metabolicznym, co wyjaśnia częstsze występowanie zawałów serca u młodych osób z ciężkim przebiegiem łuszczycy [31]. Inni wskazują na hamowanie adipogenezy przez IL-17 [32] i jej działanie ochronne przed rozwojem otyłości i insulinooporności [33].

Najnowsze badania potwierdzają rolę IL-12 i IL-23 w rozwoju miażdżycy [20]. W blaszkach miażdżycowych stwierdzono zwiększoną liczbę monocytów produkujących IL-12. Zastosowanie przeciwciał monoklonalnych przeciwko IL-12/IL-23 w leczeniu łuszczycy powoduje, że u osób leczonych nie obserwuje się większego ryzyka wystąpienia incydentów sercowo-naczyniowych w porównaniu z populacją ogólną [20, 21, 34]. Być może wiąże się to ze zmniejszeniem stężenia IL-17, która prawdopodobnie przyczynia się do rozwoju miażdżycy [35].

Ponadto zastosowanie leczenia immunosupresyjnego (MTX, Cs-A) i przeciwciałami monoklonalnymi (anty-TNF-α, anty-IL-12/IL-23) u chorych na łuszczycę, które hamuje aktywność układu immunologicznego, prowadzi do zmniejszenia stanu zapalnego i ogranicza ryzyko rozwoju chorób układu krążenia [3, 6, 34].

Rola komórek śródbłonka

Istotnym elementem podtrzymującym stan zapalny i hiperproliferację naskórka w blaszce łuszczycowej jest angiogeneza. Komórki układu immunologicznego i aktywowane keratynocyty produkują czynnik angiogenny (VEGF), który podtrzymuje angiogenezę i aktywność komórek śródbłonka. Czynnik ten stwierdza się w wykwitach łuszczycowych, a jego stężenie koreluje z nasileniem choroby [9]. Również w towarzyszących otyłości stanach hiperinsulinemii i w zespole metabolicznym stwierdza się zwiększone stężenie VEGF, którego głównym źródłem są adipocyty [36]. Dlatego możliwe jest, że hiperinsulinemia może prowokować wysiew zmian łuszczycowych lub pogarszać istniejące zmiany nie tylko przez promowanie stanu zapalnego, lecz także przez stymulację wydzielania VEGF i odwrotnie: przez lata utrzymujące się na skórze wykwity łuszczycowe, jako źródło stanu zapalnego, mogą wpływać na układ sercowo-naczyniowy poprzez wyczerpanie progenitorowych komórek śródbłonka w szpiku (ang. endothelial progenitor cells – EPCs). Komórki te są odpowiedzialne za integralność i regenerację śródbłonka oraz tworzenie nowych naczyń u osób dorosłych. Ich liczba znacznie się zmniejsza w przebiegu nadciśnienia tętniczego, cukrzycy, otyłości, reumatoidalnego zapalenia stawów i u palaczy tytoniu, co powoduje uszkodzenie naczyń [37]. Podobne zjawisko obserwuje się u chorych na łuszczycowe zapalenie stawów [1].

Zaburzenie funkcji komórek śródbłonka postrzegane jest jako wczesne stadium rozwoju miażdżycy. Można je monitorować poprzez ocenę rozpuszczalnego sICAM-1 i czynnika von Willebranda lub ocenę przepływu krwi przez tętnicę ramienną [38]. Dodatkowym czynnikiem uszkadzającym jest stres oksydacyjny i wytwarzanie wolnych rodników [39].

Rola stresu oksydacyjnego

Przewlekły stan zapalny w zmianach łuszczycowych wpływa również na tworzenie wolnych rodników tlenowych (ang. reactive oxygen species – ROS) i anionu ponadtlenkowego, co prowadzi do stresu oksydacyjnego. Jest to zaburzenie równowagi pomiędzy liczbą ROS a antyutleniaczami na poziomie komórkowym (β-karoten, kwas askorbinowy, α-tokoferol) [38, 40]. Powoduje to peroksydację lipidów i powstawanie ox-LDL, które silnie stymulują proces miażdżycy [41]. Wolne rodniki powodują również uszkodzenie komórek śródbłonka, co zwiększa przepuszczalność drobnych naczyń i umożliwia migrację komórek zapalnych. Konsekwencją jest tworzenie blaszki miażdżycowej w miejscu uszkodzenia [11, 38, 42]. W badaniach Rocha-Pereira i wsp. stwierdzono znaczne zmniejszenie pojemności oksydacyjnej u chorych na łuszczycę, a zaburzenia te korelowały z PASI [43]. Modyfikowane oksydacyjne lipoproteiny (ox-LDL) stają się immunogenne, ponieważ zmieniają właściwości fizykochemiczne i nie będąc prawidłowo rozpoznawane przez receptory dla LDL, stają się antygenowo obce. U chorych na miażdżycę wykrywa się autoprzeciwciała anty-ox-LDL [41, 44]. W badaniach Offidani i wsp. stwierdzono silną korelację ich występowania z nasileniem zmian łuszczycowych na skórze [za 39].

Dodatkowo pod wpływem stresu oksydacyjnego zwiększa się produkcja eikozanoidów (aktywacja fosfolipazy A), w tym tromboksanów o działaniu prozapalnym i chemotaktycznym [42]. W łuszczycy, w trakcie penetracji neutrofilów do naskórka i tworzenia mikroropni Munro, dochodzi do produkcji dużej ilości rodników tlenowych, które powodując uszkodzenie oksydacyjne białek i lipidów, zaburzają integralność bariery naskórkowej [40].

Rola białka ostrej fazy

Istotnym wykładnikiem ostrego stanu zapalnego jest zwiększone stężenie białka ostrej fazy (ang. C-reactive protein – CRP). Jego produkcja następuje prawie wyłącznie w wątrobie po stymulacji IL-6 oraz w mniejszym stopniu przez TNF-α i IL-1. Okazuje się, że podwyższone stężenie CRP występuje również w przebiegu chorób związanych z przewlekłym stanem zapalnym (m.in. w łuszczycy, twardzinie układowej, miażdżycy), co ma duże znaczenie kliniczne i jest wykorzystywane w monitorowaniu przebiegu tych schorzeń [6, 45, 46].

Obecnie szczególnie podkreślana jest rola CRP w patogenezie miażdżycy [12, 13]. Zwiększone stężenie tego białka, nawet dwukrotnie większe niż u osób zdrowych, stwierdza się u pacjentów z miażdżycą naczyń wieńcowych [12]. Drobnoustroje (m.in. Chlamydia pneumoniae) stymulują czynnik jądrowy B (ang. nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells – NF-B), który indukuje IL-6, a ta z kolei stymuluje produkcję CRP w wątrobie. Białko C-reaktywne aktywuje układ dopełniacza i mobilizuje monocyty niezbędne do prezentacji antygenu [13]. Dodatkowo stymuluje wydzielanie endoteliny-1, która indukuje ekspresję cząsteczek adhezyjnych na komórkach śródbłonka [47]. Stężenie CRP jest również znacznie zwiększone w niestabilnej chorobie wieńcowej i zostało uznane za czynnik ryzyka rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [6, 15]. Wzrasta ono również u osób otyłych i zmniejsza się wraz z utratą masy ciała oraz zwiększaniem się insulinowrażliwości [48]. Dlatego CRP może być dobrym wskaźnikiem prognostycznym wystąpienia w przyszłości incydentów sercowo-naczyniowych [6, 13, 49]. Ryzyko to określa się jako niskie przy stężeniach CRP poniżej 1,0 mg/l, średnie przy stężeniach 1,0–3,0 mg/l oraz jako wysokie przy stężeniu powyżej 3,0 mg/l. Stężenie CRP należy oceniać u osób bez cech infekcji, w wyrównanym stanie metabolicznym. Wartości powyżej 10 mg/l wskazują na istnienie ogólnoustrojowego procesu zapalnego i nie powinny być brane pod uwagę przy ocenie zaburzeń metabolicznych. W takich przypadkach badanie należy powtórzyć po 2 tygodniach [50, 51].

Rola tkanki tłuszczowej trzewnej i adipokin

Liczne badania potwierdzają związek otyłości i łuszczycy, a nawet wysuwane są hipotezy, że otyłość może brać udział w rozwoju łuszczycy. Wskaźnik masy ciała (ang. body mass index – BMI) o wartości 26–29 kg/m² nieznacznie zwiększa ryzyko wystąpienia łuszczycy, natomiast otyłość (BMI > 29 kg/ m²) zwiększa to ryzyko ponad dwukrotnie [52]. Ponadto redukcja masy ciała poprawia przebieg choroby [6, 53]. Okazuje się również, że zmniejszenie masy ciała o 5–10% poprawia odpowiedź zmian łuszczycowych na leczenie cyklosporyną A u pacjentów otyłych. Dlatego zastosowanie niskokalorycznej diety może stanowić uzupełnienie terapii chorych na łuszczycę [54]. Ponadto w badaniu Zhang i wsp. w populacji chińskiej stwierdzono, że współistnienie otyłości i HLA-Cw6 zwiększa ryzyko rozwoju łuszczycy 35-krotnie w porównaniu z osobami szczupłymi i bez tego antygenu [55, 56].

Również na podstawie licznych badań epidemiologicznych i klinicznych podkreślana jest obecnie rola otyłości brzusznej w rozwoju zespołu metabolicznego. Konsekwencją tych spostrzeżeń jest definicja zespołu metabolicznego według Międzynarodowej Federacji Diabetologicznej (ang. International Diabetes Federation – IDF) z 2005 roku, gdzie warunkiem wstępnym rozpoznania jest zwiększony obwód talii dla Europejczyków – u kobiet  80 cm, a u mężczyzn  94 cm [57]. Tkanka tłuszczowa trzewna jest największym narządem endokrynnym, produkującym cytokiny prozapalne (TNF-α, IL-6, IL-17) oraz bioaktywne czynniki zwane adipokinami [55]. Biorą one udział w rozwoju dyslipidemii, insulinooporności i cukrzycy, które prowadzą do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego [19, 22, 58].

Szczególną rolę przypisuje się makrofagom tkanki tłuszczowej trzewnej. U osób otyłych ich liczba jest znacznie większa niż w tkance tłuszczowej podskórnej. Są one źródłem m.in. TNF-α i IL-6, a także IL-17 [7, 32, 33]. Okazuje się, że po zastosowaniu przeciwciał monoklonalnych anty-TNF-α obserwuje się zahamowanie stanu zapalnego w tkance tłuszczowej [19, 22]. Czynnik martwicy nowotworów α, IL-6 i IL-17 są bardzo istotnymi cytokinami biorącymi udział w rozwoju zapalenia występującego w łuszczycy, nie tylko w wykwitach, lecz w całym organizmie. Wyjaśnia to koncepcję marszu łuszczycowego i obserwacje częstego współistnienia łuszczycy z otyłością [4].

Tkanka tłuszczowa jest również bogatym źródłem adipokin, substancji bioaktywnych, które powodują zaburzenia metaboliczne lub mają działanie protekcyjne. Okazuje się, że adipokiny mogą również wpływać na nasilenie zmian łuszczycowych [56, 59]. Stężenia protekcyjnie działających adipokin – adiponektyny i omentyny – zwykle są zmniejszone u chorych z ciężkim przebiegiem łuszczycy [60, 61], natomiast stwierdza się większe stężenia leptyny, chemeryny [62],

wisfatyny i rezystyny oraz ich zmniejszanie się wraz z ustępowaniem zmian na skórze [35, 56, 60]. Ponadto Albanesi i wsp. w wycinkach ze świeżych wykwitów łuszczycowych stwierdzili zwiększoną ekspresję chemeryny w skórze właściwej, natomiast u osób zdrowych i w skórze niezmienionej osób chorych na łuszczycę jej ekspresja była wyższa w naskórku [63]. Dodatkowo Gisondi i wsp. obserwowali normalizację stężenia chemeryny i rezystyny pod wpływem leczenia anty-TNF-α [62].

Rola czynników genetycznych

Bardzo ważną rolę wiążącą zaburzenia metaboliczne z łuszczycą odgrywają również czynniki genetyczne. Obecnie znanych jest ponad 20 loci związanych z podatnością na łuszczycę [64, 65]. Okazuje się, że PSORS 2, 3 i 4 (ang. psoriasis susceptibility) również występują w zespole metabolicznym, cukrzycy typu 2 i rodzinnej hiperlipidemii [1]. Ponadto gen związany z łuszczycą CDKAL1, o nieznanej jeszcze funkcji, wiąże się również z cukrzycą typu 2 [1, 39]. Dodatkowo geny predysponujące do rozwoju chorób układu sercowo-naczyniowego, takie jak ApoE4, izoformy ApoE (apolipoproteiny E), częściej występują u chorych na łuszczycę plackowatą niż w grupie kontrolnej [1, 38].

Podumowanie

Na związek łuszczycy z zaburzeniami metabolicznymi istotny wpływ mają trzy główne czynniki: przewlekły stan zapalny, jatrogenne działanie terapii z wykorzystaniem doustnych retinoidów oraz styl życia chorych (otyłość, palenie papierosów) [38].

Obserwacje te podkreślają, że łuszczycę należy traktować jako ogólnoustrojowy proces zapalny, a zadaniem dermatologa jest nie tylko leczenie zmian skórnych, lecz także diagnostyka i monitorowanie zaburzeń współistniejących. Wczesne podjęcie odpowiedniej terapii może zapobiegać rozwojowi towarzyszących zaburzeń metabolicznych.

Piśmiennictwo

 1. Azfar R.S., Gelfand J.M.: Psoriasis and metabolic disease: epidemiology and pathophysiology. Curr Opin Rheumatol 2008, 20, 416-422.

 2. Girolomoni G., Gisondi P.: Psoriasis and systemic inflammation: underdiagnosed enthesopathy. JEADV 2009, 23, 3-8.

 3. Späh F.: Inflammation in atherosclerosis and psoriasis: common pathogenic mechanisms and the potential for an integrated treatment approach. Br J Dermatol 2008, 159, 10-17.

 4. Boehncke W.H., Boehncke S., Tobin A.M., Kirby B.: The “psoriatic march”: a concept of how severe psoriasis may drive cardiovascular comorbidity. Exp Dermatol 2011, 20, 303-307.

 5. Hotamisligil G.S.: Inflammation and metabolic disorders. Nature 2006, 444, 860-867.

 6. Gottlieb A.B., Dann F., Menter A.: Psoriasis and metabolic syndrome. J Drugs Dermatol 2011, 7, 563-572.

 7. Davidovici B.B., Sattar N., Jörg P.C., Puig L., Emery P., Barker J.N. i inni: Psoriasis and systemic inflammatory disease: potential mechanistic links between skin disease and co-morbid conditions. J Invest Dermatol 2010, 130, 1785-1796.

 8. Rajpara A.N., Goldner R., Gaspari A.: Psoriasis: can statins play a dual role? Dermatol Online J 2010, 16, 2.

 9. Griffiths C.E., Baker J.N.: Pathogenesis and clinical features of psoriasis. Lancet 2007, 370, 263-271.

10. Zhao X., Bu D.X., Hayfron K., Pinkerton K.E., Bevins C.L., Lichtman A. i inni: A combination of secondhand cigarette smoke and Chlamydia pneumoniae accelerates atherosclerosis. Atherosclerosis 2012, 222, 59-66.

11. Jawień J.: Nowe, immunologiczne spojrzenie na patogenezę miażdżycy. Pol Arch Med Wewn 2008, 118, 127-131.

12. Skoczyńska A.: Patogeneza miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. M. Urban (red.), Cornetis, Wrocław, 2007, 22-46.

13. Banach M., Markuszewski L., Zasłonka J., Grzegorczyk J., Okoński P., Jegier B.: Rola zapalenia w patogenezie miażdżycy. Przegl Epidemiol 2004, 58, 663-670.

14. Niedźwiecka-Rystwej P., Mękal A., Deptuła W.: Komórki układu odpornościowego w miażdżycy – wybrane dane. Postepy Hig Med Dośw 2010, 64, 417-422.

15. Tedgui A., Mallat Z.: Cytokines in atherosclerosis: pathogenic and regulatory patways. Physiol Rev 2006, 86, 515-581.

16. Serwin A.B., Flisiak I., Chodynicka B.: Rola receptorów tumor necrosis factor alfa (TNF-α) w łuszczycy i innych schorzeniach skóry. Wiad Lek 2004, 57, 686-690.

17. Setty A.R., Curhan G., Choi H.K.: Obesity, waist circumference, weight change, and the risk of psoriasis in women: Nurses’ Health Study II. Arch Intern Med 2007, 167, 1670-1675.

18. Olszanecka-Glinianowicz M., Zahorska-Markiewicz B., Żurakowski A., Glinianowicz B.: Rola czynnika martwicy nowotworów (TNF-α) w kontroli metabolizmu. Wiad Lek 2005, 58, 670-674.

19. Gustafson B., Hammarstedt A., Andersson C.X., Smith U.: Inflamed adipose tissue: a culprit underlying the metabolic syndrome and athetosclerosis. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2007, 27, 2276-2283.

20. Lee T.S., Yen H.C., Pan C.C., Chau L.Y.: The role of interleukin 12 in the development of atherosclerosis in ApoE-deficient mice. Arterioscler Thromb Vasc Biol 1999, 19, 734-742.

21. Boehncke S., Thaci D., Beschmann H., Ludwig R.J., Ackermann H., Badenhoop K. i inni: Psoriasis patients show signs of insulin resistance. Br J Dermatol 2007, 157, 1249-1251.

22. Gustafson B.: Adipose tissue, inflammation and atherosclerosis. J Atheroscler Thromb 2010, 17, 332-341.

23. Bremmer S., van Voorhees A.S., Hsu S., Korman N.J., Lebwohl M.G., Yong M. i inni: Obesity and psoriasis: from the Medical Board of the National Psoriasis Foundation. J Am Acad Dermatol 2010, 63, 1058-1069.

24. Tatoń J., Czech A., Bernas M.: Zaburzenia endokrynne tkanki tłuszczowej w patogenezie otyłości. [w:] Otyłość. Zespół metaboliczny. J. Tatoń (red.), PZWL, Warszawa, 2007, 138-147.

25. Channual J., Wu J.J., Dann F.J.: Effects of tumor necrosis factor-alpha blocade on metabolic syndrome components in psoriasis and psoriatic arthritis and additional lessons learned from rheumatoid arthritis. Dermatol Ther 2006, 22, 61-73.

26. Gisondi P., Gubinelli E., Cocuroccia B., Girolomoni G.: Targeting tumor necrosis factor-alpha in the therapy of psoriasis. Curr Drug Targets Inflamm Allergy 2004, 3, 175-183.

27. Rajzer L., Wojas-Pelc A.: Rola cytokin uwalnianych przez keratynocyty w patogenezie łuszczycy. Przegl Lek 2009, 66, 150-154.

28. Hashmi S., Zeng Q.T.: Role of interleukin-17 and interleukin-17-induced cytokines interleukin-6 and interleukin-8 in unstable coronary disease. Coron Artery Dis 2006, 17, 699-706.

29. Winer S., Paltser G., Chan Y., Tsui H., Engleman E., Winer D. i inni: Obesity predisposes to Th17 bias. Eur J Immunol 2009, 39, 2629-2635.

30. Shin J.H., Shin D.W., Noh M.: Interleukin-17A inhibits adipocyte differentiation in human mesenchymal stem cells and regulates pro-inflammatory responses in adipocytes. Biochem Pharmacol 2009, 77, 1835-1844.

31. Armstrong A.W., Voyles S.V., Armstrong E.J., Fuller E.N. Rutledge J.C.: A tale of two plaques: convergent mecha-nisms of T-cell-mediated inflammation in psoriasis and atherosclerosis. Exp Dermatol 2011, 20, 544-549.

32. Ahmed M., Gaffen S.: IL-17 in obesity and adipogenesis. Cytokine Growth Factor Rev 2010, 21, 449-453.

33. Zuniga L.A., Shen W.J., Joyce-Shaik B., Pyatnowa E.A., Richards A.G., Thom C i inni: IL-17 regulates adipogenesis, glucose homeostasis and obesity. J Immunol 2010, 185, 6947-6959.

34. Reich K., Langley R.G., Lebwohl M., Szapary P., Guzzo C., Yeilding N. i inni: Cardiovascular safety of ustekinumab in patients with moderate to severe psoriasis: results of integrated analyses of data from phase II and III clinical studies. Br J Dermatol 2011, 164, 862-872.

35. Gerkowicz A., Pietrzak A., Szepietowski J.C., Radej S., Chodorowska G.: Biochemical markers of psoriasis as a metabolic disease. Folia Histochem Cytobiol 2012, 50, 155-170.

36. Cao Y.: Angiogenesis modulates adipogenesis and obesity. J Clin Invest 2007, 117, 2362-2368.

37. Głowińska-Olszewska B., Łuczyński W., Bossowski A.: Komórki progenitorowe śródbłonka jako nowy marker funkcji endotelium w ocenie ryzyka chorób układu sercowo-naczyniowego. Post Hig Med Dośw 2011, 65, 8-15.

38. Wakkee M., Thio H.B., Prens E.P., Sijbrands E.J., Neumann H.A.: Unfavorable cardiovascular risk profiles in untreated and treated psoriasis patients. Atherosclerosis 2007, 190, 1-9.

39. Tobin A.M., Veale D.J., Fitzgerald O., Rogers S., Collins P., O'Shea D. i inni: Cardiovascular disease and risk factors in patients with psoriasis and psoriatic arthritis.J Rheumatol 2010, 37, 1386-1394.

40. Pietrzak A., Michalak-Stoma A., Chodorowska G., Szepietowski J.C.: Lipid disturbances in psoriasis: an uptade. Mediators Inflamm 2010, 2010: 535612; doi: 10.1155/2010/ 535612.

41. Boullier A., Bird D.A., Chang M.K., Dennis E.A., Friedman P., Gillotre-Taylor K., Hörkkö S. i inni: Scavenger receptors, oxidized LDL, and atherosclerosis. Ann N Y Acad Sci 2001, 947, 214-222.

42. Wojas-Pelc A., Rajzer L., Rajzer M.: Łuszczyca a choroby sercowo-naczyniowe. Przegl Lek 2002, 59, 844-847.

43. Rocha-Pereira P., Santos-Silva A., Rebelo I., Figueiredo A., Quintanilha A., Teixeira F.: Dislipidemia and oxidative stress in mild and severe psoriasis as a risk for cardiovascular disease. Clin Chim Acta 2001, 303, 33-39.

44. Hadas E., Świętochowska E., Wielkoszyński T., Jaroszewska-Smoleń J., Jarząb J.: Wpływ fototerapii na wybrane wskaźniki profilu lipidowego u chorych na łuszczycę zwykłą z uwzględnieniem wskaźnika masy ciała. Przegl Dermatol 2008, 95, 295-303.

45. Chodorowska G., Wojnowska D., Juszkiewicz-Borowiec M.: C-reactive protein and alpha2-macroglobulin plasma activity in medium-severe psoriasis. JEADV 2004, 18, 180-183.

46. Korczowska I., Łącki J.K., Olek-Hrab K., Żaba R.: Białka ostrej fazy u chorych na łuszczycę. Postep Derm Alergol 2004, 21, 47-51.

47. Zachurzok-Buczyńska A., Małecka-Tendera E.: Rola otyłości w patogenezie miażdżycy. Patogeneza miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. M. Urban (red.), Cornetis, Wrocław, 2007, 121-130.

48. Shoelson S., Herrero L., Naaz A.: Obesity, inflammation, and insulin resistance. Gastroenterology 2007, 132, 2169-2180.

49. Perk J., De Backer G., Gohlke H., Graham I., Reiner Z., Verschuren W.M. i inni: European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice (version 2012) The Fifth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of nine societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). Eur Heart J 2012, 33, 1635-1701.

50. Głowińska-Olszewska B., Urban M.: Nowe czynniki ryzyka i markery miażdżycy. [w:] Miażdżyca u dzieci i młodzieży. M. Urban (red.), Cornetis, Wrocław, 2007, 286-310.

51. Gupta N.K., de Lemos J.A., Ayers C.R., Abdullah S.M., McGuire D.K., Khera A.: The relationship between

C-reactive protein and atherosclerosis differs on the basis of body mass index: the Dallas Heart Study. J Am Coll

Cardiol 2012, 60, 1148-1155.

52. Naldi L., Chatenoud L., Linder D., Belloni Fortina A., Peserico A., Virgili A.R.: Cigarette smoking, body mass index, and stressful life events as risk factors for psoriasis: results from an Italian case-control study. J Invest Dermatol 2005, 125, 61-67.

53. Hamminga E.A., van der Lely A.J., Neumann H.A., Thio H.B.: Chronic inflammation in psoriasis and obesity: implications for therapy. Med Hypotheses 2006, 67, 768-773.

54. Gisondi P., Del Giglio M., Di Francesco V., Zamboni M., Girolomoni G.: Weight loss improves the response of obese patients with moderate-to-severe chronic plaque psoriasis to low-dose cyclosporine therapy: a randomized, controlled, investigator-blinded clinical trial. Am J Clin Nutr 2008, 88, 1242-1247.

55. Zhang X., Wang H., Te-Shao H., Yang S., Wang F.: Fre-quent use of tobacco and alcohol in Chinese psoriasis patients. Int J Dermatol 2002, 41, 659-662.

56. Gerdes S., Rostami-Yazdi M., Mrowietz U.: Adipokines and psoriasis. Exper Dermatol 2011, 20, 81-87.

57. Wyrzykowski B.: Definicje zespołu metabolicznego. [w:] Zespół metaboliczny w praktyce klinicznej. B. Wyrzykowski (red.), Via Medica, Gdańsk, 2010, 114-138.

58. Mrozikiewicz-Rakowska B.: Otyłość – induktorem stanu zapalnego. Nowa Klin 2008, 15, 27-33.

59. Rasouli N., Kern P.A.: Adipocytokines and the metabolic complications of obesity. J Clin Endocrinol Metab 2008, 93, 64-73.

60. Takahashi H., Tsuji H., Honma M., Ishida-Yamamoto A., Iizuka H.: Increased plasma resistin and decreased omentin levels in Japanese patients with psoriasis. Arch Dermatol Res 2013; 305: 113-116.

61. Ismail S.A., Mohamed S.A.: Serum levels of visfatin and omentin-1 in patients with psoriasis and their relation to disease severity. Br J Dermatol 2012, 167, 436-439.

62. Gisondi P., Lora V., Bonauguri C., Russo A., Lippi G., Girolomoni G.: Serum chemerin is increased in patients with chronic plaque psoriasis and normalizes following treatment with infliximab. Br J Dermatol 2013, 168, 749-755.

63. Albanesi C., Scarponi C., Pallotta S., Daniele R., Bosisio D., Madonna S. i inni: Chemerin expression marks early psoriatic skin lesions and correlates with plasmacytoid dendritic cell recruitment. J Exp Med 2009, 16, 249-258.

64. Rahman P., Elder J.T.: Genetic epidemiology of psoriasis and psoriasis arthritis. Ann Rheum Dis 2005, 64, 37-39.

65. Reich A., Szepietowski J.: Aspekty genetyczne i immunologiczne w patogenezie łuszczycy. Wiad Lek 2007, 60, 270-276.



Otrzymano: 18 II 2013 r.

Zaakceptowano: 25 III 2013 r.