Patomechanizm insulinooporności w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C

Wprowadzenie

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C (PZWC, chronic hepatitis C – CHC) traktowane jest nie tylko jako choroba wirusowa, lecz także choroba metaboliczna. Do głównych objawów metabolicznych PZWC należą: insulinooporność (insulin resistance – IR), nieprawidłowa tolerancja glikemii, cukrzyca typu 2 (type 2 diabetes mellitus – T2DM), stłuszczenie wątroby, zaburzenia metabolizmu lipidów oraz najprawdopodobniej miażdżyca. Związek pomiędzy zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu C (hepatitis C virus – HCV) a zwiększonym ryzykiem rozwoju cukrzycy typu 2 jest znany od kilkunastu lat. W przeprowadzonych przez Allisona i wsp. badaniach u pacjentów z marskością wątroby wykazano częstsze występowanie T2DM u osób z PZWC niż u osób z marskością o innej etiologii [1]. Zwiększoną częstość występowania T2DM u pacjentów z PZWC potwierdzono także u osób bez marskości wątroby [2]. Cukrzyca typu 2 występowała istotnie częściej u pacjentów z PZWC (21%) w porównaniu z pacjentami z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (12%). Ponadto częstość występowania PZWC w populacji chorych na T2DM była istotnie większa (4,2%) w porównaniu z osobami z chorobami tarczycy (1,6%). Wyniki te potwierdzili inni badacze [3–7]. W badaniu Masona i wsp. zaobserwowano, że u osób z PZWC i T2DM aż 29% chorych zostało zakażonych genotypem 2a, podczas gdy u osób bez cukrzycy genotyp ten obecny był jedynie u 3% chorych [8]. Pierwotnym czynnikiem związanym z cukrzycą jest IR. Miarą wrażliwości tkanek na insulinę jest model oceny homeostazy HOMA-IR (Homeostasis Model of Assessment – Insulin Resistance). W badaniach stwierdzono, że chorzy na PZWC wykazują większą oporność na insulinę w porównaniu z osobami zdrowymi [9] oraz chorymi z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B [10–12].

Rozwój IR w PZWC jest wynikiem nie tylko toczącego się procesu zapalnego i rozwoju włóknienia, lecz także bezpośredniego wpływu wirusa na szlak sygnałowy insuliny. Insulinooporność jest potwierdzonym zaburzeniem metabolicznym w marskości wątroby będącej efektem przewlekłych chorób tego narządu o różnej etiologii. W związku z powyższym ważne było określenie IR u osób z PZWC bez zaawansowanego włóknienia. W badaniu Hui i wsp. wykazano istotnie większe stężenia insuliny i peptydu C na czczo oraz wartości HOMA-IR u pacjentów z PZWC bez zaawansowanego włóknienia (brak włóknienia lub włóknienie wrotne) w porównaniu z osobami zdrowymi. Ponadto HOMA-IR był niezależnym czynnikiem progresji włóknienia w PZWC [13]. Stopień insulinooporności ściśle wiąże się z zasięgiem włóknienia i jego progresją [14–16]. Insulinooporność występowała głównie u pacjentów zakażonych genotypem 1 lub 4 i z wyższą wiremią [10, 17, 18]. Ponadto zależność pomiędzy IR i zasięgiem włóknienia nie zależała od stopnia stłuszczenia [10]. Należy zwrócić uwagę także na fakt, że szybkość rozwoju włóknienia u osób z PZWC wiąże się nie tylko z IR, lecz także z wartościami glikemii [19].

Wydaje się, że insulinooporność ma ścisły związek z rozwojem raka wątrobowokomórkowego (hepatocellular carcinoma – HCC). W badaniach Veldta i wsp. przeprowadzonych u pacjentów z PZWC i zaawansowanym włóknieniem wykazano istotnie częstsze występowanie HCC w ciągu 5 lat obserwacji wśród chorych na cukrzycę w porównaniu z osobami bez cukrzycy (11,4% vs 5,0%; p = 0,013) [20]. Hung i wsp. wykazali, że IR jest niezależnym czynnikiem rozwoju HCC u pacjentów z PZWC, bez względu na występowanie cukrzycy [21]. Ponadto osoby z HCC miały większy poziom glikemii, większe stężenie insuliny oraz większy odsetek HOMA-IR > 4 w porównaniu z osobami z PZWC z zaawansowanym włóknieniem, ale bez HCC [21].

Obserwacją mającą znaczenie kliniczne jest negatywny wpływ IR na skuteczność leczenia przeciwwirusowego interferonem  i rybawiryną. W badaniu Romero--Gomez i wsp. przeprowadzonym w grupie pacjentów zarażonych genotypem 1 HCV wykazano, że IR, obok zaawansowania włóknienia i genotypu wirusa, była niezależnym czynnikiem prognostycznym trwałej odpowiedzi na leczenie (sustained virologic response – SVR). W grupie osób z prawidłowym HOMA-IR (< 2) SVR osiąg­nięto u 60,5%, a w grupie ze zwiększonym HOMA-IR (> 4) tylko u 20% pacjentów [22]. Skuteczne leczenie przeciwwirusowe powoduje zmniejszenie wartości HOMA-IR i poziomu glikemii na czczo [22–27]. Obserwowane zmniejszanie się IR u osób skutecznie leczonych przeciwwirusowo (SVR) sugeruje bezpośredni wpływ HCV na insulinowrażliwość [28].

Patofizjologia insulinooporności w przewlekłym wirusowym zapaleniu wątroby typu C

Dokładny mechanizm wyzwalania IR w przebiegu PZWC jest nadal mało poznany. Wydaje się, że rozwój IR wiąże się z bezpośrednim działaniem wirusa i/lub rozwojem procesu zapalnego. Białka rdzeniowe wirusa lub czynniki powstające w czasie odpowiedzi zapalnej mogą wyzwalać IR nie tylko w hepatocytach, lecz także w innych komórkach. Ostatnio opisano obserwacje potwierdzające oba mechanizmy. Aytug i wsp., badając fosforylację białek szlaku sygnałowego insuliny, wykazali u osób z PZWC normalną fosforylację receptora insulinowego, ale znaczne zmniejszenie fosforylacji substratu receptora insulinowego 1 (insulin receptor substrate-1 – IRS-1) oraz kinazy B (PKB/Akt) [29]. Stopień fosforylacji PKB/Akt w hepatocytach osób z PZWC był znacznie niższy w porównaniu z osobami zdrowymi [30]. Mechanizm odpowiedzialny za zmniejszenie fosforylacji wiązał się z nadmierną produkcją fosfatazy białkowej 2A (protein phosphatase 2A – PP2A) indukowanej przez HCV [31, 32]. W badaniach na komórkach HCC in vitro oraz wątrobach myszy transgenicznych z HCV wykazano, że zwiększona produkcja PP2A powodowała zmniejszenie fosforylacji PKB/Akt i kinazy syntezy glikogenu 3 (glycogen synthase kinase 3 – GSK-3). Dodatkowo PP2A zmniejszało fosforylację kinazy białkowej aktywowanej AMP (AMP activated protein kinase – AMPK) [30]. AMPK to kinaza białkowa, której fosforylacja powoduje zmniejszenie stężenia glukozy i hamowanie glukoneo­genezy [33].

Kolejną ścieżką związaną z wpływem HCV na szlak sygnałowy insuliny jest pobudzanie przez białka rdzeniowe wirusa produkcji białka regulatorowego SOCS-3 (supressor of cytokines signalling proteins), które powodując degradację IRS-1 i IRS-2, hamuje przekaźnictwo w szlaku sygnałowym insuliny [34]. Przewlekły stan zapalny wiąże się ze zwiększonym wytwarzaniem cytokin prozapalnych, które przyczyniają się także, obok bezpośredniego działania wirusa, do zwiększenia ekspresji SOCS-1 i SOCS-3 w wątrobie. Podwyższona ekspresja SOCS-3 wiąże się z mniejszą skutecznością leczenia przeciwwirusowego [35]. Wykazano, że ekspresja mRNA dla SOCS-3 u otyłych pacjentów z PZWC była istotnie wyższa niż u osób szczupłych, co może tłumaczyć gorsze wyniki leczenia w tej grupie osób [36]. Podwyższony poziom SOCS-1 i SOCS-3 powoduje znaczną hiperinsulinemię i nieprawidłowe wyniki testów obciążenia glukozą u myszy [37, 38], co wiąże się ze wspomnianym wcześ­niej zmniejszeniem fosforylacji IRS. Dodatkowo SOCS-3 pobudza ekspresję białka wiążącego sekwencję odpowiedzi na sterole 1c (sterol regulatory element binding protein-1c – SREBP-1c), związanego z metabolizmem kwasów tłuszczowych w wątrobie i przyczyniającego się do rozwoju stłuszczenia narządu. Zablokowanie SOCS-3 powoduje przywrócenie fosforylacji IRS-1 i IRS-2, a tym samym – wzrost fosforylacji PKB/Akt, zmniejszenie stężenia insuliny, poprawę insulinowrażliwości i wyników testu obciążenia glukozą. Po zablokowaniu SOCS-3 stężenie SREBP-1c przyjmuje wartości prawidłowe, co chroni wątrobę przed rozwojem stłuszczenia. Tak więc zwiększenie ekspresji SOCS-3 w wyniku bezpośredniego działania wirusa oraz w związku z działaniem cytokin prozapalnych powoduje rozwój IR, nadmierną syntezę kwasów tłuszczowych i stłuszczenie wątroby poprzez pobudzenie syntezy SREBP-1c.

Ponadto Pazienza i wsp. opisali mechanizmy specyficzne dla genotypu HCV, które wpływają na przekazywanie sygnału insulinowego. Białka rdzeniowe genotypu 3a HCV nasilają degradację IRS-1 przez zmniejszenie syntezy receptorów aktywowanych proliferatorami peroksysomów typu γ (peroxisome proliferator-activated receptor γ – PPAR-g) i pobudzenie syntezy białka regulatorowego SOCS-7. Genotyp 1b HCV hamuje natomiast fosforylację i indukuje degradację IRS-1 przez aktywację kinazy ssaczego celu rapamycyny (mammalian target of rapamycin kinase – mTOR) [8].

W związku z przewlekłym procesem zapalnym w przebiegu PZWC dochodzi do zwiększenia stężenia czynnika martwicy guza a (tumour necrosis factor a – TNF-α), interleukiny 6 (IL-6), IL-1, leptyny oraz redukcji stężenia adiponektyny [9, 39–43]. Wykazano, że IR w wątrobie wiąże się z nadmierną syntezą TNF-α, IL-6 oraz zmniejszeniem stężenia adiponektyny [40]. U osób z PZWC stężenie TNF-α i jego rozpuszczalnego receptora korelowały z wartością HOMA-IR [44]. Mechanizm IR wywoływanej przez TNF-α jest złożony i wiąże się z zaburzeniem postreceptorowych szlaków sygnałowych dla insuliny. Oddziałując na receptor insulinowy, TNF-α blokuje jego łączenie się z IRS-1, co hamuje aktywność kinazy fosfatydyloinozytolu 3 (phosphatidyl-inositol-3-kinase – PIK-3) i powoduje zaburzenie syntezy glikogenu, tłuszczów i białek [28]. Przewlekła ekspozycja na zwiększone stężenie IL-6 zmniejsza autofosforylację receptorów insulinowych oraz fosforylację IRS-1 i IRS-2, co przekłada się na wzrost IR [45, 46]. Ponadto TNF-α, IL-1 i FFAs stymulują inhibitor kinazy kB (IKkB), co nasila IR przez wyżej opisaną degradację i hamowanie fosforylacji IRS, oraz powodują stymulację czynnika jądrowego kB (nuclear factor kB – NF-kB) i przez to wzrost sekrecji IL-6 [47]. Badania związku pomiędzy IR a stężeniami tych czynników u osób z PZWC nie dają jednak jednoznacznych wyników [41, 48]. Niewykluczony jest także udział nowo odkrytych adipokin: wisfatyny, chemeryny i waspiny, które wykazują działanie stymulujące insulinowrażliwość, a których stężenie zmienia się istotnie u pacjentów z PZWC [9, 49].

Istotną rolę w powstawaniu i nasilaniu IR odgrywa stres oksydacyjny. W wątrobach osób z PZWC zwiększa się ekspresja NF-kB. Białko rdzeniowe wirusa oraz białka niestrukturalne NS5A zwiększają produkcję reaktywnych form tlenu (reactive oxygen species – ROS) w wyniku pobudzenia siateczki endoplazmatycznej do nadmiernego uwalniania Ca2+, które oddziałują niekorzystnie na proces oksydacyjny w mitochondriach. Nadmierna produkcja ROS aktywuje NF-kB. Białka niestrukturalne NS5A i NS5B aktywują także Toll-podobny receptor 4 (Toll-like receptor 4 – TLR4), który wraz z NF-kB pobudza syntezę TNF-α i IL-6, nasilając IR [50]. Inne niestrukturalne białko wirusa NS3 aktywuje oksydazę 2 fosforanu dinukleo­tydu nikotynoamidoadeninowego (oksydaza 2 NADPH, Nox2), dodatkowo potęgując syntezę wolnych rodników w mitochondriach [51]. Stres oksydacyjny i powstające wolne rodniki wraz z cytokinami prozapalnymi aktywują kinazę białkową JNK (c-JUN N-terminal kinase) oraz IKkB, co prowadzi to dalszej degradacji IRS, a tym samym do zwiększenia oporności tkanek na insulinę. Dodatkowo aktywacja JNK przez ROS przyczynia się do zwiększenia potencjału replikacyjnego wirusa. Patomechanizm rozwoju IR w PZWC przedstawiono na rycinie 1.

Insulinooporność doprowadza do hiperinsulinemii, wzrostu produkcji wolnych kwasów tłuszczowych, diacyloglicerolu, acetylo-CoA, a następnie do hiperglikemii, nieprawidłowej tolerancji glukozy i ostatecznie cukrzycy z jej powikłaniami wątrobowymi. Jak widać, w PZWC przewlekły proces zapalny, stłuszczenie oraz IR – oddziałując wzajemnie – pobudzają rozwój zaburzeń metabolicznych i przyczyniają się do szybszej progresji choroby wątroby.

Podsumowanie

Przeprowadzone dotychczas badania wskazują, że IR jest czynnikiem ryzyka rozwoju stłuszczenia i progresji włóknienia wątroby, braku odpowiedzi na leczenie przeciwwirusowe oraz rozwoju HCC u osób z PZWC. Rozwój IR w tym schorzeniu wiąże się nie tylko z toczącym się procesem zapalnym i włóknieniem wątroby oraz czynnikami środowiskowymi, lecz także z bezpośrednim działaniem wirusa na wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy insuliny. Wyjaśnienie patomechanizmu IR w przebiegu PZWC pozwoliłoby na opracowanie skuteczniejszej terapii przeciwwirusowej oraz umożliwiłoby zapobieganie rozwojowi zaburzeń metabolicznych i powikłań PZWC.

Piśmiennictwo

 1. Allison ME, Wreghitt T, Palmer CR, et al. Evidence for a link between hepatitis C virus infection and diabetes mellitus in a cirrhotic population. J Hepatol 1994; 21: 1135-9.  

2. Mason AL, Lau JY, Hoang N, et al. Association of diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 29: 32-3.  

3. Caronia S, Taylor K, Pagliaro L, et al. Further evidence for an association between non-insulindependent diabetes mellitus and chronic hepatitis C virus infection. Hepatology 1999; 30: 1059-63.  

4. Zein NN, Abdulkarim AS, Wiesner RH, et al. Prevalence of diabetes mellitus in patients with endstage liver cirrhosis due to hepatitis C, alcohol, or cholestatic disease. J Hepatol 2000; 32: 209-17.  

5. Zein CO, Levy C, Basu A, et al. Chronic hepatitis C and type II diabetes mellitus: a prospective cross-sectional study. Am J Gastroenterol 2005; 100: 48-55.  

6. Mehta SH, Brancati FL, Sulkowski MS, et al. Prevalence of type 2 diabetes mellitus among persons with hepatitis C virus infection in the United States. Ann Intern Med 2000; 133: 592-9.  

7. Mehta SH, Brancati FL, Strathdee SA, et al. Hepatitis C virus infection and incident type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38: 50-6.  

8. Pazienza V, Clement S, Pugnale P, et al. The hepatitis C virus core protein of genotypes 3a and 1b down-regulates insulin receptor substrate 1 through genotype-specific mechanisms. Hepatology 2007; 45: 1164-71.  

9. Kukla M, Żwirska-Korczala K, Gabriel A, et al. Chemerin, vaspin and insulin resistance in chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2010; 17: 661-7.

10. Moucari R, Asselah T, Cazals-Hatern D, et al. Insulin resistance in chronic hepatitis C: association with genotypes 1 and 4, serum HCV RNA level, and liver fibrosis. Gastroenterology 2008; 134: 416-23.

11. Wawrzynowicz-Syczewska M, Brzeska A, Laurans Ł, et al. Lipid metabolism differs in chronic C hepatitis associated steatosis and non-alcoholic fatty liver disease. Exp Clin Hep 2008; 4: 35-8.

12. Sefraty L, Capeau J. Hepatitis C, insulin resistance and diabetes: clinical and pathogenic data. Liver Int 2009; 29 (Supl. 2): 13-25.

13. Hui JM, Sud A, Farrell GC, et al. Insulin resistance is associated with chronic hepatitis C virus infection and fibrosis progression [corrected]. Gastroenterology 2003; 125: 1695-704.

14. Del Campo J, Romero-Gomez M. Steatosis and insulin resistance in hepatitis C: a way out for the virus. World J Gastroenterol 2009; 15: 5014-9.

15. Douglas MW, George J. Molecular mechanisms of insulin resistance in chronic hepatitis C. World J Gastroenterol 2010; 15: 4356-64.

16. Garcia-Compeon D, Jaquez-Quintana JO, Gonzalae-Gonzalez JA, et al. Liver cirrhosis and diabetes: risk factors, pathophysiology, clinical implications and management. World J Gastroenterol 2009; 15: 280-8.

17. Harrison SA. Correlation between insulin resistance and hepatitis C viral load. Hepatology 2006; 43: 1168; author reply 1168-9.

18. Hsu CS, Liu CJ, Liu CH, et al. High hepatitis C viral load is associated with insulin resistance in patients with chronic hepatitis C. Liver Int 2008; 28: 271-7.

19. Ratziu V, Munteanu M, Charlotte F, et al. LIDO Study Group. Fibrogenic impact of high serum glucose in chronic hepatitis C. J Hepatol 2003; 39: 1049-55.

20. Veldt BJ, Chen W, Heathcote EJ, et al. Increased risk of hepatocellular carcinoma among patients with hepatitis C cirrhosis and diabetes mellitus. Hepatology 2008; 47: 1856-62.

21. Hung CH, Wang JH, Hu TH, et al. Insulin resistance is associated with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis C infection. World J Gastroenterol 2010; 16: 2265-71.

22. Romero-Gomez M, Del Mar Viloria M, Andrade RJ, et al. Insulin resistance impairs sustained response rate to peginterferon plus ribavirin in chronic hepatitis C patients. Gastroenterology 2005; 128: 636-41.

23. Romero-Gomez M, Fernandez-Rodriguez CM, Andrade RJ, et al. Effect of sustained virological response to treatment on the incidence of abnormal glucose values in chronic hepatitis C. J Hepatol 2008; 48: 721-7.

24. Lecube A, Hernandez C, Simo R, et al. Glucose abnormalities are an independent risk factor for nonresponse to antiviral treatment in chronic hepatitis C. Am J Gastroenterol 2007; 102: 2189-95.

25. Poustchi H, Negro F, Hui J, et al. Insulin resistance and response to therapy in patients infected with chronic hepatitis C virus genotypes 2 and 3. J Hepatol 2008; 48: 28-34.

26. Nasta P, Gatti F, Puoti M, et al. Insulin resistance impairs rapid virologic response in HIV/hepatitis C virus coinfected patients on peginterferonalfa-2a. Aids 2008; 22: 857-61.

27. Kawaguchi Y, Mizuta T, Oza N, et al. Eradication of hepatitis C virus by interferon improves whole-body insulin resistance and hyperinsulinaemia in patients with chronic hepatitis C. Liver Int 2009; 29: 871-7.

28. Kawaguchi T, Ide T, Taniguchi E, et al. Clearance of HCV improves insulin resistance, beta-cell function, and hepatic expression of insulin receptor substrate 1 and 2. Am J Gastroenterol 2007; 102: 570-6.

29. Aytug S, Reich D, Sapiro LE, et al. Impaired IRS-1/PI3-kinase signaling in patients with HCV: a mechanism for increased prevalence of type 2 diabetes. Hepatology 2003; 38: 1384-92.

30. Bernsmeier C, Duong FH, Christen V, et al. Virus induced over-expression of protein phosphatase 2A inhibits insulin signalling in chronic hepatitis C. J Hepatol 2008; 49: 429-40.

31. Duong FH, Filipowicz M, Tripodi M, et al. Hepatitis C virus inhibits interferon signaling through up-regulation of protein phosphatase 2A. Gastroenterology 2004; 126: 263-77.

32. Christen V, Treves S, Duong FH, et al. Activation of endoplasmic reticulum stress response by hepatitis viruses up-regulates protein phosphatase 2A. Hepatology 2007; 46: 558-65.

33. Shaw RJ, Lamia KA, Vasquez D, et al. The kinase LKB1 mediates glucose homeostasis in liver and therapeutic effects of metformin. Science 2005; 310: 1642-6.

34. Kawaguchi T, Nagao Y, Tanaka K, et al. Causal relationship between hepatitis C virus core and the development of type 2 diabetes mellitus in a hepatitis C virus hyperendemic area: a pilot study. Int J Mol Med 2005; 16: 109-14.

35. Persico M, Capasso M, Persico E, et al. Suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) expression and hepatitis C virus-related chronic hepatitis: insulin resistance and response to antiviral therapy. Hepatology 2007; 46: 1009-15.

36. Walsh MJ, Jonsson JR, Richardson MM, et al. Non-response to antiviral therapy is associated with obesity and increased hepatic expression of suppressor of cytokine signaling 3 (SOCS3) in patients with chronic hepatitis C, viral genotype 1. Gut 2006; 55: 529-35.

37. Ueki K, Kondo T, Kahn CR. Suppressor of cytokine signaling 1 (SOCS-1) and SOCS-3 cause insulin resistance through inhibition of tyrosine phosphorylation of insulin receptor substrate proteins by discrete mechanisms. Mol Cell Biol 2004; 24: 5434-46.

38. Ueki K, Kondo T, Tseng YH, et al. Central role of suppressors of cytokine signaling proteins in hepatic steatosis, insulin resistance, and the metabolic syndrome in the mouse. Proc Natl Acad Sci USA 2004; 101: 10422-7.

39. Bugianesi E, McCullough AJ, Marchesini G. Insulin resistance: a metabolic pathway to chronic liver disease. Hepatology 2005; 42: 987-1000.

40. Durante-Mangoni E, Zampino R, Marrone A, et al. Hepatic steatosis and insulin resistance are associated with serum imbalance of adiponectin/tumor necrosis factor-alpha in chronic hepatitis C patients. Aliment Pharmacol Ther 2006; 24: 1349-57.

41. Cua IH, Hui JM, Bandara P, et al. Insulin resistance and liver injury in hepatitis C is not associated with virus-specific changes in adipocytokines. Hepatology 2007; 46: 66-73.

42. Żwirska-Korczala K, Kukla M, Ziółkowski A, et al. Leptin, neopterin and hepatocyte growth factor as markers of fibrosis and inflammatory activity in chronic hepatitis C. Exp Clin Hep 2005; 1: OR60-5.

43. Kukla M, Warakomska I, Gabriel A, et al. Serum levels of sICAM-1, TNF-αlpha, sTNF-R1, and sTNF-R2 in patients with chronic hepatitis C treated with pegylated interferon alpha and ribavirin. Exp Clin Hep 2008; 4: OR12-20.

44. Knobler H, Zhornicky T, Sandler A, et al. Tumor necrosis factor-alpha-induced insulin resistance may mediate the hepatitis C virus-diabetes association. Am J Gastroenterol 2003; 98: 2751-6.

45. Senn JJ, Klover PJ, Nowak IA, et al. Interleukin-6 induces cellular insulin resistance in hepatocytes. Diabetes 2002; 51: 3391-9.

46. Klover PJ, Zimmers TA, Koniaris LG, et al. Chronic exposure to interleukin-6 causes hepatic insulin resistance in mice. Diabetes 2003; 52: 2784-9.

47. Arkan MC, Hevener AL, Greten FR, et al. IKK-beta links inflammation to obesity-induced insulin resistance. Nat Med 2005; 11: 191-8.

48. Maeno T, Okumura A, Ishikawa T, et al. Mechanisms of increased insulin resistance in non-cirrhotic patients with chronic hepatitis C virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2003; 18: 1358-63.

49. Kukla M, Żwirska-Korczala K, Gabriel A, et al. Visfatin serum levels in chronic hepatitis C patients. J Viral Hepat 2010; 17: 254-60.

50. Choi SH, Park KJ, Ahn BY, et al. Hepatitis C virus nonstructural 5B protein regulates tumor necrosis factor alpha signaling through effect on cellular IkappaB kinase. Mol Cell Biol 2006; 26: 3048-59.

51. Bureau C, Bernard J, Chaouche N, et al. Nonstructural 3 protein of hepatitis C virus triggers an oxidative burst in human monocytes via activation of NADPH oxidase. J Biol Chem 2001; 276: 23077-83.