eISSN: 2081-2833
ISSN: 2081-0016
Medycyna Paliatywna/Palliative Medicine
Bieżący numer Archiwum Artykuły zaakceptowane O czasopiśmie Rada naukowa Bazy indeksacyjne Prenumerata Kontakt Zasady publikacji prac Opłaty publikacyjne Standardy etyczne i procedury
Panel Redakcyjny
Zgłaszanie i recenzowanie prac online
NOWOŚĆ
Portal dla onkologów!
www.eonkologia.pl
2/2024
vol. 16
 
Poleć ten artykuł:
Udostępnij:
Wytyczne/zalecenia

Patomechanizmy powstawania bólu wywołanego przez nowotwory głowy i szyi

Adam Maksymilian Mróz
1
,
Maria Zasadzińska
1
,
Fabian Orlicki
1
,
Grzegorz Borowski
1
,
Paulina Piechowicz
1
,
Tomasz Dzierżanowski
1, 2

  1. Klinika Medycyny Paliatywnej, Warszawski Uniwersytet Medyczny, Warszawa, Polska
  2. Caritas Diecezji Warszawsko-Praskiej, Warszawa, Polska
Medycyna Paliatywna 2024; 16(2): 100–108
Data publikacji online: 2024/07/01
Plik artykułu:
Pobierz cytowanie
 
Metryki PlumX:
 

WSTĘP

Nowotwory głowy i szyi (GiS), ich objawy oraz powikłania występujące na skutek leczenia stanowią powszechny problem terapeutyczny. Nasilony ból, często niemożliwy do opanowania, jest najbardziej uciążliwym objawem doświadczanym przez chorych [1, 2]. Ponadto, jest także najczęstszym pierwszym objawem raka GiS, skłaniającym pacjentów do szukania pomocy lekarskiej [3]. Częstość występowania bólu w nowotworach GIS wynosi 65– 90% i jest wyższa niż w przypadku innych nowotworów, w których sięga 40–50% [4–7].
Ból nowotworowy powoduje trudności w codziennym życiu chorych, ogranicza zdolność przyjmowania pokarmów doustnie, czego rezultatem może być konieczność wykonania przezskórnej endoskopowej gastrostomii [8, 9]. Utrudnione są relacje społeczne, praca zawodowa oraz aktywność seksualna [2, 10, 11], skutkiem czego jest drastyczne obniżenie jakości ich życia oraz zaburzenia nastroju, takie jak lęk czy depresja [5, 10–14]. Stąd brak bólu okazuje się priorytetem pacjentów w walce z rakiem GiS [15]. Operacyjne usunięcie guza może prowadzić do zmniejszenia natężenia bólu [16]. Resekcja jest jednak obarczona ryzykiem deformacji twarzy lub szyi, osłabienia funkcji ramienia [15] czy silnego bólu neuropatycznego [17–19]. Leczenie oparte na lekach opioidowych często okazuje się niewystarczające [20]. Konieczne jest stosowanie dużych dawek, co powoduje szczególnie uciążliwe działania niepożądane, uniemożliwiające prawidłowe funkcjonowanie pacjenta [12].
Ból związany z obecnością nowotworów GiS może mieć charakter nocyceptywny bądź neuropatyczny, lub łączyć te cechy. Silny ból nocyceptywny pojawia się na wczesnym etapie choroby, nawet kiedy guz jest mały, poprzez parakrynne oddziaływanie na gęstą sieć receptorów bólowych w błonie śluzowej [5, 21]. W mikrośrodowisku guza dochodzi do ich aktywacji przez substancje wydzielane przez guz, a także komórki gleju czy komórki odpornościowe; należą do nich między innymi czynnik martwicy nowotworów  (ang. tumor necrosis factor  – TNF-), interleukiny, endoteliny, czynnik wzrostu nerwów (ang. nerve growth factor – NGF), adenozyno-5’-trifosforan (ang. adenosine-5’-triphosphate – ATP) i proteazy, w tym legumina [22, 23]. Mikrośrodowisko guza jest wyjątkowo wrażliwe na bodźce, ponieważ nowotwór promuje w jego obrębie rozrost nowych neuronów, zarówno czuciowych, jak i współczulnych [23]. Jest to najczęściej ból zlokalizowany w okolicy loży zmiany, tj. w jamie ustnej, w tym na języku i dnie jamy ustnej, w krtani, gardle i śliniankach [24]. Natężenie bólu rośnie wraz z postępującym zaawansowaniem nowotworu [23]. Ból potęguje także naciek i przerzuty do kości, jest to jednak rzadkie zjawisko, które pojawia się w zależności od lokalizacji nowotworu [12, 25]. Ból neuropatyczny stanowi znaczny problem dla pacjentów po rozpoczęciu leczenia [26]. Leczenie operacyjne i w mniejszym stopniu chemioterapia uszkadzają nerwy, wywołując trudny w leczeniu, długotrwały ból neuropatyczny, natomiast radioterapia powoduje bolesne zapalenie błony śluzowej jamy ustnej [27–30]. Dolegliwości te mogą być tak silne, że konieczne staje się zaprzestanie leczenia [31]. Warto zaznaczyć, iż już przed rozpoczęciem leczenia ból neuropatyczny obserwowany jest u około połowy pacjentów [32]. Mechanizmem odpowiedzialnym za to zjawisko jest między innymi inwazja okołonerwowa guza (ang. perineural invasion) [33]. Inwazja okołonerwowa guza to rodzaj przerzutu oparty na neurotropizmie komórek guza, które wrastają do przestrzeni nerwowej, promowany przez cząsteczki z rodziny czynników neurotroficznych i zwiastujący gorsze rokowanie [34, 35].

CYTOKINY

TNF-
Czynnik martwicy nowotworów  stymuluje procesy zapalne i wywołuje ból nocyceptywny [21]. Ból powstaje bezpośrednio po połączeniu się TNF- z receptorem czynnika martwicy nowotworu (ang. tumor necrosis factor receptor – TNFR), obecnym na włóknach aferentnych [36]. Stymulacja receptorów TNFR przez TNF- prowadzi także do hiperalgezji [30, 37]. Istnieje wiele dowodów na udział TNF- w powstawaniu bólu związanego z nowotworami GiS. Scheff i wsp. (2017) udowodnili, iż wstrzyknięcie TNF- pobranego z komórek raka kolczystokomórkowego jamy ustnej (RKJU) do łapy myszy wywoływało u niej silną reakcję nocyceptywną [38]. Ponadto, w innym badaniu udowodniono istnienie dodatniej korelacji pomiędzy stężeniem TNF- w komórkach raka GiS a natężeniem bólu zgłaszanym przez pacjentów [22, 39]. To stężenie jest szczególnie wysokie w komórkach RKJU w stosunku do prawidłowych keratynocytów [22]. Jest także znacznie wyższe w surowicy krwi pacjentów z nowotworami GiS doświadczających silnego bólu niż u pacjentów nieodczuwających bólu lub zdrowych [40]. Obniżenie stężenia TNF- lub blokowanie jego działania wiązało się z ustępowaniem bólu [22, 41]. Działanie TNF- jest oparte między innymi na dwóch osiach pozytywnego sprzężenia zwrotnego. TNF- stymuluje komórki Schwanna do wydzielania mediatorów bólu, w tym również TNF-, który oddziałuje zwrotnie na komórki Schwanna, napędzając oś sprzężenia zwrotnego i tym samym nasilając ból [22]. Ponadto, wydzielanie TNF- jest kontrolowane przez czynnik transkrypcyjny NF kappa B (NF-B). TNF- oddziałuje stymulująco na ten czynnik, który następnie promuje dalsze wydzielanie TNF- i innych cytokin powodujących ból, prowadząc do jego zaostrzenia [21, 30]. TNF- powoduje ból też pośrednio, oddziałując na mikrośrodowisko guza [40, 42]. Wspomaga rozwój procesu zapalnego, przyciągając komórki odpornościowe i stymulując je do wydzielania interleukin IL-1 i IL-6, które również przyczyniają się do powstawania bólu [21, 42]. Oprócz wywoływania bólu TNF- bierze udział w powstawaniu objawów, takich jak zmęczenie, bezsenność i upośledzenie zdolności poznawczych [40]. Układ współczulny poprzez norepinefrynę wydzielaną w sytuacji stresowej, jaką jest choroba nowotworowa, stymuluje wydzielanie TNF-, nasilając doznania bólowe [39].
Endoteliny
Endotelina-1 (ET-1) jest peptydem związanym z odczuwaniem bólu nocyceptywnego występującego w nowotworach GiS [30, 43, 44]. Ból ten powstaje na skutek jej połączenia z receptorami występującymi na całym nerwie trójdzielnym i jego odgałęzieniach unerwiających guz [36, 45, 46]. ET-1 uwrażliwia włókna nocyceptywne, zwiększając ich pobudliwość w reakcji na inne cząsteczki powodujące ból [11]. Efektem tego jest allodynia mechaniczna i hiperalgezja na bodziec cieplny [30, 47]. Co więcej, ET-1 obniża próg wydzielania ATP z komórek endotelium, który także jest jednym z czynników powodujących ból [20]. Ponadto, stymuluje proces remodelingu kości wywołanego nowotworem lub przerzutem, wywołując dolegliwości bólowe [21]. Dowody na związek ET-1 z bólem powstałym z powodu nowotworu GiS opracowano na podstawie modeli zwierzęcych i tkanek ludzkich. Wstrzyknięcie ET-1 do wargi lub stawu skroniowo-żuchwowego szczura wywoływało u niego zachowania wskazujące na odczuwanie bólu nocyceptywnego [36]. Zabieg wstrzyknięcia ET-1 u człowieka wywołał podobny efekt [44]. Stężenie ET-1 w mikrośrodowisku RKJU oraz surowicy u chorych na ten nowotwór jest szczególnie wysokie [10, 36, 47], znacznie wyższe niż w innych nowotworach, co pokrywa się z różnicami w intensywności bólu [20, 46]. Stężenie ET-1 wyraźnie silniej koreluje z natężeniem bólu niż wielkość nowotworu [46, 48]. ET-1 działa, łącząc się z receptorami endotelinowymi ETA i ETB, które są związane z białkiem G [46, 49]. W zwoju trójdzielnym szczura receptory ETA są obecne zarówno na włóknach A, jak i niepeptydergicznych włóknach C, a receptory ETB są obecne na niepeptydergicznych włóknach C i komórkach satelitowych gleju [30]. Udział receptorów ETA i ETB w procesach bólowych różni się. Stymulacja receptora ETA w mikrośrodowisku guza wywołuje silny ból [46]. Zablokowanie receptora ETA jego antagonistą powoduje zniesienie bólu w takim samym stopniu, jak podanie morfiny systemowej w dużych dawkach [20]. W RKJU ma to związek z wydzielaniem -endorfiny po jego zablokowaniu [50]. Ponadto ETA ma udowodnioną funkcję w powstawaniu bólu neuropatycznego i zapalnego [46]. Aktywacja receptora ETB prowadzi do zmniejszenia bólu [46] poprzez wydzielanie endogennych opioidów [51]. W badaniu na mysim modelu RJKU dowiedziono, że zastosowanie agonisty receptora ETB znosi ból nocyceptywny w mechanizmie wydzielania -endorfiny [52]. Efekt ten zostaje zniesiony po podaniu naloksonu.
Czynniki neurotroficzne
Do rodziny czynników neurotroficznych należą także czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego (ang. brain-derived neurotrophic factor – BDNF) oraz NGF. Czynnik wzrostu nerwów został odkryty jako pierwszy, a jego działanie reguluje lokalny wzrost i przeżycie włókien nerwowych [53]. Receptory dla NGF to błonowe receptory kinazy tropomiozyny A (ang. tropomyosin receptor kinase A – TrkA) oraz p75 obecne na neuronach [54]. Czynnik wzrostu nerwów działa po połączeniu się z receptorami TrkA i p75 lub jest transportowany do ciała komórki, gdzie modyfikuje ekspresję genów [54, 55]. Po połączeniu NGF z receptorem dochodzi do aktywacji szlaku kinazy białkowej C i uwolnienia jonów wapnia [56]. Zablokowanie działania NGF przeciwciałem anty-NGF prowadzi do złagodzenia bólu nocyceptywnego i bólu wywołanego rakiem kości u myszy [57–59]. Powstawanie bólu nocyceptywnego związane jest z pobudzeniem receptorów TRP i PAR2 oraz receptorów P2X2 i P2X3 [60, 61]. Czynnik wzrostu nerwów moduluje te receptory, obniżając ich próg pobudzenia i zwiększając stopień ich ekspresji, co wykazano w badaniach na zwierzętach [60, 62–66]. Po podaniu anty-NGF zaobserwowano natomiast zmniejszenie ekspresji powyższych receptorów [61]. W nowotworach GiS NGF jest jednym z głównych czynników prowadzących do powstawania bólu [36]. Komórki RKJU wytwarzają znaczne ilości NGF, co widoczne jest zarówno w badaniach tkanek pochodzenia ludzkiego, jak również u zwierząt [30, 36, 59]. W związku z tym nerwy sąsiadujące z masą guza są narażone na wysokie stężenia NGF w jego mikrośrodowisku [41, 49]. Oprócz komórek guza NGF wydzielany jest także przez komórki Schwanna w wyniku pobudzenia przez nowotwór bezpośrednio poprzez hipoksję wynikającą z obecności guza lub za pośrednictwem TNF- [67–69]. TNF- wydzielany razem z NGF tworzy pętlę pozytywnego sprzężenia zwrotnego, aktywując własne wydzielanie z komórek Schwanna i jeszcze bardziej nasilając ból [70]. Czynnik wzrostu nerwów uczestniczy również w inwazji okołonerwowej, zjawisku powodującym silny ból związany z rozrostem nowotworu [49, 59].
Oprócz czynnika wzrostu nerwów w bólu nowotworowym bierze udział również BDNF, którego receptorem jest receptor kinazy tropomiozyny B (ang. tropomyosin receptor kinase B – TrkB). Ponadto BDNF uczestniczy w patogenezie bólu neuropatycznego, zapalnego i związanego z rakiem kości [24]. Na jego udział w powstawaniu bólu w RKJU wskazuje zwiększona ekspresja BDNF w neuronach zwoju nerwu trójdzielnego (ang. trigeminal ganglion – TG) u myszy z tym nowotworem oraz zniesienie bólu po zablokowaniu TrkB w tym samym modelu [71]. Czynnik neurotroficzny pochodzenia mózgowego w obecności nowotworu wydzielany jest nie tylko przez komórki nowotworowe i neurony unerwiające guz, ale również przez komórki odpornościowe czy komórki Schwanna [24, 72–74].
ATP
Adenozyno-5’-trifosforan to szybko działający neurotransmiter [75], który jest czynnikiem powodującym ból nocyceptywny [76, 77]. Przyczynia się do jego powstawania w nowotworach GiS, także w RKJU, który wydziela ATP w dużych ilościach, drażniąc neurony nocyceptywne w mikrośrodowisku guza [20, 61]. Bodziec bólowy powstaje po połączeniu ATP z jednym z receptorów należących do rodziny P2X lub receptorem P2Y12R [20, 61]. Receptory P2X, do których należą P2X2 i P2X3, są obecne głównie na obwodowych nocyceptorach, zarówno należących do zwojów nerwu trójdzielnego, jak i do zwojów rdzeniowych (ang. dorsal root ganglia – DRG) [77]. W przypadku RKJU włókna TG unerwiające nowotwór mają na swojej powierzchni liczne receptory P2X2 i P2X3 [61]. Te receptory mogą występować pojedynczo lub łączyć się, tworząc homo- i heterodimery oraz trimery, które różnią się właściwościami prądu wywoływanego po aktywacji, a więc rodzajem wywoływanego bólu [61, 75, 78, 79]. ATP jest dzięki temu zdolny wywoływać i ból przewlekły, i ból ostry [61]. Receptory P2Y12 są obecne na neuronach w rdzeniu kręgowym i na sąsiadujących komórkach mikrogleju [80]. Obecność RKJU powoduje ekspresję i uwrażliwienie receptorów P2Y12, które po aktywacji przez ATP w ośrodkowym układzie nerwowym wywołują ból i odpowiadają za mechaniczną allodynię [80]. W rdzeniu kręgowym w wydzielaniu ATP bierze udział między innymi paneksyna-1, duży kanał błonowy nieselektywnie przepuszczający jony i inne cząsteczki sygnałowe, jak IL-1 i TNF-, obecny na komórkach mikrogleju [11].

PROTEAZY I ODCZYN KWAŚNY

Wydzielanie proteaz do mikrośrodowiska nowotworu powoduje zniszczenie i katabolizm lokalnych białek, czego następstwem jest obniżenie pH. Zakwaszenie środowiska wykazuje synergistyczny wpływ na aktywność cytokin i modulację pozostałych mediatorów bólu, co skutkuje dodatnim sprzężeniem zwrotnym [30]. Ciągła stymulacja receptorów czucia nocyceptywnego prowadzi do zmian w działaniu układu nerwowego. Następują obniżenie potencjału progowego i poszerzenie pola czucia obwodowo oraz zmiany adaptacyjne we wzgórzu, korze mózgu, mechanizmów zstępujących modulacji czucia bólu i pobudliwości jądra rdzeniowego nerwu trójdzielnego [30, 81]. Metabolizm beztlenowy w guzie i tkankach w stanie zapalnym zakwasza płyn pozakomórkowy. Legumaina (endopeptydaza asparaginylowa) to proteaza cysteinowa endosomów późnych i lizosomów z optimum działania w kwasowym pH. Legumaina zwiększa stężenie Ca2+ wewnątrz komórki, co powoduje aktywację receptorów aktywowanych proteazą (PAR2) [82]. Kwasica okołotkankowa jest nieodłącznie związana z nowotworami litymi [83]. Może być wtórna do oddychania beztlenowego, nekrozy czy apoptozy komórek guza. Kwasica jest ważnym elementem stanu zapalnego, a kwasowe pH jest bezpośrednią przyczyną bólu i hiperalgezji [84]. Przez kanały jonowe wrażliwe na kwasy (ang. acid-sensing ion channels – ASICs) protony aktywują neurony czuciowe [85]. Mediatory zapalenia prowadzą do zwiększenia liczby ASICs na powierzchni komórek nerwowych, co skutkuje większą pobudliwością neuronów [86]. Rola kwasicy wydaje się szczególnie istotna w powstawaniu bólu w nowotworach kości. Przyspieszają one przebudowę kostną, która zależy od proliferacji osteoklastów [87]. Osteoklasty wytwarzają białka, które utrzymują kwasowe pH w swoim otoczeniu, co wzmaga demineralizację kości. Białkiem, które zapobiega nadmiernej aktywności osteoklastów jest osteoprotegeryna [88]. Na modelach zwierzęcych udokumentowano zmniejszenie bólu w wyniku inhibicji osteoklastów przez osteoprotegerynę [87, 89–91]. Z kolei bisfosfoniany, które wywołują apoptozę osteoklastów, mogą opóźniać wystąpienie bólu kostnego u pacjentów z przerzutami do kości. Jednakże brakuje mocnych dowodów na ich bezpośrednie działanie analgetyczne [92, 93].

RECEPTORY

TRP
Jonowe kanały związane z receptorami przejściowego potencjału (ang. transient receptor potential channels – TRP) to błonowe receptory czuciowe [30], wśród których największe znaczenie w nowotworach jamy ustnej mają TRPV1 (ang. transient receptor potential vanilloid 1), TRPV4, TRPA1 (ang. transient receptor potential ankyrin 1) i TRPM8 (ang. transient receptor potential metastatin member 8) [94–97]. Są zlokalizowane na obwodowych zakończeniach nerwów czuciowych, odpowiedzialnych za przewodzenie bólu nocyceptywnego [30, 97]. Nerwy mające receptory TRP wywodzą się zarówno ze zwojów nerwu trójdzielnego, jak i zwojów rdzeniowych [97]. Przykładem może być TRPA1 obecny na 90% nerwów czuciowych człowieka i unerwiający większość guzów u pacjentów z RKJU [39]. Receptory TRP są podatne na uwrażliwienie, które prowadzi do hiperalgezji i allodynii, związanych głównie z bodźcami mechanicznymi [30, 94, 95, 98]. Podstawowym mechanizmem uwrażliwienia receptorów TRP jest ich fosforylacja, do której dochodzi między innymi na skutek uruchomienia mechanizmów zależnych od cyklazy adenylowej, kinazy białkowej A lub kinazy białkowej C- [99–101]. Receptor TRPA1 jest obecny również na komórkach Schwanna, gdzie oprócz bólu jego aktywacja promuje stres oksydacyjny i napływ makrofagów [102, 103]. TRPM8 jest natomiast silnie związany z włóknami mającymi na powierzchni receptory TrkA, co sugeruje jego rolę w powstawaniu neurogennego stanu zapalnego [30, 104]. W Tabeli 1 przedstawiono właściwości poszczególnych receptorów TRP.
PAR2
Receptor aktywowany protezami 2 (ang. protease-activated receptor 2 – PAR2) to receptor związany z białkiem G obecny na obwodowych neuronach nocyceptywnych [49, 105]. Pełni istotną rolę w powstawaniu bólu w nowotworach jamy ustnej [20, 106]. Aktywacja polega na rozszczepieniu (ang. cleavage) PAR2 przez proteazy (trypsynę i tryptazę) [82]. Po połączeniu się z Gq, dochodzi do wytwarzania cAMP i aktywacji szlaków kinaz regulowanych sygnałem pozakomórkowym (ang. extracellular signal-regulated kinases) oraz szlaku kinazy białkowej D (ang. protein kinase D), czego rezultatem jest sensytyzacja nocyceptorów [82, 107, 108]. Do proteaz aktywujących PAR2 należą między innymi trypsyna wydzielana przez komórki raka jamy ustnej oraz fibroblasty obecne w jego podścielisku [49], tryptaza, katepsyna S, legumaina, kallikreina i elastaza [47, 82, 109, 110]. Aktywacja PAR2 oprócz generowania bólu uwrażliwia receptory TRP na nocyceptorach, prowadząc do hiperalgezji i przewlekłego bólu [82, 101]. Ponadto obecność proteaz w mikrośrodowisku guza prowadzi do zwiększenia liczby receptorów PAR2 na narażonych neuronach, nasilając ból [111].
PODSUMOWANIE
Mechanizmy prowadzące do powstawania bólu w przebiegu nowotworu GiS są złożone. Czynniki wywołujące ból są wydzielane nie tylko przez nowotwór, ale także przez prawidłowe tkanki chorego. Fizjologiczne odczuwanie bólu zostaje zaburzone, dochodzi do uwrażliwienia neuronów i dodatkowego nasilenia bólu. Regulacja tych mechanizmów zachodzi nie tylko na obwodzie, ale również w obrębie ośrodkowego układu nerwowego. Cytokiny, czyli TNF-, interleukiny, czynniki neurotroficzne oraz ATP, wywołują bodziec bólowy. Umożliwiają im to receptory, takie jak TRP i PAR2. Proteazy i niskie pH w obrębie mikrośrodowiska guza modulują wrażliwość neuronów na ból. Tak zawiłe mechanizmy z jednej strony utrudniają zrozumienie tego zjawiska, z drugiej zaś przedstawiają liczne potencjalne cele terapeutyczne. Mimo licznych badań, mechanizmy powstawania bólu nie zostały do końca poznane, stąd istotne jest dalsze prowadzenie badań przybliżających do ich całkowitego zrozumienia.
Deklaracje
  1. Zgoda Komisji Bioetycznej na badania: Nie dotyczy.
  2.  Zewnętrzne źródła finansowania: Brak.
  3. Konflikt interesów: Brak.
PIŚMIENNICTWO
1. Hammerlid E, Bjordal K, Ahlner-Elmqvist M i wsp. A prospective study of quality of life in head and neck cancer patients. Part I: at diagnosis. Laryngoscope 2001; 111; 669-680.
2. Bjordal K, Ahlner-Elmqvist M, Hammerlid E i wsp. A prospective study of quality of life in head and neck cancer patients. Part II: Longitudinal data. Laryngoscope 2001; 111: 1440-1452.
3. Cuffari L, Tesseroli de Siqueira JT, Nemr K, Rapaport A. Pain complaint as the first symptom of oral cancer: a descriptive study. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol Endod 2006; 102: 56-61.
4. Khawaja SN, Scrivani SJ. Utilization of neurolysis in management of refractory head and neck cancer-related pain in palliative patients: a retrospective review. J Oral Pathol Med 2020; 49: 484-489.
5. Ruparel S, Bendele M, Wallace A, Green D. Released lipids regulate transient receptor potential channel (TRP)-dependent oral cancer pain. Mol Pain 2015; 11: 30.
6. Khawaja SN, Scrivani SJ. Head and neck cancer-related pain. Dent Clin North Am 2023; 67: 129-140.
7. Van den Beuken-van Everdingen MHJ, de Rijke JM, Kessels AG, Schouten HC, van Kleef M, Patijn J. Prevalence of pain in patients with cancer: a systematic review of the past 40 years. Ann Oncol 2007; 18: 1437-1449.
8. Muthanandam S, Muthu J. Understanding cachexia in head and neck cancer. Asia Pac J Oncol Nurs 2021; 8: 527-538.
9. Mäkitie A, Alabi RO, Orell H i wsp. Managing cachexia in head and neck cancer: a systematic scoping review. Adv Ther 2022; 39: 1502-1523.
10. Alamir AH, Patil S. Allicin could potentially alleviate oral cancer pain by inhibiting “pain mediators” TNF-αlpha, IL-8, and endothelin. Curr Issues Mol Biol 2021; 43: 187-196.
11. Koyama R, Iwata K, Hayashi Y i wsp. Pannexin 1-mediated ATP signaling in the trigeminal spinal subnucleus caudalis is involved in tongue cancer pain. Int J Mol Sci 2021; 22: 11404.
12. Connelly ST, Schmidt BL. Evaluation of pain in patients with oral squamous cell carcinoma. J Pain 2004; 5: 505-510.
13. Nakamura T, Okui T, Hasegawa K i wsp. High mobility group box 1 induces bone pain associated with bone invasion in a mouse model of advanced head and neck cancer. Oncol Rep 2020; 44: 2547-2558.
14. Hammermüller C, Hinz A, Dietz A i wsp. Depression, anxiety, fatigue, and quality of life in a large sample of patients suffering from head and neck cancer in comparison with the general population. BMC Cancer 2021; 21: 94.
15. List MA, Stracks J, Colangelo L i wsp. How do head and neck cancer patients prioritize treatment outcomes before initiating treatment? J Clin Oncol 2000; 18: 877-884.
16. Kolokythas A, Connelly ST, Schmidt BL. Validation of the University of California San Francisco oral cancer pain questionnaire. J Pain 2007; 8: 950-953.
17. Bossi P, Giusti R, Tarsitano A i wsp. The point of pain in head and neck cancer. Crit Rev Oncol Hematol 2019; 138: 51-59.
18. Shah S, Har-El G, Rosenfeld RM. Short-term and long-term quality of life after neck dissection. Head Neck 2001; 23: 954-961.
19. Van Wilgen CP, Dijkstra PU, Van Der Laan BFAM, Plukker JT, Roodenburg JLN. Shoulder and neck morbidity in quality of life after surgery for head and neck cancer. Head Neck 2004; 26: 839-844.
20. Schmidt BL. The neurobiology of cancer pain. J Oral Maxillofac Surg 2015; 73: S132-S135.
21. Benoliel R, Epstein J, Eliav E, Jurevic R, Elad S. Orofacial pain in cancer: part I--mechanisms. J Dent Res 2007; 86: 491-505.
22. Salvo E, Tu NH, Scheff NN i wsp. TNF promotes oral cancer growth, pain, and Schwann cell activation. Sci Rep 2021; 11: 1840.
23. Bhattacharya A, Janal MN, Veeramachaneni R i wsp. Oncogenes overexpressed in metastatic oral cancers from patients with pain: potential pain mediators released in exosomes. Sci Rep 2020; 10: 14724.
24. Grayson M, Arris D, Wu P i wsp. Oral squamous cell carcinoma-released brain-derived neurotrophic factor contributes to oral cancer pain by peripheral tropomyosin receptor kinase B activation. Pain 2022; 163: 496-507.
25. Grisanti S, Bianchi S, Locati LD i wsp. Bone metastases from head and neck malignancies: prognostic factors and skeletal- related events. PLoS One 2019; 14: e0213934.
26. Rojo RD, Ren JL, Lipe DN i wsp. Neuropathic pain prevalence and risk factors in head and neck cancer survivors. Head Neck 2022; 44: 2820-2833.
27. Kouri M, Nicolatou-Galitis O, Vadalouca A i wsp. Oral mucositis-related neuropathic pain in head and neck cancer patients receiving radiotherapy or chemo-radiotherapy. A prospective study. J BUON 2021; 26: 2010-2018.
28. Wu MP, Reinshagen KL, Cunnane MB i wsp. Clinical perineural invasion and immunotherapy for head and neck cutaneous squamous cell carcinoma. Laryngoscope 2022; 132: 1213-1218.
29. Kouri M, Rekatsina M, Vadalouca A i wsp. Pharmacological management of neuropathic pain after radiotherapy in head and neck cancer patients: a systematic review. J Clin Med 2022; 11: 4877.
30. Epstein JB, Miaskowski C. Oral pain in the cancer patient. J Natl Cancer Inst Monogr 2019; 2019: lgz003.
31. Palmier NR, Leme AFP, de Rossi T i wsp. Salivary alpha-1-antitrypsin and macrophage migration inhibitory factor may be potential prognostic biomarkers for oncologic treatment-induced severe oral mucositis. Support Care Cancer 2021; 29: 2939-2946.
32. Buchakjian MR, Davis AB, Sciegienka SJ, Pagedar NA, Sperry SM. Longitudinal perioperative pain assessment in head and neck cancer surgery. Ann Otol Rhinol Laryngol 2017; 126: 646-653.
33. Salvo E, Campana WM, Scheff NN i wsp. Peripheral nerve injury and sensitization underlie pain associated with oral cancer perineural invasion. Pain 2020; 161: 2592-2602.
34. Roh J, Muelleman T, Tawfik O, Thomas SM. Perineural growth in head and neck squamous cell carcinoma: a review. Oral Oncol 2015; 51: 16-23.
35. Binmadi NO, Basile JR. Perineural invasion in oral squamous cell carcinoma: a discussion of significance and review of the literature. Oral Oncol 2011; 47: 1005-1010.
36. Viet CT, Corby PM, Akinwande A, Schmidt BL. Review of preclinical studies on treatment of mucositis and associated pain. J Dent Res 2014; 93: 868-875.
37. Viet CT, Dang D, Ye Y, Ono K, Campbell RR, Schmidt BL. Demethylating drugs as novel analgesics for cancer pain. Clin Cancer Res 2014; 20: 4882-4893.
38. Scheff NN, Ye Y, Bhattacharya A i wsp. Tumor necrosis factor alpha secreted from oral squamous cell carcinoma contributes to cancer pain and associated inflammation. Pain 2017; 158: 2396-2409.
39. Atherton M, Park S, Horan NL i wsp. Sympathetic modulation of tumor necrosis factor alpha-induced nociception in the presence of oral squamous cell carcinoma. Pain 2023; 16: 27-42.
40. Oliveira KG, von Zeidler S V, Lamas AZ i wsp. Relationship of inflammatory markers and pain in patients with head and neck cancer prior to anticancer therapy. Braz J Med Biol Res 2014; 47: 6000-604.
41. Ye Y, Bae SS, Viet CT, Troob S, Bernabé D, Schmidt BL. IB4(+) and TRPV1(+) sensory neurons mediate pain but not proliferation in a mouse model of squamous cell carcinoma. Behav Brain Funct 2014; 10: 5.
42. Brea MARM, Micó JA. [TNF and cytokines and pain: beyond the tisular inflammation]. Reumatol Clin 2009; 5 Suppl 2: 1-4.
43. Dang D, Ye Y, Aouizerat BE i wsp. Targeting the endothelin axis as a therapeutic strategy for oral cancer metastasis and pain. Sci Rep 2020; 10: 20832.
44. Hans G, Deseure K, Robert D, De Hert S. Neurosensory changes in a human model of endothelin-1 induced pain: a behavioral study. Neurosci Lett 2007; 418: 117-121.
45. Mckenzie GAG, Hinsley EE, Hunter K, Lambert DW. The endothelin axis in head and neck cancer: a promising therapeutic opportunity? J Oral Pathol Med 2014; 43: 395-404.
46. Viet CT, Ye Y, Dang D i wsp. Re-expression of the methylated EDNRB gene in oral squamous cell carcinoma attenuates cancer-induced pain. Pain 2011; 152: 2323-2332.
47. Kopruszinski CM, dos Reis RC, Rae GA, Chichorro JG. Blockade of peripheral endothelin receptors abolishes heat hyperalgesia and spontaneous nociceptive behavior in a rat model of facial cancer. Arch Oral Biol 2019; 97: 231-237.
48. Pickering V, Jay Gupta R, Quang P, Jordan RC, Schmidt BL. Effect of peripheral endothelin-1 concentration on carcinoma-induced pain in mice. Eur J Pain 2008; 12: 293-300.
49. Viet CT, Schmidt BL. Biologic mechanisms of oral cancer pain and implications for clinical therapy. J Dent Res 2012; 91: 447-453.
50. Quang PN, Schmidt BL. Endothelin-A receptor antagonism attenuates carcinoma-induced pain through opioids in mice. J Pain 2010; 11: 663-671.
51. Quang PN, Schmidt BL. Peripheral endothelin B receptor agonist-induced antinociception involves endogenous opioids in mice. Pain 2010; 149: 254-262.
52. Khodorova A, Navarro B, Jouaville LS i wsp. Endothelin-B receptor activation triggers an endogenous analgesic cascade at sites of peripheral injury. Nat Med 2003; 9: 1055-1061.
53. Rocco ML, Soligo M, Manni L, Aloe L. Nerve growth factor: early studies and recent clinical trials. Curr Neuropharmacol 2018; 16: 1455-1465.
54. Friedman WJ, Greene LA. Neurotrophin signaling via Trks and p75. Exp Cell Res 1999; 253: 131-142.
55. Woolf CJ. Phenotypic modification of primary sensory neurons: the role of nerve growth factor in the production of persistent pain. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 1996; 351: 441-448.
56. Chao MV. Neurotrophins and their receptors: a convergence point for many signalling pathways. Nat Rev Neurosci 2003; 4: 299-309.
57. Sevcik MA, Ghilardi JR, Peters CM i wsp. Anti-NGF therapy profoundly reduces bone cancer pain and the accompanying increase in markers of peripheral and central sensitization. Pain 2005; 115: 128-141.
58. Halvorson KG, Kubota K, Sevcik MA i wsp. A blocking antibody to nerve growth factor attenuates skeletal pain induced by prostate tumor cells growing in bone. Cancer Res 2005; 65: 9426-9435.
59. Ye Y, Dang D, Zhang J i wsp. Nerve growth factor links oral cancer progression, pain, and cachexia. Mol Cancer Ther 2011; 10: 1667-1676.
60. Shinoda M, Ogino A, Ozaki N i wsp. Involvement of TRPV1 in nociceptive behavior in a rat model of cancer pain. J Pain 2008; 9: 687-699.
61. Ye Y, Ono K, Bernabé DG i wsp. Adenosine triphosphate drives head and neck cancer pain through P2X2/3 heterotrimers. Acta Neuropathol Commun 2014; 2: 62.
62. Zhang X, Huang J, McNaughton PA. NGF rapidly increases membrane expression of TRPV1 heat-gated ion channels. EMBO J 2005; 24: 4211-4223.
63. Stein AT, Ufret-Vincenty CA, Hua L, Santana LF, Gordon SE. Phosphoinositide 3-kinase binds to TRPV1 and mediates NGF-stimulated TRPV1 trafficking to the plasma membrane. J Gen Physiol 2006; 128: 509-522.
64. Amaya F, Shimosato G, Nagano M i wsp. NGF and GDNF differentially regulate TRPV1 expression that contributes to development of inflammatory thermal hyperalgesia. Eur J Neurosci 2004; 20: 2303-2310.
65. Asai H, Ozaki N, Shinoda M i wsp. Heat and mechanical hyperalgesia in mice model of cancer pain. Pain 2005; 117: 19-29.
66. Beaudry H, Dubois D, Gendron L. Activation of spinal mu- and delta-opioid receptors potently inhibits substance P release induced by peripheral noxious stimuli. J Neurosci 2011; 31: 13068-13077.
67. Shan C, Wei J, Hou R i wsp. Schwann cells promote EMT and the Schwann-like differentiation of salivary adenoid cystic carcinoma cells via the BDNF/TrkB axis. Oncol Rep 2016; 35: 427-435.
68. Salvo E, Saraithong P, Curtin JG, Janal MN, Ye Y. Reciprocal interactions between cancer and Schwann cells contribute to oral cancer progression and pain. Heliyon 2019; 5: e01223.
69. Bunimovich YL, Keskinov AA, Shurin G V, Shurin MR. Schwann cells: a new player in the tumor microenvironment. Cancer Immunol Immunother 2017; 66: 959-968.
70. Takei Y, Laskey R. Interpreting crosstalk between TNF- alpha and NGF: potential implications for disease. Trends Mol Med 2008; 14: 381-388.
71. Chodroff L, Bendele M, Valenzuela V, Henry M, Ruparel S. EXPRESS: BDNF signaling contributes to oral cancer pain in a preclinical orthotopic rodent model. Mol Pain 2016; 12: 1744806916666841.
72. Yi S, Yuan Y, Chen Q i wsp. Regulation of Schwann cell proliferation and migration by miR-1 targeting brain-derived neurotrophic factor after peripheral nerve injury. Sci Rep 2016; 6: 29121.
73. Kerschensteiner M, Gallmeier E, Behrens L i wsp. Activated human T cells, B cells, and monocytes produce brain-derived neurotrophic factor in vitro and in inflammatory brain lesions: a neuroprotective role of inflammation? J Exp Med 1999; 189: 865-870.
74. Hu ZL, Luo C, Hurtado PR i wsp. Brain-derived neurotrophic factor precursor in the immune system is a novel target for treating multiple sclerosis. Theranostics 2021; 11: 715-730.
75. Jarvis MF. Contributions of P2X3 homomeric and heteromeric channels to acute and chronic pain. Expert Opin Ther Targets 2003; 7: 513-522.
76. North RA. P2X3 receptors and peripheral pain mechanisms. J Physiol 2004; 554: 301-308.
77. Burnstock G. P2X receptors in sensory neurones. Br J Anaesth 2000; 84: 476-488.
78. MacKenzie AB, Surprenant A, North RA. Functional and molecular diversity of purinergic ion channel receptors. Ann N Y Acad Sci 1999; 868: 716-729.
79. Lewis C, Neidhart S, Holy C, North RA, Buell G, Surpre- nant A. Coexpression of P2X2 and P2X3 receptor subunits can account for ATP-gated currents in sensory neurons. Nature 1995; 377: 432-435.
80. Dubner R, Tamagawa T, Shinoda M i wsp. Involvement of microglial P2Y12 signaling in tongue cancer pain. J Dent Res 2016; 95: 1176-1182.
81. Warner DS, Woolf CJ, Ch B. Central sensitization uncovering the relation between pain and plasticity. Anesthesiology 2007; 106: 864-867.
82. Tu NH, Jensen DD, Anderson BM i wsp. Legumain induces oral cancer pain by biased agonism of protease-activated receptor-2. J Neurosci 2021; 41: 193-210.
83. Helmlinger G, Sckell A, Dellian M, Forbes NS, Jain RK. Acid production in glycolysis-impaired tumors provides new insights into tumor metabolism 1. Clin Cancer Res 2002; 8: 1284-1291.
84. Steen KH, Issberner U, Reeh PW. Pain due to experimental acidosis in human skin: evidence for non-adapting nociceptor excitation. Neurosci Lett 1995; 199: 29-32.
85. Julius D, Basbaum AI. Molecular mechanisms of nociception. Nature 2001; 413: 203-210.
86. Mamet J, Baron A, Lazdunski M, Voilley N. ProInflammatory mediators, stimulators of sensory neuron excitability via the expression of acid-sensing ion channels. J Neurosci 2002; 22: 10662.
87. Clohisy DR, O’Keefe PF, Ramnaraine ML. Pamidronate decreases tumor-induced osteoclastogenesis in osteopetrotic mice. J Orthopaed Res 2001; 19: 554-558.
88. Lacey DL, Timms E, Tan HL i wsp. Osteoprotegerin ligand is a cytokine that regulates osteoclast differentiation and activation. Cell 1998; 93: 165-176.
89. Honore P, Mantyh PW. Bone cancer pain: from mechanism to model to therapy. Pain Medicine 2000; 1: 303-309.
90. Honore P, Luger NM, Sabino MAC i wsp. Osteoprotegerin blocks bone cancer-induced skeletal destruction, skeletal pain and pain-related neurochemical reorganization of the spinal cord. Nat Med 2000; 6: 521-528.
91. Peters CM, Lindsay TH, Pomonis JD i wsp. Endothelin and the tumorigenic component of bone cancer pain. Neuroscience 2004; 126: 1043-1052.
92. Porta-Sales J, Garzón-Rodríguez C, Llorens-Torromé S, Brunelli C, Pigni A, Caraceni A. Evidence on the analgesic role of bisphosphonates and denosumab in the treatment of pain due to bone metastases: a systematic review within the European Association for Palliative Care guidelines project. Palliat Med 2017; 31: 5-25.
93. Wong RKS, Wiffen PJ. Bisphosphonates for the relief of pain secondary to bone metastases. Cochrane Database System Rev 2002; 202: CD002068.
94. Nilius B, Owsianik G, Voets T, Peters JA. Transient receptor potential cation channels in disease. Physiol Rev 2007; 87: 165-217.
95. Basbaum AI, Bautista DM, Scherrer G, Julius D. Cellular and molecular mechanisms of pain. Cell 2009; 139: 267-284.
96. Colburn RW, Lubin ML, Stone DJ i wsp. Attenuated cold sensitivity in TRPM8 null mice. Neuron 2007; 54: 379-386.
97. Alessandri-Haber N, Dina OA, Chen X, Levine JD. TRPC1 and TRPC6 channels cooperate with TRPV4 to mediate mechanical hyperalgesia and nociceptor sensitization. J Neurosci 2009; 29: 6217-6228.
98. Rau KK, Jiang N, Johnson RD, Cooper BY. Heat sensitization in skin and muscle nociceptors expressing distinct combinations of TRPV1 and TRPV2 protein. J Neurophysiol 2007; 97: 2651-2662.
99. Numazaki M, Tominaga T, Toyooka H, Tominaga M. Direct phosphorylation of capsaicin receptor VR1 by protein kinase Cepsilon and identification of two target serine residues. J Biol Chem 2002; 277: 13375-13378.
100. Zhao P, Pattison LA, Jensen DD i wsp. Protein kinase D and G mediate sustained nociceptive signaling by biased agonists of protease-activated receptor-2. J Biol Chem 2019; 294: 10649-10662.
101. Amadesi S, Cottrell GS, Divino L i wsp. Protease-activated receptor 2 sensitizes TRPV1 by protein kinase Cepsilon- and A-dependent mechanisms in rats and mice. J Physiol 2006; 575: 555-571.
102. Souza Monteiro de Araujo D, Nassini R, Geppetti P, De Logu F. TRPA1 as a therapeutic target for nociceptive pain. Expert Opin Ther Targets 2020; 24: 997-1008.
103. De Logu F, Nassini R, Materazzi S i wsp. Schwann cell TRPA1 mediates neuroinflammation that sustains macrophage- dependent neuropathic pain in mice. Nat Commun 2017; 8: 1887.
104. Kobayashi K, Fukuoka T, Obata K i wsp. Distinct expression of TRPM8, TRPA1, and TRPV1 mRNAs in rat primary afferent neurons with adelta/c-fibers and colocalization with trk receptors. J Comp Neurol 2005; 493: 596-606.
105. Steinhoff M, Vergnolle N, Young SH i wsp. Agonists of  proteinase-activated receptor 2 induce inflammation by a neurogenic mechanism. Nat Med 2000; 6: 151-158.
106. Lam DK, Dang D, Zhang J, Dolan JC, Schmidt BL. Novel animal models of acute and chronic cancer pain: a pivotal role for PAR2. J Neurosci 2012; 32: 14178-14183.
107. DeFea KA, Zalevsky J, Thoma MS, Dery O, Mullins RD, Bunnett NW. Beta-arrestin-dependent endocytosis of  proteinase-activated receptor 2 is required for intracellular targeting of activated ERK1/2. J Cell Biol 2000; 148: 1267-1281.
108. Amadesi S, Grant AD, Cottrell GS i wsp. Protein kinase D isoforms are expressed in rat and mouse primary sensory neurons and are activated by agonists of protease-activated receptor 2. J Comp Neurol 2009; 516: 141-156.
109. Nyberg P, Ylipalosaari M, Sorsa T, Salo T. Trypsins and their role in carcinoma growth. Exp Cell Res 2006; 312: 1219-1228.
110. Ye Y, Jensen DD, Viet CT i wsp. Advances in head and neck cancer pain. J Dent Res 2022; 101: 1025-1033.
111. Lam DK, Schmidt BL. Serine proteases and protease- activated receptor 2-dependent allodynia: a novel cancer pain pathway. Pain 2010; 149: 263-272.
Copyright: © 2024 Termedia Sp. z o. o. This is an Open Access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution-NonCommercial-ShareAlike 4.0 International (CC BY-NC-SA 4.0) License (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/), allowing third parties to copy and redistribute the material in any medium or format and to remix, transform, and build upon the material, provided the original work is properly cited and states its license.
POLECAMY
KSIĄŻKI
Medycyna Paliatywna
© 2024 Termedia Sp. z o.o.
Developed by Bentus.