Paxlovid – pierwszy doustny lek do ambulatoryjnego leczenia COVID-19

Wstęp

Na przełomie lat 2019/2020 po raz pierwszy w Chinach opisano zapalenie płuc o nieznanej dotychczas etiologii, a potem każdego dnia rosła liczba osób zapadających na nieznaną chorobę. Po seriach badań określono patogen – SARS-CoV-2, a chorobę nazwano COVID-19. W ciągu kilku miesięcy wirus rozprzestrzenił się po całym świecie, w wyniku czego w marcu 2020 r. ogłoszono stan pandemii [1]. Obraz kliniczny choroby jest różnorodny i w miarę trwania pandemii oraz pojawiania się kolejnych wariantów wirusa ulegał zmianie. Przebieg kliniczny obejmuje zakres od bezobjawowego zakażenia aż po ciężkie zapalenie płuc prowadzące do narastającej niewydolności oddechowej. W spektrum objawów pojawiają się również dolegliwości z pozostałych narządów i zmysłów, m.in. zaburzenia węchu, smaku, słuchu, zawroty głowy, objawy z przewodu pokarmowego oraz objawy neurologiczne. Niewątpliwie na przebieg choroby wpływa predyspozycja osobnicza, wariant wirusa, choroby współistniejące, a także status szczepienia przeciw COVID-19. Mimo że zdecydowana większość osób choruje w sposób łagodny, to pewna grupa wciąż jest narażona na ciężki przebieg COVID-19, zwłaszcza osoby starsze, obciążone chorobami przewlekłymi czy z obniżoną odpornością [2–9].
Niestety, pomimo licznych inicjatyw promujących szczepienie i oczywistych korzyści, w Polsce wciąż olbrzymia liczba osób nie została zaszczepiona, a wielu zaszczepionych nie przyjęło dawki przypominającej, która zwiększa ochronę przed ciężkim COVID-19 oraz przedłuża czas jej trwania [10, 11]. Po wielu miesiącach badań w świecie nauki zaczęły się pojawiać pierwsze informacje dotyczące opracowania doustnego, skutecznego leku przeciwwirusowego, który może być zastosowany w lecznictwie ambulatoryjnym. Na przełomie lat 2021/2022 lek Paxlovid firmy Pfizer uzyskał akceptację początkowo amerykańskiej Agencji ds. Żywności i Leków (Food and Drug Administartion – FDA), a następnie Europejskiej Agencji Leków (European Medicines Agency – EMA) [12, 13].

Skład produktu
W skład opakowania leku Paxlovid wchodzi pięć aluminiowych, wypychanych blistrów, z których każdy zawiera sześć tabletek. Dodatkowo każdy blister jest podzielony na dwie części – z lekami do stosowania rano i wieczorem. W jednej części znajdują się dwie tabletki zawierające po 150 mg substancji aktywnej PF-07321332 – nirmatrelwir (tabletki różowe) oraz jedna tabletka zawierająca 100 mg rytonawiru (tabletka biała). Łącznie opakowanie zawiera 30 tabletek, które stanowią całą kurację. Dodatkowo w każdej tabletce zawierającej PF-07321332 znajduje się 167 mg laktozy [14].

Mechanizm działania
Mechanizm działania preparatu opiera się na właś­ciwościach PF-07321332, który jest inhibitorem proteazy SARS-CoV-2 3CLpro, a tym samym hamuje replikację wirusa na etapie proteolizy (czyli przed replikacją wirusowego RNA). Zadaniem substancji dodatkowej, rytonawiru, jest spowolnienie metabolizmu PF-07321332, utrzymanie odpowiedniego stężenia oraz przedłużenie czasu działania [15]. Aby lepiej zrozumieć mechanizm działania, należy prześledzić przebieg infekcji SARS-CoV-2, który jest kilkufazowy. Faza 0 obejmuje zakażenie, czyli przedostanie się patogenu do błon śluzowych nosa, gardła lub oczu, gdzie białko S wiąże się z receptorami ACE-2, co umożliwia mu wniknięcie do wnętrza komórki. Faza 1. – tzw. wczesny etap zakażenia. W tym etapie dochodzi do namnażania się wirusa w obrębie zainfekowanej komórki. Najczęściej wirus zakaża komórki górnych dróg oddechowych, co przekłada się na łagodne objawy kliniczne, takie jak katar, kaszel, brak węchu i/lub smaku. Ponadto wirus wykazuje powinowactwo do wielu innych układów i narządów, takich jak: serce, wątroba, trzustka, jelita czy układ nerwowy, dlatego obraz kliniczny choroby może być różnorodny.
Faza 2. – w miarę namnażania się wirusa (zwiększonej wiremii) przedostaje się on do płuc, zakażając pęcherzyki płucne i prowadząc do śródmiąższowego zapalenia płuc. W wyniku zapalenia pojawia się płyn w przestrzeniach pozakomórkowych, co utrudnia prawidłową wymianę gazową i powoduje hipoksję. Stan pacjenta ulega pogorszeniu, nierzadko konieczna jest tlenoterapia (faza płucna).
Faza 3. – hiperzapalna – to ostatni etap choroby. Powstaje w wyniku nadmiernej odpowiedzi immunologicznej organizmu na toczący się stan zapalny. W jej trakcie dochodzi do wydzielania się płynu w tkance płucnej, co pogłębia hipoksję. Stan pacjenta jest ciężki, rozwija się ostra niewydolność oddechowa. Reasumując – replikacja wirusa następuje na wczes­nym etapie choroby i słabnie wraz z wystąpieniem nadmiernej odpowiedzi immunologicznej. Zaburzona odpowiedź immunologiczna może prowadzić do nasilenia stanu zapalnego i ciężkiego przebiegu COVID-19. Punktem działania Paxlovidu jest początek fazy 1., kiedy dochodzi do namnażania się wirusa, najczęściej w górnych drogach oddechowych. Substancja aktywna PF-07321332 wiąże się z miejscem aktywnym 3CLpro SARS-CoV-2 i tworzy odwracalne wiązanie kowalencyjne, doprowadzając do zahamowania jej aktywności. W wyniku unieczynnienia proteazy 3CL białko to nie jest w stanie przetwarzać prekursorów poliproteinowych,
co uniemożliwia replikację wirusa. Dlatego najważniejszym aspektem leczenia COVID-19 lekiem Paxlovid jest wdrożenie go na jak najwcześniejszym etapie infekcji, aby zahamować replikację wirusa i nie dopuścić do rozwoju kolejnych faz [16–20].

Skuteczność
Według danych z II/III fazy badań klinicznych skuteczność Paxlovidu wynosi 88% w zakresie redukcji ryzyka hospitalizacji oraz zgonu w związku z COVID-19 (z dowolnej przyczyny) w porównaniu z placebo i przy zastosowaniu leku do 5 dni od wystąpienia objawów. Badanie to zostało przeprowadzone w grupie 2246 dorosłych z rozpoznanym COVID-19, u których objawy pojawiły się nie później niż 5 dni przed randomizacją oraz współistniał co najmniej jeden czynnik zwiększający ryzyko ciężkiego przebiegu choroby. W badaniu brali udział pacjenci będący w stadium łagodnym lub umiarkowanym. Kryteria wykluczenia obejmowały pacjentów, którzy mieli wcześniej potwierdzoną infekcję SARS-CoV-2 lub byli wcześniej hospitalizowani z powodu COVID-19, leczeni osoczem ozdrowieńców, a także osoby zaszczepione przeciw COVID-19. W grupie badanej 1120 pacjentów otrzymało lek, a 1126 placebo. Grupy były zbliżone pod względem płci, wieku, pochodzenia etnicznego oraz czasu od pojawienia się pierwszych objawów klinicznych. Wśród pacjentów stosujących PF-07321332 + ryto­nawir 8 osób wymagało hospitalizacji z powodu COVID-19, podczas gdy w grupie placebo było to 66 osób. Co więcej, w grupie badanej nie było zgonu – w porównaniu z 12 zgonami w grupie placebo. Szczególną grupę stanowili pacjenci powyżej 65. roku życia, u których skuteczność leku wyniosła 94%. Ponadto wykazano, że wczesne wdrożenie leczenia w zdecydowany sposób zmniejsza miano wirusa w górnych drogach oddechowych. U przebadanych 499 pacjentów stosujących lek zarejestrowano 10-krotne (0,93 log10 kopii/ml) zmniejszenie wiremii w porównaniu z grupą placebo. Wskazuje to na bardzo silną aktywność wobec SARS-CoV-2 [20].

Profil farmakokinetyczny
Warto zwrócić uwagę, że jednym z istotnych elementów skuteczności klinicznej Paxlovidu jest jego profil farmakokinetyczny. Przekłada się on zarówno na skuteczność, jak i bezpieczeństwo stosowania leku. W tabeli 1 zebrano najważniejsze cechy charak­teryzujące profil farmakokinetyczno-farmakodynamiczny Paxlovidu.
W celu zwiększenia ekspozycji na nirmatrelwir i uzys­kania stężenia skutecznego przeciwko SARS-CoV-2 konieczne jest wzmocnienie rytonawirem, silnym inhibitorem cytochromu P450 – CYP3A, który wykazuje efekt potencjalizacji farmakokinetycznej. Stosowanie rytonawiru z uwagi na wpływ na funkcję metaboliczną cytochromu P450 wiąże się z ryzykiem interakcji farmakokinetycznych z innymi przyjmowanymi lekami. Problem możliwych interakcji Paxlovidu z innymi stosowanymi lekami wydaje się niewielki. Wynika to z faktu, że lek stosowany jest tylko przez 5 dni, co w przypadku politerapii jest okresem krótkim w stosunku do realnego ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych o istotnym znaczeniu klinicznym. Ponadto dawka rytonawiru, która wynosi 100 mg w jednostce dawkowania, jest wielokrotnie niższa od dawki rekomendowanej w zakażeniach wirusem HIV. Nie można zatem ekstrapolować ryzyka stosowania rytonawiru w tym wskazaniu na jego stosowanie jako składnika leku Paxlovid w mniejszej dawce. Oczywiście każde ryzyko interakcji należy oceniać indywidualnie, biorąc pod uwagę stosunek możliwych korzyści do potencjalnego ryzyka. Z praktycznego punktu widzenia najważniejszy dla ryzyka wystąpienia interakcji farmakokinetycznych jest fakt hamowania przez rytonawir aktywności izoenzymu cytochromu P450 3A, a także aktywności P-glikoproteiny, która w istotny sposób uczestniczy w procesach farmakokinetycznych różnych leków. W tabeli 2 zebrano czynniki, które należy uwzględniać podczas szacowania ryzyka interakcji lekowych. Korzystając z programów do określania ryzyka interakcji leków, należy pamiętać, że są one bezkontekstowe – nie uwzględniają czynników zależnych od pacjenta, choroby, wydolności narządów oraz stosowanych dawek leków, a są to istotne elementy modyfikujące ryzyko interakcji. W tabeli 3 zebrano najistotniejsze z praktycznego punktu widzenia potencjalne interakcje Paxlovidu z innymi jednocześnie stosowanymi lekami.
Oczywiście nie należy zapominać, że infekcja wirusem SARS-CoV-2 wpływa na izoenzymy cytochromu P450 i od ciężkości jej przebiegu zależy wprost, jak się to przełoży na ryzyko powikłań polekowych wynikających ze zmiany ich metabolizmu. Stosowanie Paxlovidu, który zapobiega ciężkiemu przebiegowi choroby, zmniejsza ryzyko znacznego upośledzenia funkcji metabolicznej wątroby, jednak wiąże się z minimalnym ryzykiem klinicznie istotnych, wpływających na bezpieczeństwo pacjenta interakcji, którymi można racjonalnie zawiadywać.
Rozważając zastosowanie Paxlovidu, należy pamiętać o istotnych cechach tego leku, które zebrano w tabeli 4 [20–24].

Profil bezpieczeństwa
W badaniach klinicznych lek wykazuje dobry profil bezpieczeństwa. Częstość zgłaszanych działań niepożądanych wśród pacjentów przyjmujących Paxlovid oraz placebo była zbliżona 23% vs 24%. Wykazano niższy odsetek ciężkich działań niepożądanych (1,6% vs 6,6%) oraz objawów wymagających przerwania leczenia (2,1% vs 4,2%) w grupie pacjentów przyjmujących Paxlovid. Działania niepożądane mają zwykle niewielkie natężenie i nie wymagają zaprzestania stosowania leku. Paxlovid nie wykazuje działania torsadogennego – nie wpływa na długość QTc.
Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych związanych z przyjmowanie leku zaliczono: zaburzenia smaku (5,6%), biegunkę (3,1%), nudności i wymioty [14].

Dawkowanie
Z uwagi na mechanizm działania Paxlovid powinien być przyjęty jak najszybciej po rozpoznaniu COVID-19, nie później niż w ciągu 5 dni od pojawienia się pierwszych objawów. Zalecana dawka to 300 mg PF-07321332 oraz 100 mg rytonawiru (dwie tabletki różowe i jedna biała przyjęte jednocześnie) doustnie co 12 godzin przez 5 dni. Schemat 5-dniowy powinien być ukończony, nawet jeśli pacjent będzie wymagał hospitalizacji. W przypadku pominięcia dawki, jeśli minęło mniej niż 8 godzin od planowanej godziny przyjęcia, należy przyjąć lek, a dalej dawkować zgodnie z wcześniejszym schematem. Jeśli upłynęło więcej niż 8 godzin, należy opuścić dawkę i przyjąć kolejną zgodnie z pierwotnym schematem.
Tabletki można przyjmować niezależnie od posiłku. Należy połknąć je w całości, nie wolno żuć, łamać ani rozkruszać.
U pacjentów z eGFR od ≥ 30 do < 60 ml/min należy dawkę Paxlovidu zmniejszyć do 150 mg PF-07321332 i 100 mg rytonawiru podawanych co 12 godzin przez 5 dni – w praktyce należy przyjąć jedną tabletkę różową oraz jedną białą [14].

Wskazania kliniczne
Paxlovid jest wskazany do stosowania u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną postacią COVID-19 niewymagających tlenoterapii, u których występuje wysokie ryzyko ciężkiego przebiegu COVID-19. Zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka ciężkiego przebiegu COVID-19: cukrzyca, nadwaga (BMI > 25), przewlekła choroba płuc (w tym astma), przewlekła choroba nerek, palenie tytoniu, choroba immunosupresyjna lub leczenie immunosupresyjne, choroba układu krążenia, nadciśnienie tętnicze, niedokrwistość sierpowatokrwinkowa, zaburzenia neurorozwojowe, czynny nowotwór, zależność funkcjonowania pacjenta od medycznych rozwiązań technologicznych, wiek 60 lat i powyżej (niezależnie od chorób współistniejących w wywiadzie). Konieczne jest stwierdzenie co najmniej jednego z powyższych czynników ryzyka [14].

Przeciwwskazania
Przeciwwskazaniem do stosowania leku jest nadwrażliwość na którykolwiek składnik produktu. Pax­lovidu nie należy podawać pacjentom z: ciężką niewydolnością wątroby, eGFR < 30 ml/min (w tym poddawanym przewlekłej hemodializie), dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy oraz zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Ponadto lek jest przeciwwskazany u kobiet w ciąży i w trakcie laktacji oraz u osób poniżej 18. roku życia [14].

Podsumowanie

Paxlovid jest pierwszym doustnym lekiem zarejestrowanym w leczeniu ambulatoryjnym COVID-19 o łagodnym lub umiarkowanym przebiegu. Charakteryzuje się 88-procentową skutecznością oraz wysokim poziomem bezpieczeństwa (tab. 5). Należy pamiętać, że Paxlovid nie stanowi alternatywy dla szczepień przeciw COVID-19, które nadal są najważniejszym narzędziem do walki z pandemią COVID-19.

Piśmiennictwo