Pegylated liposomal doxorubicin and risk of cardiovascular events

Wstęp
Amerykańskie Towarzystwo Kardiologiczne (AHA) w swoim najnowszym dokumencie dotyczącym prewencji rozwoju niewydolności serca uznało antracykliny za jeden z ważniejszych czynników ryzyka w patogenezie dysfunkcji mięśnia sercowego [1]. Kardiomiopatia poantracyklinowa może przebiegać w postaci ciężkiego uszkodzenia mięśnia sercowego lub bezobjawowo. Rokowanie w kardiomiopatii poantracyklinowej jest istotnie gorsze niż w pozawałowej niewydolności serca czy kardiomiopatii idiopatycznej [2]. Antracykliny są nadal bardzo efektywnym sposobem leczenia m.in. kobiet z rakiem piersi oraz jajnika. Klasyczna doksorubicyna u chorych na raka piersi daje istotną odpowiedź na leczenie w granicach 50–80% [3], czas odpowiedzi na leczenie trwa 8–15 mies., a mediana całkowitego przeżycia wynosi 17–25 mies. [4]. Obawa przed stosowaniem antracyklin wiąże się z ryzykiem rozwoju niewydolności serca [5].

Mechanizm kardiotoksyczności antracyklin
Patomechanizm kardiotoksyczności antracyklin jest związany ze stresem oksydacyjnym. Wyróżnia się co najmniej dwie patofizjologiczne drogi uszkodzenia poantracyklinowego. Są to:
• droga nieenzymatyczna – kompleks doksorubicyna–żelazo (Fe3+) katalizuje reakcję transportu elektronu z glutationu na cząsteczkę tlenu i może inicjować peroksydację lipidów bez udziału rodników hydroksylowych,
• droga enzymatyczna – wytwarzanie wolnych rodników hydroksylowych (OH•) i nadtlenku wodoru (H₂O2); kompleks doksorubicyna–kardiolipina przyspiesza redukcję tlenu cząsteczkowego do (O2–); dehydrogenazy NADH uczestniczą w redukcji pierścienia antrachinonowego, co powoduje powstanie anionorodnika ponadtlenkowego (O2•–).
Nowsze badania wskazują, że antracykliny powodują wzrost napływu jonów Ca2+ przez wolne kanały jonowe do wnętrza komórek mięśnia sercowego, wywołują zaburzenia aktywności cyklazy adenylowej, zahamowanie wymiany jonów Na+/Ca2+ i spadek aktywności Na+/K+ ATP-azy, a konsekwencją tych procesów jest przeładowanie kardiomiocytów jonami wapnia i zmniejszenie stężenia ATP. W rezultacie następuje upośledzenie funkcji skurczowej i rozkurczowej mięśnia sercowego oraz postępujące, niestety nieodwracalne, jego uszkodzenie. Badania na zwierzętach ujawniły, że antracykliny mogą bezpośrednio indukować apoptozę kardiomiocytów [6]. Zaburzenia ze strony układu sercowo-naczyniowego mogą być również wynikiem nagłego wyrzutu...


View full text...