Pemfigoid pęcherzowy u pacjentki z erytrodermią łuszczycową sprowokowany miejscowym zastosowaniem altacetu

Wprowadzenie

Łuszczyca jest przewlekłą, nawracającą chorobą zapalno-proliferacyjną skóry należącą do najczęstszych schorzeń dermatologicznych. Częstość jej występowania szacuje się na 0,6–4,8% w różnych rejonach świata [1]. Mimo nie do końca poznanej etiopatogenezy, wśród przyczyn wywołujących łuszczycę wymienia się wzmożenie angiogenezy oraz czynniki genetyczne, autoimmunologiczne, środowiskowe i psychosomatyczne [2]. Wykazano istnienie zależności pomiędzy łuszczycą a otyłością, zespołem metabolicznym, nadciśnieniem tętniczym, chorobami sercowo-naczyniowymi, cukrzycą i nieswoistymi zapaleniami jelit [3, 4]. U pacjentów z łuszczycą stwierdzono ponadto częstsze współwystępowanie niewydolności nerek, chorób wątroby, astmy, choroby wrzodowej żołądka, a także tocznia rumieniowatego układowego, bielactwa, pemfigoidu czy łysienia plackowatego [5].

Pemfigoid pęcherzowy jest najczęstszą autoimmunizacyjną dermatozą pęcherzową, związaną z obecnością autoprzeciwciał skierowanych przeciwko określonym antygenom błony podstawnej (ang. basement membrane zone – BMZ), która występuje zwykle u osób starszych. Podkreśla się znaczenie pemfigoidu jako rewelatora chorób nowotworowych narządów we-wnę­trznych, które dotyczą 15–20% pacjentów. Opisano liczne przypadki wystąpienia tej dermatozy po zastosowaniu niektórych leków, w tym przeciwnadciśnieniowych (propranolol, kaptopryl), moczopędnych (furosemid), miejscowych (5-fluorouracyl, ester benzylowy kwasu benzoesowego) oraz sprowokowane terapią PUVA [6]. Pemfigoid pęcherzowy może współwystępować z cukrzycą, liszajem płaskim, pęcherzycą zwykłą i liściastą, chorobą Dühringa czy łuszczycą. Jednoczesne występowanie pemfigoidu i łuszczycy jest jednak rzadkie, mimo że pemfigoid pęcherzowy to najczęściej spotykana autoimmunologiczna choroba pęcherzowa wśród chorych na łuszczycę [7]. Pomimo wcześniejszych opisów przypadków współwystępowania tych schorzeń patogenetyczna zależność pomiędzy nimi pozostaje niewyjaśniona.

Cel pracy

Przedstawienie przypadku 63-letniej kobiety z 4-miesięcznym wywiadem łuszczycy zwykłej, u której w wyniku leczenia miejscowymi preparatami

glikokortykosteroidowymi wystąpiła erytrodermia łuszczycowa, a po zastosowaniu okładów z altacetu

– pemfigoid pęcherzowy potwierdzony w badaniu im­munologicznym surowicy.

Opis przypadku

Pacjentka 63-letnia, z cukrzycą typu 2, nadciśnieniem tętniczym, niedoczynnością tarczycy i uczuleniem na salicylany oraz z 4-miesięcznym wywiadem łuszczycy zwykłej została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii w Białymstoku z powodu zaostrzenia zmian skórnych. Pierwsze zmiany łuszczycowe pojawiły się w obrębie skóry łokci i kolan oraz na owłosionej skórze głowy. Pacjentka była leczona ambulatoryjnie miejscowo preparatami propionianu klobetazolu oraz octanu hydrokortyzonu. Uzyskano chwilową poprawę kliniczną, po której zaczęły się pojawiać nowe, liczne ogniska łuszczycowe, zajmujące rozległe powierzchnie skóry. Ponowne zastosowanie silnego miejscowego glikokortykosteroidu w dużej ilości spowodowało stopniowy rozwój zlewnego stanu zapalnego skóry całego ciała. Przy przyjęciu obserwowano liczne, rozsiane, żywoczerwone grudki zlewające się w większe, plackowate ogniska, pokryte łuskami oraz zmiany rumieniowe z towarzyszącym świądem. Wskaźnik PASI (ang. Psoriasis Area and Severity Index) oceniono na 33,9 pkt. W wykonanych badaniach laboratoryjnych stwierdzono zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (C-reactive protein – CRP), leukocytozę z neutrofilią, hipertrójglicerydemię, nieprawidłowe wartości glikemii na czczo oraz zmniejszone stężenie białka całkowitego i albumin. Zastosowano obojętne, natłuszczające leczenie miejscowe. Stan skóry się pogorszył, zaobserwowano tendencję do erytrodermii oraz pojawiły się liczne krosty, głównie w obrębie skóry kończyn dolnych i górnych. Ze względu na pogorszenie stanu ogólnego pacjentki (osłabienie, stan podgorączkowy) oraz zwiększenie stężeń parametrów zapalnych (CRP – 106,9 mg/l, WBC – 13,36 109/l) podjęto decyzję o rozpoczęciu antybiotykoterapii empirycznej cefuroksymem w dawce 2 × 500 mg doustnie. W badaniu mikrobiologicznym materiału pobranego ze szpary międzypalcowej stóp wyhodowano Staphylococcus aureus, szczep metycylinowrażliwy. W badaniu radiologicznym klatki piersiowej nie wykazano nieprawidłowości. W 9. dobie hospitalizacji pacjentka zgłosiła obrzęk powierzchni grzbietowych rąk i stóp, doraźnie zastosowano miejscowo okłady z altacetu. Następnego dnia w obrębie skóry palców rąk oraz grzbietowych powierzchni stóp zaobserwowano dość liczne pęcherze o dobrze napiętej pokrywie o średnicy 0,5–1 cm wypełnione treścią surowiczą. Podczas kolejnej doby hospitalizacji pęcherze pojawiły się również w obrębie skóry brzucha, ramion oraz ud. Zdecydowano o zmianie antybiotyku na ciprofloksacynę (zgodnie z posiewem) w dawce 2 × 500 mg doustnie oraz rozpoczęto terapię acytretyną w dawce 25 mg/dobę. W dalszym ciągu utrzymywała się erytrodermia oraz powstawały nowe wykwity pęcherzowe, miejscami układające się wianuszkowato. W badaniu mikrobiologicznym treści pęcherza nie wyhodowano bakterii. W badaniu immunopatologicznym wykonanym metodą immunofluorescencji pośredniej wykryto w surowicy pacjentki przeciwciała przeciwko antygenom błony podstawnej w klasie IgG o mianie 80. Ponadto pobrano wycinek skóry do badania immunopatologicznego z okolicy zmiany pęcherzowej, który był niediagnostyczny. Wynik otrzymano po wypisaniu chorej z Kliniki, podczas kolejnej hospitalizacji pacjentka nie wyraziła zgody na ponowne pobranie wycinka skórnego. W trakcie leczenia ogólnego i miejscowego obserwowano stopniową poprawę stanu skóry – ustąpienie krost i pęcherzy oraz normalizację parametrów zapalnych. W trakcie wizyty kontrolnej po miesiącu, ze względu na utrzymujące się stosunkowo rozległe zmiany rumieniowe o charakterze erytrodermii, zwiększono dawkę acytretyny do 30 mg/dobę, jednak z powodu znacznego zwiększenia stężenia lipidów (trójglicerydy: 370 mg/dl, cholesterol: 205 mg/dl) dawkę zmniejszono do 20 mg/ dobę. Podczas kolejnej wizyty kontrolnej stwierdzono znaczną poprawę stanu miejscowego, ustępowanie zmian łuszczycowych, zmniejszenie świądu oraz nie zaobserwowano wykwitów pęcherzowych. W wykonanym po 3 miesiącach badaniu immunologicznym surowicy nie wykryto przeciwciał skierowanych przeciwko błonie podstawnej.

Omówienie

Od czasu opublikowania przez Blooma w 1929 roku pierwszego przypadku współwystępowania łuszczycy i podnaskórkowej choroby pęcherzowej w piś­miennictwie co pewien czas pojawiają się podobne doniesienia, najczęściej dotyczące koincydencji łuszczycy i pemfigoidu pęcherzowego [8]. Podaje się, że oba schorzenia częściej współwystępują u mężczyzn, średnio w 63. roku życia. W większości opisanych przypadków łuszczyca poprzedzała rozwój pemfigoidu średnio o 20 lat (1–60 lat) [7]. Powiązania obu tych dermatoz są nieznane. Zarówno terapia łuszczycy, zaburzenia w obrębie błony podstawnej obecne w łuszczycy, wspólne mechanizmy immunologiczne, jak i zbieżność różnorodnych czynników mogą się przyczynić do wystąpienia choroby pęcherzowej u chorych na łuszczycę. W większości przypadków podkreślano rolę leczenia przeciwłuszczycowego jako czynnika odpowiedzialnego za powstanie zmian pęcherzowych. Wysunięto hipotezę, że terapia z wykorzystaniem cygnoliny, dziegci, promieniowania UVB oraz PUVA może nasilać immunogenność białek BMZ, co zwiększa możliwość powstawania autoprzeciwciał [9]. Wśród stosowanych metod leczenia łuszczycy fototerapia PUVA oraz dziegcie są najczęstszymi czynnikami podejrzewanymi o wywoływanie pemfigoidu [10]. Sugeruje się ponadto, że już same zmiany w obrębie BMZ w przebiegu łuszczycy mogą być odpowiedzialne za rozwój choroby pęcherzowej [9]. Obecność przewlekłego stanu zapalnego, transport aktywowanych limfocytów, zwiększona liczba komórek prezentujących antygen w łuszczycy mogą eksponować i zmieniać antygeny BMZ, co powoduje wytwarzanie autoprzeciwciał [11].

Pemfigoid pęcherzowy należy do grupy chorób o podłożu autoimmunologicznym, w których dochodzi do powstawania przeciwciał skierowanych przeciwko konkretnym antygenom BMZ, natomiast w etiopatogenezie łuszczycy coraz częściej podkreśla się udział zaburzeń układu immunologicznego, w tym głównie limfocytów T. W surowicy pacjentów z łuszczycą wykryto krążące przeciwciała przeciwko składowym strefy Malpighiego oraz warstwy rogowej. Dysregulacja aktywności limfocytów T w łuszczycy może się wiązać z indukcją określonych przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom błony podstawnej [7]. Za zaangażowaniem wspólnych mechanizmów immunologicznych w powstawanie łuszczycy oraz pemfigoidu może przemawiać również współwystępowanie łuszczycy z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak: toczeń rumieniowaty, miastenia, zespół Sjögrena, choroba Hashimoto, pęcherzyca zwykła, linijna IgA dermatoza pęcherzowa, bielactwo, choroba Leśniowskiego-Crohna [7].

W piśmiennictwie znane są doniesienia o udziale czynnika infekcyjnego w rozwoju chorób pęcherzowych [7]. Tomasini i wsp. zwrócili uwagę na prawdopodobną rolę infekcji streptokokowej w patogenezie zarówno łuszczycy, jak i pemfigoidu, podkreślając możliwość wywołania zwiększonej produkcji immunoglobulin skierowanych przeciwko antygenom keratynocytów, co może spowodować powstawanie pęcherzy [12]. Ponadto infekcja może wyzwolić reakcję immunologiczną przeciwko strukturom błony podstawnej zmienionym lub uszkodzonym przez proces zapalny obecny w łuszczycy lub rozwijającą się w wyniku jej leczenia i prowadzącą, co zaobserwowano u przedstawionej pacjentki, do powstawania pęcherzy.

Ze względu na stosunkowo krótki czas pomiędzy zastosowaniem altacetu a pojawieniem się pęcherzy brano pod uwagę możliwość podrażnienia skóry u pacjentki z nierozpoznanym wcześniej pemfigoidem lub to-ksyczny wyprysk kontaktowy. Typowa morfologia i lokalizacja pierwszych zmian skórnych jednoznacznie sugerowały rozpoznanie łuszczycy zwykłej, w której przebiegu długotrwałe leczenie silnymi preparatami glikokortykosteroidowymi doprowadziło do rozwoju erytrodermii. W przypadku wyprysku zasięg zmian ograniczony jest wyłącznie do eksponowanej powierzchni skóry, nie występuje szerzenie się wykwitów w odległe miejsca [13]. Opisano przypadki wystąpienia pemfigoidu pęcherzowego w krótkim czasie po miejscowym zastosowaniu diklofenaku w żelu oraz środka odkażającego zawierającego jodynę. W tym ostatnim przypadku pęcherze pojawiły się po dobie w obrębie skóry eksponowanej na działanie tego środka, a w kolejnych dniach obserwowano także zmiany na skórze tułowia oraz prawej kończyny [14, 15].

W przeprowadzonym ponownie po 3 miesiącach badaniu immunologicznym surowicy omawianej pa­cjentki nie wykazano obecności przeciwciał przeciwko błonie podstawnej. Test immunofluorescencji pośredniej wykonywany na podstawowym, szeroko dostępnym substracie, jakim jest przełyk małpy, ma stosunkowo niską czułość, określoną na 42,6% w badaniu przeprowadzonym przez Białynickiego-Birulę i wsp. [16] oraz na 48,1% w badaniu, które przeprowadzili Chang i wsp. [17]. Ujemny wynik badania uzyskano po wypisaniu pacjentki z Kliniki, a jego weryfikacja nie była możliwa ze względu na niestawienie się pacjentki na wyznaczoną kontrolną hospitalizację.

Niezależnie od czynników wywołujących pemfigoid u chorych na łuszczycę, współwystępowanie obu tych schorzeń stanowi wyzwanie terapeutyczne. Standardowa terapia chorób pęcherzowych opiera się na stosowaniu ogólnym preparatów glikokortykosteroidowych, które w przypadku współwystępowania łuszczycy nie powinny być stosowane ze względu na ryzyko zaostrzenia jej przebiegu (zwłaszcza przy próbie modyfikacji ich dawki) oraz możliwość wywołania łuszczycy krostkowej [9]. Z tego powodu w leczeniu pacjentów, u których współwystępowały omawiane schorzenia, stosowano między innymi: metotreksat, dapson, azatioprynę, cyklosporynę, erytromycynę z etretyną, acytretynę, cyklofosfamid czy mykofenolan mofetylu [10]. Roeder i Driesch opisali zastosowanie efektywnej skojarzonej terapii acytretyną i azatiopryną u pacjenta z pemfigoidem i erytrodermią łuszczycową [18]. Lazarczyk i wsp. zastosowali z dobrym skutkiem leczenie ogólne tetracykliną i nikotynamidem, w połączeniu z miejscowym preparatem klobetazolu, rekomendując wykorzystanie tej metody szczególnie u starszych pacjentów, u których agresywne leczenie ogólne jest niewskazane [10].

Prawdopodobną przyczyną pojawienia się pęcherzy u przedstawianej pacjentki było zastosowanie miejscowe altacetu, który z uwagi na uszkodzoną barierę ochronną naskórka oraz nasilony stan zapalny w przebiegu erytrodermii łuszczycowej mógł sprowokować wystąpienie reakcji immunologicznej. W terapii zastosowano z dobrym skutkiem acytretynę, uzyskując remisję kliniczną zmian skórnych.

Zgodnie z naszą wiedzą jest to pierwszy opis przypadku osoby z łuszczycą, u której octanowinian glinu, stosowany powszechnie miejscowo w obrzękach i stłuczeniach tkanek miękkich, sprowokował rozwój pemfigoidu pęcherzowego. Omawiany przypadek oraz przegląd dostępnego piśmiennictwa wskazują, że istnieją potencjalne, jednak nadal niewyjaśnione, powiązania pomiędzy łuszczycą a pemfigoidem pęcherzowym i wskazują ponadto na konieczność rozważnego postępowania terapeutycznego u pacjentów, u których współwystępują oba schorzenia.

Piśmiennictwo

 1. Neimann A.L., Porter S.B., Gelfand J.M.: The epidemiology of psoriasis. Expert Rev Dermatol 2006, 1, 63-75.

 2. Christophers E., Mrowietz U.: Łuszczyca. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolf, M. Landthaler (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2010, 526-546.

 3. Daudén E., Castan~eda S., Suárez C., Garcia-Campayo J., Blasco A.J., Aquilar M.D. i inni: Integrated approach to comorbidity in patients with psoriasis. Working Group on Psoriasis-associated Comorbidities. Actas Dermosifiliogr 2012, 1-64.

 4. Kim N., Thrash B., Menter A.: Comorbidities in psoriasis patients. Semin Cutan Med Surg 2010, 29, 10-15.

 5. Tsai T., Wang T., Hung S., Tsai P.J., Schenkel B., Zhang M. i inni: Epidemiology and comorbidities of psoriasis patients in a national database in Taiwan. J Dermatol Sci 2011, 63, 40-46.

 6. Białynicki-Birula R.: Choroby pęcherzowe. [w:] Leczenie chorób skóry i chorób przenoszonych drogą płciową.

J. Szepietowski, A. Reich (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa, 2008, 254-257.

 7. Wilczek A., Sticherling M.: Concomitant psoriasis and bullous pemphigoid: coincidence or pathogenic relationship? Int J Dermatol 2006, 45, 1353-1357.

 8. Bloom D.: Psoriasis with superimposed bullous eruption. Med J Rec 1929, 130, 246-248.

 9. Kirtschig G., Chow E.T., Venning V.A., Wojnarowska F.T.: Acquired subepidermal bullous diseases associated with psoriasis: a clinical, immunopathological and immunogenetic study. Br J Dermatol 1996, 135, 738-745.

10. Lazarczyk M., Wozniak K., Ishii N., Petkov-Gorkiewicz A., Hashimoto T., Schwartz R. i inni: Coexistence of psoriasis and pemfigoid – only a coincidence? Int J Mol Med 2006, 18, 619-623.

11. Cooke N., Jenkinson H., Wojnarowska F., McKenna K., Alderdice J.: Coexistence of psoriasis and linear IgA disease in a patient with recent herpes zoster infection. Clin Exp Dermatol 2005, 30, 643-645.

12. Tomasini D., Cerri A., Cozzani E., Berti E.: Development of pemphigus foliaceus in a patient with psoriasis: a simple coincidence? Eur J Dermatol 1998, 8, 56-59.

13. Przybilla B., Rueff F.: Kontaktowe zapalenie skóry. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolf, M. Landthaler (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2010, 392-417.

14. Cho S.Y., Singh S., Carton J., Wakelin S.H.: Bullous pemphigoid associated with use of topical diclofenac. Clin Exp Dermatol 2012, 37, 436-437.

15. Piletta P., Rieckhoff L., Saurat J.H.: Triggering of bullous pemphigoid by iodine. Br J Dermatol 1994, 131, 145-147.

16. Białynicki-Birula R., Wojnowska A., Kołodziej T.: Analiza wyników bezpośrednich badań immunofluorescencyjnych u pacjentów z pemfigoidem pęcherzowym leczonych w Klinice Dermatologicznej we Wrocławiu w latach 2005–2008. Dermatol Klin 2009, 11, 211-215.

17. Chang Y.T, Liu H.N., Wong C. K.: Bullous pemphigoid – a report of 86 cases from Taiwan. Clin Exp Dermatol 1996, 21, 20-22.

18. Roeder C., Driesch PV.: Psoriatic erythroderma and bul-lous pemphigoid treated successfully with acitretin and azathioprine. Eur J Dermatol 1999, 9, 537-539.



Otrzymano: 7 VIII 2013 r.

Zaakceptowano: 28 X 2013 r.