Pemphigoid diseases in infancy and childhood. A review of the literature

INTRODUCTION

Autoimmune bullous diseases in adults and children are dermatoses which present with cutaneous or/and mucosal blisters, diagnosed on the basis of clinical manifestations, direct immunofluorescence of perilesional tissue, and serum testing for circulating autoantibodies [1–4]. Bullous pemphigoid (BP) is an autoimmune subepidermal blistering disorder mediated by the antibodies to skin hemidesmosomal proteins of the dermoepidermal junction, namely BP180 and/or BP230 [5]. Bullous pemphigoid is the most common autoimmune blistering disorder in the elderly with a mean age at onset > 70 years. The mean age of patients at diagnosis in Europe is around 80 years [5]. In contrast, infantile and childhood varieties of bullous pemphigoid (described as infantile pemphigoid and childhood pemphigoid) are exceedingly rare diseases [6]. The first case of bullous pemphigoid in a child was described in 1970 based on direct immunofluorescence diagnosis [7] and the first case of bullous pemphigoid in an infant was described in 1977 [7].
The aim of the study is to review the cases of pemphigoid diseases in infants and children over the last 20 years. To review professional literature, the Wiley Online Library database was searched with the phrase “infantile pemphigoid” in the title (11 records were obtained), “childhood pemphigoid” in the title (46 records were retrieved, after narrowing down the pool of records to papers published after 2011, 7 records were obtained). As the terminology in the literature varies considerably, in order to avoid misperceptions we used the term “pemphigoid diseases” in the title and table 1 summarizes the published cases. Importantly, after critical appraisal of the literature, we propose here that the acronym “BP” should be better avoided when molecular identification of autoantigens was not performed. It should be noted in this respect that there are calls for streamlining the nomenclature of autoimmune bullous diseases by incorporating data on the molecular nature of autoantigens [3]. Therefore, later in the text below we use the acronym “BP” for the general description or the issue or for the description of individual cases in whom molecular diagnostics were performed.

LOCATION OF THE SKIN LESIONS

There are 2 peaks of incidence of BP in children: the first year of life with peaks of incidence around the age of 3–4 months and the second around the age of 8 [7, 8]. The difference in clinical presentations of BP depends on the age of children. The children under 12 months of age have an acral (palmoplantar) and facial area involvement sparing the mucous and genital areas with generalized blistering (seen in approximately 5% of the cases only) or without [9, 10]. Urticarial lesions have been linked to infantile BP (fig. 1) following vaccination or viral infections [11, 12]. The distribution in later childhood is far less plain and included a subgroup of children with localized genital BP, a presentation not described in infants, and other mucosal membrane locations. Mucosal involvement is common in the pediatric population [13]. Generalized lesions are less frequent in childhood BP [11]. Some patients may complain of pruritus. These clinical differences led to the distinction of infantile (IBP) versus childhood BP.
Mucous membrane pemphigoid (MMP) typically occurs in elderly patients, with very few cases reported in children [14]. There have been only 24 cases of pediatric MMP reported until 2021 [14].

TRIGGERS

The etiology of infantile and childhood BP is not clear. Possible causes reported include nonspecific maternal antibody infections, autoimmune diseases in infancy, certain drugs and vaccines such as diphtheria, tetanus, polio, hepatitis B, and meningococcal C vaccines [9]. Yet the pathogenic association between BP and vaccines is difficult to establish considering that children receive many vaccinations in the first few years of life, and BP is very rare in that population [15].
Possible triggers, such as coronavirus disease 2019 (COVID-19), of BP in infancy should be identified and properly dealt with [12].

DIAGNOSTIC CRITERIA

Diagnostic criteria of BP of childhood (published in 2012, they do not include molecular identification of autoantigens):
1. Patients aged 18 years and younger with the clinical appearance of tense blisters on erythematous or normal skin with or without mucous membrane involvement and having subepidermal blisters with eosinophils.
2. Linear deposits of IgG or C3 at the epidermal basement membrane zone on direct immunofluorescence (DIF), or circulating IgG anti-basement membrane zone autoantibodies on indirect immunofluorescence (IIF) [16].

TREATMENT

In treatment of infantile and juvenile BP, the first-line therapy usually consists of topical or systemic glucocorticosteroids [7]. However, there are no stringent therapeutic criteria and there has been very little discussion on the different options for second-line treatment [7], adding glucocorticosteroids-sparing agents when needed [17]. In less extensive cases (< 10% BSA) topical glucocorticosteroids might be sufficient [7]. In more severe instances, the regimen based on slowly tapering prednisone in a dose starting from 2 to 1 mg/kg/day is a treatment of choice [7].
Infantile and juvenile BP usually shows rapid response to systemic glucocorticosteroids and goes into remission within a few months [8] and generally has a good prognosis [8]. Recurrences are reported in 12% of infants, especially after rapid glucocorticosteroids tapering [17]. Relapses are rare, although refractory cases can occur, and the disease may be life threatening, particularly when lesions are generalized [8]. Fuertes et al. describe the case of an infant with severe BP refractory to multiple treatments with congenital T cell lymphopenia that might have influenced the unusually aggressive course of blistering disease [8]. Rituximab led to a complete clinical response but the child died unexpectedly 3 months after the last infusion of rituximab [8]. Flores-Climente et al. describe a toddler with ocular MMP successfully treated with rituximab [18].
One proposed treatment option for IBP is a combination of a potent topical glucocorticosteroids and oral erythromycin [19]. In the literature there are available cases of IBP successfully treated with intravenous immunoglobulin therapy (IVIG therapy), which could be considered as a possible treatment for patients resistant to conventional glucocorticosteroid therapy [20]. The literature contains cases of IBP treated with IVIGs reporting variable dosages, (200–1000 mg/kg/day), number (1–7), duration (1–5 days) of infusion courses and intervals between courses (2–5 weeks). Mostly, administered doses corresponded to the IVIG regimen of adults (400 mg/kg/day, 5 days) for autoimmune bullous diseases comprising BP [21].
More resistant cases may need adjuvant therapy in the form of dapsone, azathioprine, mycophenolate mofetil (MMF), cyclosporine, sulfasalazine or intravenous immunoglobulins (IVIG) separately or in combination with glucocorticoids.

DIFFERENTIAL DIAGNOSIS

Differential diagnosis is made with linear IgA bullous disease, bullous systemic lupus erythematosus, dermatitis herpetiformis, epidermolysis bullosa acquisita, bullous fixed drug eruption [10, 18], bullous systemic lupus erythematosus, swabs, a herpes simplex (HSV) type 1 and 2 screening, and childhood infectious diseases with blisters. The differential diagnosis of chronic vulvar superficial erosions manifesting during childhood includes various entities: lichen sclerosus, erosive lichen planus, irritant contact dermatitis, severe incontinence (Jacquet erosive dermatitis), chronic HSV infection, including sexual abuse [10] (table 1) [22–28].

CONCLUSIONS

We analyzed 18 publications from the last 20 years (2012–2023) concerning pemphigoid diseases in children and infants. Some of the publications, despite mentioning childhood pemphigoid in their title, were actually describing pemphigoid in infants. Remission was achieved in 17 treated patients, death was recorded in only 1 infant previously diagnosed with immunodeficiency. Most of the patients were treated with systemic glucocorticosteroid, additionally intravenous immunoglobulin therapy was introduced to 8 infants, 1 was treated with cyclosporine (MMP), 3 were submitted to mycophenolate mofetil therapy, 3 had dapsone, 2 erythromycin, 2 rituximab, and 1 azathioprine therapy. Pemphigoid diseases symptoms were observed in 14 infants after the vaccination. After achieving remission, vaccinations were resumed, and there were no reactions to the immunization.
In all children younger than 1 year skin lesions were located on the hands and feet (palms and soles) without involvement of mucous membranes. Children above 1 year were covered in blisters mostly located on mucous membranes. In childhood pemphigoid lesions have a tendency to localize around natural body orifices similar to pemphigus [29].

CONFLICT OF INTEREST

The authors declare no conflict of interest.

References

WPROWADZENIE

Autoimmunologiczne choroby pęcherzowe u dorosłych i dzieci to dermatozy charakteryzujące się powstawaniem pęcherzy na skórze i/lub błonach śluzowych, rozpoznawane na podstawie obrazu klinicznego, badania immunofluorescencji bezpośredniej skóry zdrowej pobranej z otoczenia zmiany skórnej oraz badania surowicy na obecność krążących autoprzeciwciał [1–4]. Pemfigoid pęcherzowy (bullous pemphigoid – BP) to autoimmunologiczna podnaskórkowa choroba pęcherzowa mediowana przeciwciałami przeciwko hemidesmosomalnym białkom skóry połączenia skórno-naskórkowego, mianowicie BP180 i/lub BP230 [5]. Jest najczęstszym autoimmunologicznym schorzeniem pęcherzowym u osób starszych, występującym średnio w wieku > 70 lat. Średni wiek pacjentów w momencie rozpoznania w Europie wynosi około 80 lat [5]. Niemowlęce i dziecięce odmiany pemfigoidu pęcherzowego (określane jako pemfigoid niemowlęcy i pemfigoid dziecięcy) należą do chorób niezwykle rzadkich [6]. Pierwszy przypadek pemfigoidu pęcherzowego u dziecka opisano w 1970 roku na podstawie bezpośredniej diagnostyki immunofluorescencyjnej [7], a pierwszy przypadek u niemowlęcia – w 1977 roku [7].
Celem pracy jest przegląd przypadków zachorowań na pemfigoid u niemowląt i dzieci na przestrzeni ostatnich 20 lat. W celu wyselekcjonowania literatury fachowej przeszukano bazę Wiley Online Library pod kątem frazy „pemfigoid niemowlęcy” w tytule (uzyskano 11 rekordów), „pemfigoid dziecięcy” w tytule (pobrano 46 rekordów, po zawężeniu puli rekordów do prac opublikowanych po 2011 roku uzyskano 7 rekordów). Ponieważ terminologia w piśmiennictwie znacznie się różni, aby uniknąć nieporozumień, w tytule i w tabeli 1 podsumowującej opublikowane przypadki używamy terminu „choroby pemfigoidowe”. Co ważne, po krytycznej ocenie piśmiennictwa proponujemy tutaj, aby unikać akronimu „BP”, jeśli nie przeprowadzono identyfikacji molekularnej autoantygenów. W związku z tym należy zauważyć, że istnieją postulaty o usprawnienie nomenklatury autoimmunologicznych chorób pęcherzowych poprzez włączenie danych dotyczących molekularnej natury autoantygenów [3]. Dlatego w dalszej części tekstu posługujemy się akronimem „BP” dla ogólnego opisu zagadnienia lub opisu poszczególnych przypadków, w których wykonano diagnostykę molekularną.

LOKALIZACJA ZMIAN SKÓRNYCH

U dzieci występują 2 szczyty zachorowań na BP: pierwszy rok życia z kulminacją zachorowań około 3.–4. miesiąca i drugi, około 8. roku życia [7, 8]. Różnice w obrazie klinicznym BP zależą od wieku dzieci. U dzieci poniżej 12. miesiąca życia zmiany występują w okolicach akralnych (dłoniowo-podeszwowych) i na twarzy, oszczędzając śluzówki i okolice narządów płciowych, z uogólnionymi zmianami pęcherzowymi (obserwowanymi tylko w około 5% przypadków) lub bez pęcherzy [9, 10]. Zmiany pokrzywkowe zostały powiązane z niemowlęcym BP (ryc. 1) po szczepieniach lub infekcjach wirusowych [11, 12]. Dystrybucja zmian w późniejszym dzieciństwie była znacznie mniej jednoznaczna i obejmowała podgrupę dzieci z BP zlokalizowanym w okolicy narządów płciowych i innych lokalizacjach błony śluzowej, czyli w lokalizacjach niewystępujących u niemowląt. Zajęcie błony śluzowej jest powszechne w populacji pediatrycznej [13]. Zmiany uogólnione są rzadsze w BP u dzieci [11]. Niektórzy pacjenci mogą skarżyć się na świąd. Te różnice kliniczne doprowadziły do rozróżnienia BP niemowlęcego (infantile BP – IBP) i dziecięcego.
Pemfigoid błony śluzowej (mucous membrane pemphigoid – MMP) zwykle występuje u pacjentów w podeszłym wieku, z bardzo nielicznymi przypadkami zachorowań u dzieci [14]. Do 2021 roku zgłoszono tylko 24 przypadki dziecięcego MMP [14].

CZYNNIKI WYWOŁUJĄCE

Etiologia niemowlęcego i dziecięcego BP nie jest znana. Możliwe przyczyny to związek z nieswoistymi przeciwciałami matczynymi, choroby autoimmunologiczne w okresie niemowlęcym, niektóre leki i szczepionki, takie jak szczepionki przeciw błonicy, tężcowi, polio, wirusowemu zapaleniu wątroby typu B, meningokokom typu C [9]. Jednak związek patogenetyczny między BP i szczepionkami jest trudny do ustalenia ze względu na to, że dzieci otrzymają wiele szczepień w pierwszych kilku latach życia, a BP występuje bardzo rzadko w tej samej populacji [15].
Należy zidentyfikować potencjalne czynniki wywołujące BP w okresie niemowlęcym, między innymi chorobę koronawirusową 2019 (COVID-19), i odpowiednio leczyć [12].

KRYTERIA DIAGNOSTYCZNE

Kryteria diagnostyczne BP wieku dziecięcego (opublikowane w 2012 r., nie obejmują identyfikacji molekularnej autoantygenów):
1. Pacjenci w wieku poniżej 18 lat z klinicznym wyglądem napiętych pęcherzy na skórze rumieniowej lub normalnej, z zajęciem błony śluzowej lub bez, oraz z pęcherzami podnaskórkowymi z eozynofilami.
2. Linijne złogi IgG lub C3 w strefie błony podstawnej naskórka w immunofluorescencji bezpośredniej (direct immunofluorescence – DIF) lub krążące autoprzeciwciała IgG przeciw antygenom błony podstawnej w pośredniej immunofluorescencji (indirect immunofluorescence – IIF) [16].

LECZENIE

W leczeniu dziecięcego i młodzieńczego BP terapią pierwszego wyboru jest zazwyczaj miejscowe lub ogólnoustrojowe stosowanie glikokortykosteroidów [7]. Nie ma jednak rygorystycznych kryteriów terapeutycznych i niewiele dyskutowano na temat różnych opcji leczniczych drugiego wyboru [7], dodając w razie potrzeby leki uzupełniające terapię glikokortykosteroidami [17]. W mniej rozległych przypadkach (< 10% BSA) mogą być wystarczające glikokortykosteroidy stosowane miejscowo [7]. W cięższych przypadkach leczeniem z wyboru jest schemat polegający na powolnym obniżaniu dawki prednizonu od 2 do 1 mg/kg m.c./dobę [7].
Niemowlęcy i młodzieńczy BP zwykle cechuje się szybką odpowiedzią na ogólnoustrojowe glikokortykosteroidy, ulega remisji w czasie kilku miesięcy [8] i generalnie ma dobre rokowanie [8]. Nawroty są zgłaszane u 12% niemowląt, zwłaszcza po szybkim zmniejszeniu dawki glikokortykosteroidów [17]. Wznowy są rzadkie, chociaż zdarzają się przypadki oporne na leczenie. Choroba może zagrażać życiu, zwłaszcza gdy zmiany są uogólnione [8]. Fuertes i wsp. opisują przypadek niemowlęcia z ciężkim BP opornym na wielokrotne leczenie, z wrodzoną limfopenią limfocytów T, która mogła mieć wpływ na niezwykle agresywny przebieg choroby pęcherzowej [8]. Rytuksymab doprowadził do pełnej odpowiedzi klinicznej, ale dziecko zmarło niespodziewanie 3 miesiące po ostatnim wlewie rytuksymabu [8]. Flores-Climente i wsp. opisują niemowlę z ocznym MMP, u którego z powodzeniem zastosowano rytuksymab [18].
Jedną z proponowanych opcji leczenia IBP jest połączenie silnego miejscowego glikokortykosteroidu i erytromycyny stosowanej doustnie [19]. W piśmiennictwie dostępne są opisy przypadków IBP skutecznie leczonych dożylną terapią immunoglobulinami (intravenous immunoglobulin – IVIG). Leczenie to można rozważyć jako możliwą opcję tera­peutyczną pacjentów opornych na konwencjonalną terapię glikokortykosteroidami [20]. Opisywano przypadki IBP leczone IVIG w różnych dawkach (200–1000 mg/kg m.c./dobę), liczbie (1–7), czasie trwania kursów wlewów (1–5 dni) i różnych odstępach między kursami (2–5 tygodni). Najczęściej podawane dawki odpowiadały schematowi IVIG u dorosłych (400 mg/kg m.c./dobę, 5 dni) w autoimmunologicznych chorobach pęcherzowych obejmujących BP [21].
Bardziej oporne przypadki mogą wymagać leczenia uzupełniającego w postaci dapsonu, azatiopryny, mykofenolanu mofetylu (MMF), cyklosporyny, sulfasalazyny lub IVIG oddzielnie lub w połączeniu z glikokortykosteroidami.

DIAGNOZA RÓŻNICOWA

Diagnostyka różnicowa powinna obejmować linijną IgA chorobę pęcherzową, pęcherzowy toczeń rumieniowaty układowy, opryszczkowe zapalenie skóry, nabyte pęcherzowe oddzielanie się naskórka, pęcherzową osutkę polekową [10, 18], infekcja HSV typu 1 i 2, choroby zakaźne wieku dziecięcego przebiegające z pęcherzami. W diagnostyce różnicowej przewlekłych nadżerek powierzchownych sromu objawiających się w dzieciństwie uwzględnia się różne jednostki chorobowe: liszaj twardzinowy, liszaj płaski nadżerkowy, kontaktowe zapalenie skóry z podrażnienia, ciężkie nietrzymanie moczu, pieluszkowe nadżerkowe zapalenie skóry Jacqueta, przewlekłe zakażenie HSV oraz wykorzystywanie seksualne [10] (tab. 1).

WNIOSKI

Przeanalizowaliśmy 18 publikacji z ostatnich 20 lat (2012–2023) dotyczących chorób pemfigoidowych u dzieci i niemowląt. Niektóre publikacje, pomimo wzmianki o pemfigoidzie dziecięcym w tytule, w rzeczywistości opisywały pemfigoid u niemowląt. Remisję uzyskano u 17 leczonych pacjentów, zgon odnotowano tylko u 1 niemowlęcia, u którego wcześniej rozpoznano niedobór odporności. Większość chorych była leczona ogólnoustrojowo glikokortykosteroidami, u 8 niemowląt dodatkowo wprowadzono dożylne immunoglobuliny, u 1 cyklosporynę (MMP), u 3 mykofenolan mofetylu, u 3 dapson, u 2 erytromycynę, u 2 rytuksymab i u 1 azatioprynę. Objawy pemfigoidu po szczepieniu stwierdzono u 14 niemowląt. Po uzyskaniu remisji szczepienia wznowiono i nie stwierdzono reakcji na immunizację.
U wszystkich dzieci poniżej 1. roku życia zmiany skórne były zlokalizowane na rękach i stopach (dłonie i podeszwy stóp) bez zajęcia błony śluzowej. U dzieci powyżej 1. roku życia obecne były pęcherze zlokalizowane głównie na błonie śluzowej. W dzieciństwie zmiany pemfigoidowe mają tendencję do lokalizowania się wokół naturalnych otworów ciała, podobnie jak w pęcherzycy [29].

KONFLIKT INTERESÓW

Autorzy nie zgłaszają konfliktu interesów.

Piśmiennictwo