Pemphigus foliaceus in a patient with skin cancer with metastases to lymph nodes

WPROWADZENIE

Pęcherzyca jest rzadką, autoimmunologiczną chorobą pęcherzową skóry i/lub błon śluzowych o przewlekłym, potencjalnie śmiertelnym przebiegu, charakteryzującą się powstawaniem śródnaskórkowych pęcherzy na skutek utraty łączności pomiędzy komórkami naskórka w procesie akantolizy. Na podstawie obrazu klinicznego, histopatologicznego, immunopatologicznego oraz identyfikacji docelowych antygenów, rozpoznawanych przez patogenne autoprzeciwciała powstające w przebiegu pęcherzycy, dokonano jej klasyfikacji na: pęcherzycę zwykłą (pemphigus vulgaris – PV, antygen docelowy – desmogleina 3), pęcherzycę liściastą (pemphigus foliaceus – PF, antygen docelowy – desmogleina 1), pęcherzycę paraneoplastyczną, bujającą oraz pęcherzycę IgA. Podstawowy profil przeciwciał jest głównym wyznacznikiem obrazu klinicznego.
Częstość występowania pęcherzycy zwykłej wynosi 1–5 na 1 milion rocznie, dotyczy ona w jednakowym odsetku kobiet i mężczyzn, jednak częściej mieszkańców basenu Morza Śródziemnego oraz Żydów aszkenazyjskich [1, 2]. W pęcherzycy liściastej stwierdza się zmiany nadżerkowo-złuszczające oraz powierzchowne, nietrwałe pęcherze, które samoistnie pękają i przekształcają się w miodowożółte strupy. Zmiany zlokalizowane są głównie w górnej części klatki piersiowej i pleców, szczególnie w okolicach łojotokowych, a także na twarzy i skórze owłosionej głowy. Błony śluzowe nie są zajęte. Choroba może być ograniczona lub ulegać progresji do postaci uogólnionej i erytrodermii złuszczającej [2, 3].
Potwierdzeniem rozpoznania pęcherzycy jest stwierdzenie w bezpośrednim badaniu immunofluo­rescencyjnym obecności przeciwciał IgG, związanych in vivo w przestrzeniach międzykomórkowych naskórka lub nabłonka. Odmianę kliniczną pęcherzycy określa się na podstawie badania surowicy metodami immunologicznymi. Przebieg chorób pęcherzowych jest zwykle przewlekły, z okresami zaostrzeń i remisji. Pęcherzyca liściasta najczęściej przebiega łagodniej, remisja jest łatwiejsza do osiągnięcia mniej agresywnymi środkami, jednak problemem jest jej nietrwałość. W leczeniu pęcherzycy podstawowe znaczenie mają glikokortykosteroidy (GKS) doustne, których zastosowanie znacząco przyczyniło się do zmniejszenia śmiertelności do 5–10%. W przypadkach o ciężkim przebiegu prowadzi się leczenie skojarzone GKS z lekami immunosupresyjnymi, głównie azatiopryną [3].
Nie są znane mechanizmy wyzwalające autoimmunizację u chorych na pęcherzycę liściastą. Opisano liczne przypadki wystąpienia pęcherzycy sprowokowanej określonymi czynnikami, m.in.: lekami, promieniowaniem ultrafioletowym, radioterapią, oparzeniem oraz uszkodzeniem skóry [4]. Ponadto obserwowano współwystępowanie pęcherzycy liściastej z innymi chorobami autoimmunologicznymi, takimi jak: reumatoidalne zapalenie stawów, toczeń rumieniowaty układowy, zapalenie skórno-mięśniowe, nużliwość mięśni, co potwierdza autoimmunologiczną patogenezę pęcherzycy [5]. Powiązanie pęcherzycy z nowotworami, poza jej odmianą paraneoplastyczną, jest w dalszym ciągu kontrowersyjne.

CEL PRACY

Przedstawienie przypadku 76-letniej pacjentki po przebytej resekcji zmiany o charakterze carcinoma adnexogenes probabiliter trichoides, zlokalizowanej w obrębie lewego barku, z przerzutami do okolicznych węzłów chłonnych, u której rozwinęła się pęcherzyca liściasta, początkowo w miejscu rany chirurgicznej.

OPIS PRZYPADKU

Pacjentka 76-letnia, w wywiadzie z cukrzycą typu 2, po przebytym przed 4 miesiącami sanacyjnym usunięciu guza nowotworowego o wymiarach 17 cm × 16 cm × 6 cm, zlokalizowanego w obrębie okolicy barku i łopatki lewej, została przyjęta do Kliniki Dermatologii i Wenerologii Uniwersytetu Medycznego w Białymstoku w celu diagnostyki i leczenia zmian rumieniowo-złuszczających w miejscu przeszczepu skórno-mięśniowego. Zmiana guzowata w obrębie lewego ramienia pojawiła się przed rokiem, a stosunkowo szybka progresja oraz krwawienie skłoniły pacjentkę do rozpoczęcia leczenia onkologicznego. Na podstawie badania histopatologicznego usuniętych tkanek rozpoznano złośliwy nowotwór wywodzący się z przydatków skórnych carcinoma adnexogenes probabiliter trichoides. Ponadto podczas kolejnej hospitalizacji pacjentki na oddziale chirurgii onkologicznej stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych pachowych i nadobojczykowych. Wykluczono operacyjne leczenie przerzutów i zalecono pacjentce zgłoszenie się do poradni radioterapii. Ze względu na obecność nasilonych zmian skórnych odstąpiono także od radioterapii do czasu poprawy stanu skóry.
Jak wynika z wywiadu dermatologicznego, pierwsze zmiany skórne o charakterze rumieniowo-złuszczającym pojawiły się kilka dni po operacji, początkowo w obrębie operowanego barku, a następnie na plecach. Wystąpienie zmian wstępnie traktowano jako reakcję kontaktową na zastosowane miejscowe preparaty odkażające pod opatrunkiem pooperacyjnym, jednak ich odstawienie nie przyniosło spodziewanej poprawy, przeciwnie – obserwowano znaczną progresję zmian w kierunku dekoltu, pleców oraz kończyny górnej lewej. W chwili przyjęcia do Kliniki Dermatologii stwierdzono rozległe zmiany rumieniowo-złuszczające z sączeniem, częściowo pokryte nawarstwionymi, miodowożółtymi strupami, zlokalizowane w obrębie skóry dekoltu, sutków oraz pleców, obejmujące niemal całą ich powierzchnię (ryc. 1). Na skórze lewego ramienia widoczna była ponadto płytka, sącząca nadżerka wielkości około 6 cm × × 4 cm (ryc. 2). W badaniach laboratoryjnych stwierdzono zwiększone stężenie białka C-reaktywnego (ang. C-reactive protein – CRP), fibrynogenu, odchylenia w proteinogramie w postaci hipoalbuminemii oraz zwiększonego stężenia g-globulin, a2-globulin i b-globulin, a także niedokrwistość z niedoboru żelaza oraz nadpłytkowość. W leczeniu miejscowym zastosowano preparaty glikokortykosteroidowe w postaci maści oraz aerozolu z dodatkiem antybiotyku, obojętne środki natłuszczające oraz maść z argentum nitricum na nadżerkę w obrębie lewego ramienia. W wymazie z nadżerki wyhodowano Staphylococcus aureus, szczep metycylinooporny. Prowadzono anty­biotykoterapię zgodną z wynikiem antybiogramu. W toku leczenia obserwowano nieznaczną poprawę stanu miejscowego. W diagnostyce różnicowej rozważano chorobę pęcherzową, łojotokowe zapalenie skóry oraz przerzuty nowotworowe do skóry. W badaniu immunologicznym wykonanym metodą pośredniej immunofluorescencji w surowicy pacjentki wykryto przeciwciała pemphigus foliaceus o mianie 40 na przełyku małpy i o mianie 160 na przełyku świnki morskiej. W badaniu immunopatologicznym wycinka z okolicy zmian stwierdzono związane in vivo w naskórku przeciwciała typu pemphigus klasy IgG i składową C3 dopełniacza w tej samej lokalizacji. W badaniu histopatologicznym wycinka pobranego ze zmiany skórnej obraz mikroskopowy był nie w pełni charakterystyczny, mógł odpowiadać łojotokowemu zapaleniu skóry. Podczas kolejnej hospitalizacji obserwowano znaczną progresję choroby do postaci uogólnionej. Pacjentkę skonsultowano w poradni chemioterapii nowotworów, gdzie wykluczono zastosowanie chemioterapii. Ze względu na znacznie nasilone zmiany skórne, po konsultacji z onkologiem, zdecydowano o włączeniu do leczenia ogólnego azatiopryny w dawce 50 mg/dobę. Pacjentka dobrze zareagowała na terapię, stopniowo zmiany zaczęły przybierać charakter obrączkowaty z tendencją do centralnego ustępowania. W 10. dobie leczenia azatiopryną oraz wankomycyną stwierdzono ponowny wzrost parametrów stanu zapalnego oraz pogorszenie stanu ogólnego pacjentki. Po konsultacji ze specjalistą chorób zakaźnych odstawiono leczenie immunosupresyjne oraz włączono antybiotykoterapię o szerokim zakresie działania. W toku leczenia uzyskano stopniową poprawę stanu ogólnego pacjentki oraz normalizację parametrów zapalnych. Rozpoczęto ponadto insulinoterapię, wyrównywano zaburzenia wodno-elektrolitowe, prowadzono leczenie hipotensyjne oraz profilaktycznie przeciwgrzybicze. W ciągu kolejnego miesiąca pogorszył się zarówno stan miejscowy, jak i ogólny pacjentki (ryc. 3). Chora wymagała przetoczenia preparatów krwiopochodnych, utrzymano leczenie preparatem zawierającym trimetoprim i kotrimoksazol. Dalszą opiekę paliatywną pacjentka otrzymała w hospicjum stacjonarnym, gdzie zmarła w niedługim czasie.

OMÓWIENIE

Pęcherzyca jest chorobą autoimmunologiczną, w której patogenezie mają znaczenie zarówno predyspozycje genetyczne, jak i różnorodne czynniki egzogenne. Współwystępowanie pęcherzycy z innymi chorobami z autoagresji w pewien sposób potwierdza autoimmunologiczną naturę tego schorzenia. Opisywano współistnienie z pęcherzycą liściastą takich schorzeń, jak: toczeń rumieniowaty układowy, reumatoidalne zapalenie stawów, choroba Gravesa-Basedowa oraz zapalenie skórno-mięśniowe [5]. Mechanizmy odpowiedzialne za wywołanie procesu autoimmunologicznego w pęcherzycy nie zostały w pełni poznane, natomiast opisywano przypadki, w których czynnikami prowokującymi były leki, promieniowanie ultrafioletowe, oparzenia, a także pokarmy zawierające związki tiolowe i disulfidowe [6–9]. Za wywołanie pęcherzycy indukowanej lekami najczęściej odpowiadają penicylamina oraz inhibitory konwertazy angiotensyny zawierające grupy sulfhydrylowe, a ponadto inhibitory receptora dla angiotensyny, -adrenolityki, cefalosporyny, ryfampicyna, piroksykam i fenylobutazon [1, 3]. Najczęstszą odmianą kliniczną pęcherzycy sprowokowanej lekami jest pęcherzyca liściasta [1]. Opisywano ponadto nieliczne przypadki wywołania pęcherzycy liściastej przez promieniowanie X w związku z prowadzoną radioterapią zmian nowotworowych. Cianchini i wsp. [10] przedstawili przypadek 70-letniej pacjentki, u której po 12 miesiącach od radioterapii zastosowanej w związku z rakiem lewej piersi rozwinęła się pęcherzyca liściasta. Pierwsze zmiany pojawiły się w okolicy poddanej napromieniowaniu. Remisję zmian osiągnięto przy zastosowaniu dapsonu, zwracając tym samym uwagę na możliwość wykorzystania tego preparatu w terapii łagodnych postaci pęcherzycy. Autorzy podkreślili, że możliwy jest długi okres między ekspozycją na promieniowanie X a manifestacją kliniczną zmian [10]. Z kolei Inadomi przedstawił przypadek pacjentki z wywiadem pęcherzycy liściastej będącej w remisji klinicznej, u której radioterapia raka piersi spowodowała nawrót zmian skórnych [11].
W prezentowanym przypadku własnym pierwsze zmiany pojawiły się w miejscu rany pooperacyjnej powstałej po usunięciu raka skóry. Podobnej obserwacji dokonali Vignale i wsp. [4]. Przedstawili oni chorego, u którego do rozwoju zmian pęcherzowych doszło w wyniku leczenia ogniska raka podstawnokomórkowego metodą elektrochirurgii opartej na termicznym uszkodzeniu tkanek. Autorzy sugerowali, że oparzenie mogło spowodować modyfikację antygenów powierzchownych keratynocytów i wywołać reakcję z udziałem autoprzeciwciał [4].
Ciekawych spostrzeżeń dokonali Rotunda i wsp. [12] u pacjentki po przebytym zabiegu chirurgicznym usunięcia raka kolczystokomórkowego w obrębie nosa, przeprowadzonym metodą Mohsa, z jednoczesnym pokryciem ubytku skórnego przeszczepem oraz zabiegiem kriochirurgii z powodu zmiany o typie rogowacenia słonecznego w obrębie czoła. U chorej w ciągu 2 tygodni od wykonania tych procedur wystąpiła znaczna bolesność oraz sączenie w obrębie ran pooperacyjnych. Podejrzewając zakażenie rany pooperacyjnej, rozpoczęto antybiotykoterapię. Brak poprawy oraz pojawianie się zmian na skórze nieobjętej wcześniej zabiegami skłoniły do przeprowadzenia dalszej diagnostyki, w toku której rozpoznano pęcherzycę liściastą. Autorzy w pracy przytoczyli wcześniej opisywane przykłady wystąpienia pęcherzycy zwykłej w miejscu operowanym zarówno u pacjentów z poprzedzającym wywiadem choroby pęcherzowej, jak i bez niego, podkreślając, że niektóre przypadki można uznać za manifestację typowego objawu Koebnera [12]. Mechanizmy odpowiedzialne za powstawanie zmian skórnych o charakterze pęcherzycy w miejscach wcześniejszych urazów są nieznane. Autorzy omawianej pracy rozważali kilka hipotez. Jedna z nich określa miejsca urazów jako „obszary zmniejszonej oporności”, w obrębie których pod wpływem uszkodzenia czy zapalenia dochodzi do zmian w tkance łącznej oraz w funkcji naczyń, co predysponuje do rozwoju chorób skóry. Według innej hipotezy uszkodzenie skóry wyzwala antygeny pęcherzycy lub eksponuje nowe epitopy, co prowadzi do produkcji autoprzeciwciał [12]. Kolejną możliwą przyczyną wywołania zmian pęcherzowych mogła być ekspresja zmienionych cząsteczek adhezyjnych w obrębie ogniska raka kolczystokomórkowego, co zainicjowało produkcję autoprzeciwciał [12].
Inoaki i wsp. stwierdzili ekspresję desmogleiny 1 i potwierdzili rozpoznanie pęcherzycy liściastej u pacjentki, u której na powierzchni przerzutów do skóry raka kolczystokomórkowego sromu pojawiły się rozsiane zmiany rumieniowo-złuszczające [13]. Powiązanie występowania pęcherzycy z nowotworami jest w dalszym ciągu dyskutowane. Opisywano przypadki, w których złośliwy proces nowotworowy wyprzedzał pojawienie się zmian pęcherzowych, co może wskazywać na pewną rolę guzów złośliwych w indukcji autoprzeciwciał, np. poprzez reakcje krzyżowe między antygenami guza a białkami desmosomalnymi [13]. Shinkuma i wsp. [14] przedstawili przypadek pacjenta z pęcherzycą liściastą, u którego w trakcie diagnostyki związanej z narastającymi problemami z przełykaniem rozpoznano raka przełyku. Interesujący wydaje się fakt, że po operacyjnym usunięciu nowotworu obserwowano ustąpienie zmian skórnych [14]. Iwashita i wsp. [15] stwierdzili występowanie nowotworów narządów wewnętrznych u 11,2% pacjentów z pęcherzycą. Najczęściej obecne były nowotwory układu pokarmowego (rak przełyku) oraz nowotwory pęcherza moczowego. Spośród odmian pęcherzycy częstość występowania nowotworów była najwyższa w przypadku pęcherzycy paraneoplastycznej (100%), rumieniowej (20%), następnie w pęcherzycy liściastej (15%) i pęcherzycy zwykłej (5%). Na uwagę zasługuje fakt, że nowotwory były obecne u 15% chorych w wieku powyżej 65 lat, a u 6,5% pacjentów poniżej 65 lat. Pacjenci z pęcherzycą, szczególnie w starszym wieku, powinni być więc szczegółowo badani w kierunku nowotworów narządów wewnętrznych [15].
Przedstawiany przypadek oraz przegląd dostępnego piśmiennictwa wskazują, że istnieją potencjalne, jednak nadal niewyjaśnione mechanizmy prowokujące powstawanie chorób pęcherzowych. Autorzy podkreślają konieczność przeprowadzenia u pacjentów z pęcherzycą szczegółowego wywiadu odnośnie do przyjmowanych leków, pokarmów, a także narażenia na czynniki fizyczne, m.in. promieniowanie i urazy. Zwracają ponadto uwagę na istnienie prawdopodobnego związku pęcherzycy z nowotworami, co powinno skłaniać do pogłębienia diagnostyki onkologicznej u pacjentów z chorobami pęcherzowymi. Należy podkreślić także konieczność uważnej oceny długo utrzymujących się, niereagujących na leczenie zmian skórnych powstających w obrębie ran pooperacyjnych, które szczególnie w przypadku pęcherzycy liściastej mogą naśladować inne miejscowe powikłania pooperacyjne, co przyczynia się do opóźnienia procesu diagnostyczno-terapeutycznego potencjalnie zagrażającej życiu choroby pęcherzowej.

Konflikt interesów

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

Piśmiennictwo

1. Zillikens D.: Choroby pęcherzowe autoimmunologiczne. [w:] Braun-Falco Dermatologia. W.H.C. Burgdorf, G. Plewig, H.H. Wolf, M. Landhaler (red.). Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2010, 663-673.
2. Wolff K., Johnson R.A., Saavedra A.P.: Uwarunkowane genetycznie i nabyte choroby pęcherzowe. [w:] Fitzpatrik. Atlas i zarys dermatologii klinicznej. Wydawnictwo Czelej, Lublin, 2014, 96-101.
3. Kowalewski C., Dmochowski M., Placek W., Waszczykowska E., Nowicki R., Flisiak I. i inni: Diagnostyka i leczenie pęcherzycy – konsensus Polskiego Towarzystwa Dermatologicznego. Przegl Dermatol 2014, 101, 147-155.
4. Vignale R., Espasandin J., Cassinelli A., Casella de Vilaboa E., Gonzalez V.: Pemphigus vulgaris after electrosurgery (thermal-heat therapy) of a basal cell carcinoma. Int J Dermatol 1993, 32, 307-308.
5. Fujimoto N., Takayama S., Hamaguchi Y., Fujimoto M., Tanaka T.: Pemphigus foliaceus associated with anti-NXP2 autoantibody-positive dermatomyositis. Acta Derm Venereol 2014, 94, 478-479.
6. Igawa K., Matsunaga T., Nishioka K.: Involvement of UV-irradiation in pemphigus foliaceus. JEADV 2004, 18, 216-217.
7. Marańska D., Łoza K., Gręda A.: Pęcherzyca liściasta u pacjenta z łuszczycą zwykłą. Przegl Dermatol 2010, 97, 43-47.
8. Chorzelski T., Jabłońska S., Beutner E., Kowalska M.: Can pemphigus be provoced by burn? Br J Dermatol 1971, 85, 320-325.
9. Olszewska M., Łabęcka H., Kołacińska-Strasz Z.: Badania nad odrębnością immunologiczną i kliniczną pęcherzycy zwykłej z izolowanym zajęciem błon śluzowych jamy ustnej. Przegl Dermatol 2006, 93, 239-243.
10. Cianchini G., Lembo L., Colonna L., Puddu P.: Pemphigus foliaceus induced by radiotherapy and responsive to dapson. J Dermatol Treat 2006, 17, 244-246.
11. Inadomi T.: A case of pemphigus foliaceus aggravated in an irradiated area by radiotherapy against breast cancer. Indian J Dermatol 2015, 60, 93-94.
12. Rotunda A.M., Bhupathy A.R., Dye R., Soriano T.T.: Pemphigus foliaceus masquerading as postoperative wound infection: report of case and review of the Koebner and related phenomenon following surgical procedures. Dermatol Surg 2005, 31, 226-231.
13. Inoaki M., Kaji K., Furuse S., Fujimoto A., Komatsu N., Takata M. i inni: Pemphigus foliaceus developing after metastasis of cutaneous squamous cell carcinoma to regional lymph nodes. J Am Acad Dermatol 2001, 45, 767-770.
14. Shinkuma S., Akiyama M., Torii-Saito N., Natsuga K., Tateishi Y.: Pemphigus foliaceus associated with oesophageal cancer. JEADV 2009, 23, 473-474.
15. Iwashita K., Matsuyama T., Akasaka E., Mizutani K., Yamamoto K., Kondoh A. i inni: The incidence of internal malignancies in autoimmune bullous diseases. Tokai J Exp Clin Med 2007, 32, 42-47.

Otrzymano: 8 IV 2015 r.
Zaakceptowano: 20 VIII 2015 r.