Personalized psychopharmacology in integrated medical model

Wstęp

Rozwój medycyny wymaga okresowych podsumowań, pozwalających określić miejsce, w którym znajduje się ona na drodze do osiągnięcia celu, jakim jest ratowanie, utrzymanie i polepszanie zdrowia człowieka. Jest to szczególnie ważne obecnie, kiedy rozszczepienie medycyny na podspecjalności osiąg­nęło poziom klinicznej dezintegracji koncepcyjnej, w której generowanie modeli ekumenicznych, scalających medycynę w jedno, może być pomocne w integracji danych medycznych i w kompleksowym ujęciu chorób psychicznych i somatycznych.
Zintegrowany model medyczny może być mapą drogową medycyny klinicznej, przeciwstawiając się medycynie anatomicznej, dzielącej człowieka na poszczególne narządy i układy narządowe, które w naturze nie istnieją autonomicznie, tylko współtworzą organizm, jako zespół komórek tworzących narządy połączone ze sobą cybernetycznymi pętlami sprzężeń zwrotnych. Pętle te tworzą samoregulacyjne mechanizmy na poziomie komórek, narządów i całego organizmu. Celem medycyny prewencyjnej jest określenie limitów biologicznych możliwości poszczególnych narządów i ich układów, respektowanie ich w znaczeniu zaleceń profilaktycznych oraz wspieranie i utrzymywanie mechanizmów samoregulacyjnych za pomocą metod farmakologicznych oraz zaleceń pozafarmakologicznych formułowanych przez każdą specjalność medyczną. Autorzy podjęli próbę przedstawienia zintegrowanego modelu medycznego pozwalającego zobaczyć płynne i logiczne ciągi przyczynowo-skutkowe łańcuchowych procesów patogenetycznych oraz związek pomiędzy zaburzeniami psychicznymi i somatycznymi. Według autorów taki model może przyczynić się do projektowania skutecznych strategii prewencji i leczenia zarówno chorób psychicznych, jak i somatycznych.

Limity biologiczne i mechanizmy samoregulacyjne

Każda komórka, narząd i organizm, wykonując pracę metaboliczną, dysponuje ograniczoną rezerwą energetyczną oraz wydajnością procesów syntezy i degradacji produktów. W praktyce praca komórek wymaga następnie fazy odpoczynku i regeneracji zasobów oraz usunięcia produktów przemiany materii. Dotyczy to każdej komórki z osobna, jak również całego organizmu. Przekraczanie tych naturalnych biologicznych limitów i ich nadużywanie jest możliwe tylko w ograniczonym zakresie i może prowadzić do uszkodzenia komórek, narządów i rozwoju chorób, a w ekstremalnych przypadkach nawet do wyczerpania metabolicznego organizmu i śmierci. Naturalnymi mechanizmami chroniącymi równowagę metaboliczną organizmu są zmęczenie, odpoczynek i sen. Lekceważenie tych sygnałów na poziomie ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może prowadzić do przemęczenia komórek i struktur mózgu, co objawia się zaburzeniami czynności mózgu, czyli zaburzeniami psychicznymi.
Każdy proces biologiczny jest regulowany przez mechanizmy samoregulacyjne. Jeżeli dany proces życiowy znajduje się w granicach sprawności tych mechanizmów, zapewnia to jego sprawną samoregulację. W momencie osłabienia ich sprawności albo znalezienia się procesu życiowego poza granicami samoregulacji możliwych jest kilka scenariuszy. Proces regeneracji może zwiększyć sprawność samoregulacji i dany proces życiowy po czasie może wrócić do granic fizjologii albo zakłócenie równowagi metabolicznej może się utrwalić i prowadzić do niefizjologicznej równowagi – allostazy, będącej już formą patologii. Przywrócenie homeostazy i przełamanie allostazy wymaga zwykle interwencji medycznej, która z jednej strony wspiera mechanizmy samoregulacyjne przez stymulację strukturalnej i czynnościowej regeneracji komórek, a z drugiej strony reguluje egzogennie dany proces życiowy, przywracając go do granic fizjologicznych, w których może on być ponownie samoregulowany przez organizm (rycina 1).
Ryzyko związane z interwencją medyczną polegającą na sztucznym, egzogennym przywracaniu parametrów procesu życiowego do granic fizjologii polega na możliwości osłabiania sprawności mechanizmów samoregulacyjnych. Organizm działa według zasady ekonomii energetycznej i jeżeli fizjologiczna samoregulacja zużywająca zasoby energetyczne komórek będzie przewlekle zastąpiona przez egzogenny wpływ, np. przez działanie leku, organizm nie będzie zmuszony do samodzielnego reagowania na wahania procesu życiowego i przestanie go regulować. W codziennej praktyce klinicznej przykładem tego zjawiska jest bezsenność z odbicia, występująca u osób, które indukują sen sztucznie za pomocą leków nasennych.
Drugie, znacznie poważniejsze ryzyko związane z przewlekłą farmakologiczną regulacją zakłóconych parametrów życiowych jest związane z fizjologiczną reakcją organizmu na leki, który traktuje je jak stresor chemiczny i próbuje zniwelować jego działanie. Egzogenny wpływ na punkty uchwytu dla leków mobilizuje fizjologiczne mechanizmy ich regulacji w górę lub w dół. Zarówno w medycynie psychicznej, jak i somatycznej punktami uchwytu dla współcześnie używanych leków są receptory, pompy białkowe, kanały jonowe i enzymy. Wpływ leków polega najczęściej na blokowaniu tych punktów uchwytu. Powoduje to zwiększanie się ich liczby lub liczby i wrażliwości, co po różnie długim czasie prowadzi do zmniejszenia skuteczności działania leku. Wymusza to reakcję lekarza w postaci zwiększania dawki. Taka opozycyjna tolerancja na leki może prowadzić do zmniejszenia skuteczności leków i w konsekwencji do wytwarzania stanu oporności na ich działanie. Z kolei ustalenie się allostazy – obecność leku i wyregulowany w górę lub w dół punkt uchwytu dla leku – jest przyczyną trudności w odstawianiu leku, ponieważ jego usunięcie powoduje pojawienie się objawów chorobowych, na które pierwotnie lek działał [1–3].
Kwestią jedynie semantyki pozostaje określanie tego zjawiska jako opozycyjnej tolerancji czy też uzależnienia od leku, ponieważ w tym przypadku obserwuje się zarówno tolerancję na lek, jak i charakterystyczne dla leku objawy odstawienne pojawiające się po zaprzestaniu jego zażywania. Zjawisko opozycyjnej tolerancji może dotyczyć całej medycyny i tłumaczyć powstawanie oporności na leczenie chorób przewlekłych, takich jak depresja, schizofrenia, cukrzyca, nadciśnienie tętnicze czy padaczka.
Rozważenie nawet teoretycznej możliwości wytwarzania opozycyjnej tolerancji na leki skłania do prób przedefiniowania roli leków w leczeniu chorób i konieczności zwiększenia wysiłków lekarzy w zakresie prewencji chorób. W optymalnym ujęciu leczenie farmakologiczne powinno służyć przywracaniu zdrowia, czyli powrotowi parametrów procesu biologicznego do granic samoregulacji poprzez farmakologiczne wzmocnienie komórek, co pośrednio zwiększa sprawność mechanizmów samoregulacji. Leki mogłyby więc służyć do przywracania zdrowia, ale nie do jego utrzymywania. Utrzymanie zdrowia w każdej specjalności medycznej jest odpowiedzialnością pacjenta w zakresie realizowania zaleceń pozafarmakologicznych przekazywanych pacjentowi przez lekarza. W psychiatrii największą szansę na takie połączenie farmakoterapii i prewencji rozwijania się zaburzeń psychicznych ma wczesna interwencja farmakologiczna w zespołach dezadaptacji do stresu [4].

Zespół dezadaptacji do stresu

Centralną funkcją OUN jest integracja bodźców środowiskowych i adaptacja do otoczenia. W adaptacji do otoczenia emocje odgrywają rolę motywacyjną. W proces adaptacji do otoczenia zaangażowane są dwa układy OUN – układ radości związany z układem serotoninowym i układ nagrody związany z układem dopaminergicznym. Układ nagrody pozostaje w czynnościowej opozycji do układu kary, a układ radości – do układu strachu (ciała migdałowate). Praca układu serotoninowego wytwarza odczucie radości, jak również zdolność kontroli nad myślami, emocjami i działaniem. Z kolei czynność układu nagrody jest związana z odczuciem przyjemności związanej z oczekiwaniem na nagrodę, czego pochodnymi są motywacja, napęd, ochota, wigor i poczucie sensu działania.
Przy ekspozycji na przewlekły dystres, szczególnie kiedy nie jest on związany z natychmiastowymi gratyfikacjami, może dochodzić z czasem do wyczerpania sprawności działania układu serotoninowego, co może powodować objawy depresyjne i lękowe. Z kolei przewlekła adaptacja do przewlekłej trudnej sytua­cji, szczególnie kiedy nie jest związana z odroczoną nagrodą, może wyczerpywać działanie komórek układu nagrody, czego efektem z jednej strony są melancholiczne cechy depresji, a z drugiej – odblokowanie aktywności układu kary z objawami cierpienia i bólu psychicznego i fizycznego. Strach, lęk i cierpienie jako sygnały zagrożenia aktywują dwa układy reagowania organizmu – przywspółczulną część autonomicznego układu nerwowego z uwalnianiem adrenaliny z rdzenia nadnerczy (reakcja katatoksyczna) oraz oś stresu ze zwiększeniem sekrecji kortyzolu w korze nadnerczy (reakcja syntoksyczna). Schematycznie sytuację tę przedstawiono na rycinie 2.

Choroby przewlekłe

U podstaw zrozumienia wpływu przewlekłego dy­­stresu na organizm leżą badania eksperymentalne Hansa Selye. Dziesiątki lat temu wykazał on, że u myszy poddawanych przewlekłemu dystresowi powiększeniu ulegają najpierw nadnercza, a następnie zmniejsza się u nich wielkość grasicy [5]. W modelu translacyjnym obserwacje te są pomocne w zrozumieniu procesów zachodzących u osób w stanie dezadaptacji i wyczerpania zdolności OUN do radzenia sobie z dystresem. Przewlekły dystres powodowany przewlekłym utrzymywaniem się stresorów, np. rodzinnych, społecznych i cywilizacyjnych, może utrzymywać się przewlekle, prowadząc do „wyczerpania” komórek nerwowych tworzących układy radości i nagrody i następczo do odhamowania układów strachu i kary.
Przewlekła stymulacja współczulnej części układu nerwowego autonomicznego z przewlekłą hiperadrenalinemią powoduje centralizację krążenia z niedokrwieniem skóry i przewodu pokarmowego, zwiększenie frakcji wyrzutowej serca i ciśnienia skurczowego krwi z przyśpieszeniem akcji serca oraz zwiększenie napięcia mięśni. Przewlekłe utrzymywanie się tych zmienionych parametrów życiowych powoduje dolegliwości rzadko kojarzone z utratą zdolności adaptacyjnych przez OUN. Niedokrwienie skóry jest przyczyną zaburzeń troficznych skóry i paznokci. Zmniejszenie ukrwienia przewodu pokarmowego powoduje gorsze funkcjonowanie tego układu ze skłonnością do stanów zapalnych i owrzodzeń błony śluzowej, zaburzeń działania wpustu i odźwiernika żołądka, objawów dyspeptycznych, kolek żółciowych i jelitowych oraz zaburzeń perystaltyki w formie luźnych stolców lub zaparć. Te zaburzenia somatyzacyjne w gastrologii określa się terminem „zespół jelita drażliwego”, nie łącząc ich z osłabieniem działania części mózgu wyczerpanych dystresem. Z kolei przewlekłe zwiększenie frakcji wyrzutowej serca powoduje okresowe wzrosty wartości ciśnienia tętniczego. U części osób z biologiczną podatnością na dysregulację ciśnienia krwi w perspektywie lat możliwe jest utrwalenie się nowego zakresu samoregulacji i powstanie nadciśnienia tętniczego. Natomiast przewlekłe napięcie mięśni szkieletowych powoduje powstawanie w nich zakwasów, przykurczów, stanów zapalnych, a w perspektywie lat – ograniczenie ruchomości kręgosłupa i zwyrodnienia stawów.
Przewlekła hiperkortyzolemia spowodowana aktywacją osi stresu powoduje osłabienie czynności i układu immunologicznego oraz zaburzenia metaboliczne. Rozregulowanie tych parametrów u osób podatnych może być przyczyną zaburzeń pracy układu immunologicznego w postaci chorób autoimmunologicznych i uczuleń, jak również zespołu metabolicznego z jego powikłaniami w postaci cukrzycy typu 2, nadciśnienia tętniczego, miażdżycy i otyłości.
Przewlekły wieloletni zespół dezadaptacji do stresu może więc być czynnikiem ryzyka lub nawet bezpośrednią przyczyną przewlekłych chorób somatycznych. Ponieważ wyczerpanie zdolności OUN do adaptacji do stresorów powoduje objawy zaburzeń psychicznych u osób, które chorują przewlekle, wskazana jest ocena psychiatryczna pod kątem występowania u nich objawów zaburzeń nastroju i zaburzeń lękowych. W sytuacji potwierdzenia ich obecności do leczenia somatycznego należy dołączyć leczenie psychiatryczne, które w zintegrowanym modelu medycznym jest leczeniem przyczynowym, a leczenie choroby somatycznej – leczeniem objawowym [6].

Farmakologiczne leczenie zintegrowane

Leczenie osób z zaburzeniami psychicznymi, które są objawami zespołu dezadaptacji do stresu, polega na regeneracji czynnościowej i funkcjonalnej neuronów składających się na układy radości i nagrody. Leki przeciwdepresyjne, których mechanizm działania jest dobrany do profilu objawów wskazujących na osłabienie aktywności układu serotoninowego lub dopaminowego [7], prowadzą do poprawy troficzności i funkcji neuronów, które odzyskują zdolność do synchronicznej pracy w obrębie swoich układów czynnościowych. Jeżeli objawy zaburzeń psychicznych związane z dezadaptacją do stresu utrzymują się przewlekle i towarzyszą im utrwalone objawy zaburzeń somatycznych, oprócz leczenia psychofarmakologicznego konieczna jest również normalizacja i wyregulowanie somatycznych parametrów życiowych w postaci leczenia farmakologicznego i zaleceń pozafarmakologicznych [6]. W ten sposób pacjenci z przewlekłym zespołem dezadaptacyjnym i z przewlekłymi chorobami somatycznymi zaczynają być leczeni na dwóch poziomach zaburzeń ich zdrowia.
Farmakologiczne interwencje w aspekcie normalizacji pracy układu serotoninowego i dopaminowego, jak również leczenie farmakologiczne zaburzeń somatycznych jest zwykle skuteczne, a leki oferują wiele możliwości wyboru optymalnego preparatu. W kontekście interwencji farmakologicznej w zintegrowanym modelu medycznym celowa jest również okresowa interwencja farmakologiczna zmniejszająca lęk i strach przy użyciu leków przeciwhistaminowych lub pochodnych benzodiazepiny. Z powodu szybko rozwijającej się tolerancji działanie tych leków jest jednak ograniczone w czasie, zwykle do 3–6 tygodni, a w przypadku benzodiazepin objawy odstawienne są bardzo uciążliwe. Z tych powodów używanie leków uspokajających, podobnie jak propranololu blokującego β-adrenergiczne receptory strachu w mózgu, może być jedynie doraźne lub okresowe.
Wciąż brakuje farmakologicznych możliwości interwencji nakierowanej na regulację allostazy układu glikokortykoidów i receptorów glikokortykoidowych (RG), spowodowanego przewlekłą aktywacją osi stresu. Pewne nadzieje wiąże się z lekami działającymi na RG [8]. Dostępną już dzisiaj opcją terapeutyczną zmniejszania poziomu kortyzolemii okazuje się ingerencja w kompozycję mikrobiomu, która prawdopodobnie na drodze uszczelnienia bariery jelita–krew może hamować proces zapalny w OUN i zmniejszać w ten sposób objawy zaburzeń psychicznych [9].

Mikrobiota i regulacja kortyzolu

Medycyna, mówiąc o organizmie człowieka, coraz częściej uwzględnia ogromną liczbę mikroorganizmów kolonizujących powłoki człowieka, w szczególności układ pokarmowy. Ciągle odkrywane są nowe aspekty prozdrowotnej roli mikrobiomu. W aspekcie zintegrowanego modelu medycznego zwiększenie kompozycji flory bakteryjnej w układzie pokarmowym może spowodować zmniejszenie aktywacji osi stresu. Wykazano, że zażywanie preparatu probiotycznego Sanprobi Stress, zawierającego szczepy dwóch bakterii: Lactobacillus helveticus Rosell-52 i Bifidobacterium longum Rosell-175, przez pacjentów z zaburzeniami lękowymi zmniejsza dobowe wydzielanie kortyzolu z moczem [10]. Może to wskazywać na możliwość wykorzystania probiotyków jako elementu zintegrowanego leczenia zaburzeń somatycznych i psychicznych powiązanych ze sobą przewlekłym zespołem dezadaptacyjnym, jak również wspomagającego leczenie depresji, w której, szczególnie w nasilonych zespołach depresyjnych, dochodzi do dysregulacji RG oraz zaburzeń reaktywności osi stresu [11].

Podsumowanie

Wyczerpanie struktur mózgu związanych z adaptacją do warunków środowiskowych uruchamia systemy reagowania – przywspółczulną część autonomicznego układu nerwowego oraz oś stresu. Przewlekłe, wieloletnie utrzymywanie się stanu wzbudzenia i gotowości organizmu z hiperadrenalinemią i hiperkortyzolemią prowadzi do zaburzeń somatycznych i ich utrwalenia w postaci przewlekłych chorób somatycznych i dysregulacji receptrów glikokortykoi­dowych. W takiej sytuacji do leczenia somatycznego zasadne jest dodanie leczenia farmakologicznego, mającego na celu regenerację czynnościową i strukturalną komórek nerwowych, jak również interwencja w skład jelitowej mikrobioty. Zaleca się upowszechnianie zintegrowanego modelu medycznego wśród lekarzy oraz rozwijanie psychiatrii prewencyjnej w postaci skracania okresu interwencji farmakologicznej w celu zapobiegania wytworzeniu się opozycyjnej tolerancji i położenie większego nacisku na pielęgnację zdrowia psychicznego poprzez stosowanie się pacjentów do jasno sformułowanych i bezkompromisowych zaleceń pozafarmakologicznych. W tym celu kosmetologia psychiatryczna zaleca pacjentom stosowanie higieny psychicznej, higieny snu, regulacji emocji oraz świadomego zaspokajania potrzeb [4]. Lekarze w ich codziennej praktyce klinicznej, jak również pacjenci powinni zacząć bardziej liczyć się z limitami biologicznej wydolności komórek mózgu oraz dbać o sprawność działania ich mechanizmów samoregulacyjnych.

Piśmiennictwo