Pharmacologic treatment of sleep disturbances in Alzheimer disease

Wstęp

Choroba Alzheimera (Alzheimer’s disease – AD) jest postępującym schorzeniem neurodegeneracyjnym charakteryzującym odkładaniem się białek b-amyloidu oraz tau, co z czasem prowadzi do zaniku neuronów oraz wystąpienia zaburzeń poznawczych [1]. Jeśli złogi patologicznych białek są zlokalizowane w obszarach kluczowych dla prawidłowego funkcjonowania rytmów okołodobowych (w tym w jądrze nadskrzyżowaniowym – suprachiasmatic nucleus) może dojść do zaburzeń snu [2]. Szacowana częstość ich występowania u osób z AD różni się w zależności od ich nasilenia oraz stosowanej metody, ale może wynosić nawet 66% [3]. Zaburzenia rytmów okołodobowych w AD charakteryzują się między innymi obniżoną jakością snu, zwiększeniem fragmentacji snu i liczby wybudzeń, skróceniem całkowitego czasu trwania snu oraz nadmierną sennością w ciągu dnia [4]. Zaburzenia snu mają negatywny wpływ na funkcje poznawcze oraz zwiększają ryzyko progresji AD [5, 6]. Ponadto warto podkreślić, że stanowią obciążenie dla opiekunów chorych, u których często rozpoznawana jest depresja [7, 8]. Z powodu zaburzeń rytmu okołodobowego chorzy nierzadko są umieszczani w domach opieki [9, 10].
Zgodnie z rekomendacjami leczenie zaburzeń snu w AD należy rozpoczynać od postępowania pozafarmakologicznego [11]. Ma ono ograniczoną skuteczność i z powodu braku jednoznacznych dowodów nie może być rekomendowane do stosowania na szerszą skalę [12].
Celem niniejszego artykułu poglądowego jest przegląd leków stosowanych w terapii zaburzeń snu u osób z AD.

Melatonina

Istnieją teoretyczne podstawy przemawiające za stosowaniem melatoniny w leczeniu zaburzeń snu związanych z demencją [13, 14]. Melatonina to hormon produkowany przez szyszynkę, którego wydzielanie jest stymulowane w ciemności i hamowane przez światło [15]. Coraz więcej dowodów wskazuje na to, że jest ona zaangażowana w regulację i kontrolę rytmów okołodobowych u ludzi [16, 17]. Ponadto aktywność melatoniny u chorych z otępieniem jest zmniejszona [18]. W Stanach Zjednoczonych melatonina jest zarejestrowana jako suplement, a w Europie jako lek do krótkotrwałego (poniżej 13 tygodni) leczenia bezsenności u dorosłych powyżej 55 lat, pomimo dowodów na jej umiarkowaną skuteczność [19].
Wpływ melatoniny na zaburzenia snu w AD oceniano w kilku randomizowanych badaniach kontrolowanych [20–24]. Nie odnotowano jej korzystnego oddziaływania na czas i jakość snu oraz liczbę wybudzeń w badaniu na małej grupie 25 chorych z otępieniem oraz współistniejącymi zaburzeniami snu [21]. W innym badaniu u 31 chorych z łagodnym i umiarkowanym nasileniem AD wykazano po 8 tygodniach poprawę jakości snu ocenianą za pomocą kwestionariusza Pittsburg Sleep Quality Index (PSQI), jednak różnice między przyjmującymi melatoninę (w dawce 5 mg dziennie) a placebo nie były istotne [22]. W wieloośrodkowym badaniu na grupie 151 chorych po 8 tygodniach odnotowano trend wydłużania się czasu snu (ocena za pomocą aktygrafii) u pacjentów leczonych melatoniną (zarówno w dawce 10 mg o natychmiastowym uwalnianiu, jak i 2,5 mg o przedłużonym uwalnianiu) w porównaniu z placebo, ale różnica nie była istotna statystycznie [23]. W trwającym 6 miesięcy wieloośrodkowym badaniu na grupie 80 chorych z łagodną i umiarkowaną AD wykazano korzystny wpływ na funkcje poznawcze oraz parametry snu w grupie stosującej melatoninę (w dawce 2 mg na dobę) w terapii dodanej do inhibitorów cholinoesterazy w porównaniu z placebo [24]. Wynik w skali Mini Mental State Examination (MMSE) znacznie się pogorszył w grupie placebo w porównaniu z grupą leczoną (p = 0,044). Podobnie znaczącą klinicznie i statystycznie poprawę odnotowano w aktywnościach dnia codziennego ocenianych w skali Instrumental Activities of Daily Living (AIDL) (p = 0,004). Nie zaobserwowano natomiast różnic między badanymi grupami w skali AD Assessment Scale – Cognition (ADAS-Cog). Korzyści z terapii były wyraźniejsze u chorych ze współistniejącą bezsennością (definiowaną w pracy jako wynik > 6 w skali PSQI). Stwierdzono ją jedynie u 13 badanych. Chociaż konieczne jest potwierdzenie wyników w badaniach na większych grupach, to zdaniem autorów mogą one wskazywać na istotną rolę snu w procesach zapamiętywania [24].
Zgodnie z wynikami przeglądu bazy Cochrane opublikowanego w 2020 r. na podstawie czterech randomizowanych badań kontrolowanych z placebo (obejmujących łącznie 222 uczestników) nie wykazano korzystnego działania melatoniny u chorych z umiarkowaną i zaawansowaną AD [25].

Benzodiazepiny

Zgodnie z zaleceniami dobrej praktyki klinicznej benzodiazepiny powinny być stosowane przez ograniczony czas (do kilku tygodni), jednak wielu chorych przyjmuje je przez lata [26]. Długotrwała terapia benzodiazepinami zwiększa ryzyko upadków, uzależnienia i wystąpienia zespołów z odstawienia [27]. U chorych z otępieniem przyjmujących benzodiazepiny ryzyko upadków jest większe niż u przyjmujących leki przeciwdepresyjne oraz przeciwpsychotyczne [28].
Szacuje się, że odsetek chorych na AD przyjmujących benzodiazepiny wynosi 8,5–20% [29]. Dane z domów pomocy w Belgii sugerują, że przekracza nawet 50% [30]. Wyniki niektórych badań kohortowych wskazują na zwiększone ryzyko wystąpienia AD przy długotrwałym stosowaniu benzodiazepin [31], natomiast inne sugerują ich działanie neuroprotekcyjne [32]. Zgodnie z wynikami przeglądu systematycznego benzodiazepiny nie powinny być stosowane u osób z AD [29]. Amerykaństkie Towarzystwo Geriatryczne nie rekomenduje stosowania benzodiazepin ani niebenzodiazepin u chorych w starszym wieku [33].

Leki przeciwdepresyjne

W terapii zaburzeń snu (również u chorych z otępieniem) stosowane są niektóre leki przeciwdepresyjne, takie jak trazodon, mitrazapina czy mianseryna.
Trazodon jest uważany za lek o wielokierunkowym mechanizmie działania w zależności od stosowanej dawki [34]. Jego skuteczność w leczeniu zaburzeń snu w AD oceniano w randomizowanym badaniu klinicznym na grupie 30 chorych z umiarkowanym lub ciężkim nasileniem otępienia [35]. Po 2 tygodniach terapii w grupie leczonej wykazano wydłużenie całkowitego czasu snu o 42,5 minuty (o 8,5%) w porównaniu z grupą kontrolną. Ponadto u co najmniej 60% leczonych trazodonem i 33% przyjmujących placebo wydłużył się on o co najmniej 30 minut. Chociaż obserwowano trend zmniejszania liczby wybudzeń, to różnice między badanymi grupami nie były istotne. Ogólnie leczenie trazodonem było dobrze tolerowane. Objawy uboczne miały charakter przemijający i małe nasilenie, co było zgodne z innymi badaniami. Ponadto nie wykazano negatywnego wpływu trazodonu na nadmierną senność w ciągu dnia oraz funkcje poznawcze [35].
W retrospektywnym, otwartym badaniu oceniającym skuteczność mianseryny (stosowanej w dawce 30 mg na dobę) u 10 z 16 chorych z otępieniem i zaburzeniami snu wykazano poprawę jakości snu ocenianą za pomocą Neuropsychiatric Inventory [36, 37].
Wyniki retrospektywnego badania sugerowały skuteczność mirtazapiny, ale nie potwierdziło tego randomizowane badanie kontrolowane [38]. Chociaż mitrazapina podawana w dawce 15 mg na dobę wydłużyła w porównaniu z placebo czas trwania nocnego snu o 55 minut, to nie było istotnej różnicy między badanymi grupami. Wskazywano, że przyczyną mogła być mała liczebność badanej grupy (24 chorych z AD i zaburzeniami snu). Do badania włączono liczną grupę, ale u części chorych nie uzyskano wiarygodnych danych z aktygrafii [38].

Inhibitory oreksyny

W 1998 r. dwóch badaczy niezależnie od siebie odkryło tę samą cząsteczkę. Nazwali ją hipokretyna oraz oreksyna (nazwa używana obecnie) [39, 40]. Wczes­ne przesłanki wskazujące na kluczową rolę oreksyny w utrzymaniu czuwania pochodziły z badań na myszach pozbawionych genu niezbędnego do produkcji oreksyny oraz psach z mutacjami w obrębie receptora oreksyny, które miały objawy przypominające narkolepsję u ludzi [41, 42]. Wysoki poziom oreksyny jest wiązany zarówno z zaburzeniami snu, jak i zaburzeniami poznawczymi u osób z AD [43]. Skuteczne może być stosowanie podwójnych antagonistów receptora oreksyny (dual orexin receptor antagonists – DORA) [44].
Jednym z nich jest lemboreksant, zarejestrowany w Stanach Zjednoczonych, Kanadzie oraz Japonii w leczeniu bezsenności u osób dorosłych [45]. Przydatność lemboreksantu potwierdzono w wieloośrodkowym, podwójnie zaślepionym badaniu drugiej fazy [46]. Włączono do niego 62 osoby z AD o nasileniu łagodnym i umiarkowanym, które randomizowano do grup leczonych lemboreksantem (w jednorazowych dawkach dobowych: 2,5 mg, 5 mg, 10 mg lub 15 mg) lub placebo. Po miesiącu terapii stwierdzono poprawę parametrów aktygrafii wskazujących na większe zróżnicowanie między aktywnością chorych w dzień i w nocy w grupie leczonej wszystkimi dawkami lemboreksantu w porównaniu z placebo. Poprawa była istotna statystycznie dla dawek 5 mg i 15 mg (p < 0,05). Nie odnotowano poważnych objawów ubocznych ani pogorszenia funkcji poznawczych (oceniane za pomocą MMSE i ADAS-Cog) [46].
Drugim lekiem z grupy DORA, którego przydatność potwierdzono w leczeniu zaburzeń snu u osób z AD, jest suworeksant. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu 285 pacjentów było leczonych suworeksantem, a 142 przyjmowało placebo. Po miesiącu suworeksant istotnie w porównaniu z placebo wydłużył czas trwania nocnego snu (o 73 minuty vs o 45 minut, p < 0,01) [47]. Ponadto odsetki chorych, u których wydłużył się on o co najmniej 50 minut, w grupach leczonej i placebo wynosiły odpowiednio 62% vs 45% (p = 0,002). Najczęstszym objawem ubocznym była senność następnego dnia po przyjęciu leku (4,2% w grupie leczonej vs 1,4% w grupie kontrolnej). Miała ona zwykle nasilenie od łagodnego do umiarkowanego i rzadko była przyczyną przerwania terapii [47]. Było to zgodne z opublikowanymi wcześ­niej wynikami badań oceniających suworeksant u chorych z bezsennością, również w starszym wieku [48–50].
Zdaniem badaczy wyższa dawka suworeksantu (40 mg dla pacjentów poniżej 65 lat, 30 mg powyżej) była bezpieczna i dobre tolerowana, jednak Food and Drug Administration (FDA) zaaprobowała stosowanie tego leku w dawkach niższych (10–20 mg) w leczeniu bezsenności u osób dorosłych [51].

Podsumowanie

Leczenie zaburzeń snu u osób z AD pozostaje wyzwaniem dla klinicystów. Stosowanie niektórych leków może prowadzić do zwiększenia ryzyka upadków, uzależnienia, a nawet mieć negatywny wpływ na funkcje poznawcze.
Na podstawie przeglądu 9 badań w bazie Cochrane nie potwierdzono skuteczności melatoniny (w dawkach do 10 mg) w leczeniu zaburzeń snu w AD [25]. Niektóre dane wskazują na skuteczność trazodonu (w niskich dawkach – do 50 mg) oraz antagonistów oreksyny, jednak przed wyciągnięciem ostatecznych wniosków konieczne jest przeprowadzenie badań na dużych grupach [25]. Dotychczas nie przeprowadzono badań head-to-head porównujących skuteczność i bezpieczeństwo trazodonu i DORA.
Zgodnie z obwiązującymi polskimi rekomendacjami lekami pierwszego wyboru w leczeniu zaburzeń snu w otępieniu alzheimerowskim są: melatonina (10 mg na dobę), trazodon (25–150 mg na dobę) oraz mirtazapina (15–30 mg na dobę) [52]. Pomimo skuteczności w leczeniu zaburzeń snu u osób w starszym wieku należy stosować je z zachowaniem ostrożności.
Coraz więcej danych z literatury wskazuje na dwukierunkową zależność między zmianami patologicznymi a zaburzeniami snu w AD [53]. Można mieć nadzieję, że poprzez efektywne leczenie zaburzeń snu możemy korzystnie wpływać na spowolnienie progresji choroby.

Piśmiennictwo