Pharmacotherapy in women with schizophrenia

Chociaż wiadomo, że leczenie farmakologiczne kobiet i mężczyzn różni się zarówno w przypadku zaburzeń somatycznych, jak i psychicznych, w przypadku schizofrenii ta różnica jest bardzo wyraźna. Istotną rolę odgrywają tu estrogeny, które działają przede wszystkim neuroprotekcyjnie, ale mają też wiele innych funkcji.
Z funkcjami hormonów u kobiet (nie tylko funkcją neuroprotekcją) łączy się m.in. lepsza odpowiedź na leki przeciwpsychotyczne – po podaniu niższych dawek niż u mężczyzn. Obecność estrogenów w miejscu receptora dopaminergicznego pomaga spowolnić transmisję dopaminową, co może wiązać się ze zmniejszeniem nasilenia objawów psychozy [1]. Ponadto leki przeciwpsychotyczne są lipofilne, a rezerwy tkanki tłuszczowej u kobiet – średnio większe niż u mężczyzn, co umożliwia przechowywanie leków przez dłuższy czas, w konsekwencji czego można się spodziewać późniejszego nawrotu choroby po zaprzestaniu przyjmowania leków [1].
Z drugiej strony objawy uboczne związane z działaniem leków przeciwpsychotycznych mogą być u kobiet bardziej nasilone. Należy w tym miejscu zauważyć, że maksymalne dawki leków ustalane są często dla mężczyzny o masie ciała średnio 70 kg, czyli większej niż w przypadku średniej wagi kobiety. Dlatego poziom niektórych leków przeciwpsychotycznych, m.in. risperidonu, kwetiapiny, olanzapiny i klozapiny, jest przy użyciu tej samej dawki leku wyższy u kobiet niż u mężczyzn. Może to generować większą podatność kobiet na objawy uboczne. Inne czynniki wpływające na tę podatność to czynniki genetyczne i hormonalne [1, 2].
W związku z wieloma zmiennymi hormonalnymi i innymi związanymi z funkcjonowaniem organizmu kobiety w leczeniu należy koncentrować się na monoterapii, co jest niestety rzadkim zjawiskiem w codziennej praktyce.
Cykle hormonalne w życiu kobiety wiążą się ewidentnie z koniecznością modyfikacji leczenia przeciw­psychotycznego, a jednym z najważniejszych problemów jest ciąża.

Farmakoterapia w ciąży

Jednym z ważniejszych dylematów farmakoterapii kobiet chorujących na schizofrenię jest problem ciąży. Macierzyństwo jest częstym, naturalnym zjawiskiem, dlatego lekarze niejednokrotnie spotykają się z pytaniami o to, czy pacjentka może zajść w ciążę i czy może opiekować się dzieckiem. Farmakoterapia w ciąży jest również często problemem, nad którym zastanawiają się lekarze i pacjentki z rodzinami.
Dla kobiet cierpiących na schizofrenię ciąża i pierwsze sześć miesięcy po porodzie to okres, w którym można się spodziewać nawrotu lub pogorszenia obrazu klinicznego choroby. Zawsze należy ocenić możliwe negatywne efekty stosowania leków psychotropowych w odniesieniu do również negatywnych skutków nieleczonej psychozy dla zdrowia matki i noworodka. Jest to dylemat znany psychiatrom pracującym na co dzień z pacjentkami i ich rodzinami. Oprócz pytania o to, czy możną zajść w ciążę, słyszymy pytania: czy mogę (czy muszę?) odstawić leki?, jak to zrobić?, czy muszę o tym wszystkim rozmawiać z mężem, partnerem? itd. [3, 4]. Zasady leczenia w ciąży nie są elementem tego artykułu, jednak zasadniczy punkt, na który zwracają uwagę eksperci, to kontynuowanie dotychczasowej skutecznej terapii [3].

Farmakoterapia kobiet w innych okresach cyklu hormonalnego

Okres pomenopauzalny

W okresie pomenopauzalnym stężenie estrogenów zmniejsza się, co powoduje z kolei zmniejszenie poziomu neuroprotekcji, który wcześniej zapewniały. U wielu kobiet trzeba w tym okresie zmodyfikować leczenie farmakologiczne ze względu na częste pogorszenie stanu psychicznego i zaostrzenie objawów, a także większą wrażliwość na objawy uboczne.
Modulatory receptorów estrogenowych (agoniści), stosowane m.in. jako hormonalna terapia zastępcza pod kontrolą ginekologa, mogą być pomocne w leczeniu objawów typowych dla menopauzy, jednak nie mają zastosowania bezpośrednio w leczeniu objawów schizofrenii. W wyniku ich stosowania jako augmentacji leczenia podstawowego niektóre objawy, np. zaburzenia poznawcze, zaburzenia snu czy objawy uboczne leczenia antypsychotycznego, mogą jednak ulec redukcji [5, 6].

Cykl menstruacyjny

W trakcie cyklu menstruacyjnego obserwuje się zmiany w retencji i dynamice kapilarnej przenikania płynów, a także zmiany w aktywności enzymów wątrobowych i czynników genetycznych.
Zmiany hormonalne w trakcie cyklu miesiączkowego również mogą wskazywać, szczególnie w okresie obniżonego poziomu estrogenów, na konieczność modyfikacji (najczęściej zwiększenia) dawki leku przeciwpsychotycznego, podobnie jak ma to miejsce w okresie poporodowym, podczas laktacji, przyjmowania leków antyestrogenowych, a także w momencie odstawienia leku estrogenowego [7].

Objawy uboczne leczenia farmakologicznego

Kobiety zasadniczo częściej skarżą się na następujące objawy uboczne stosowania leków przeciw­psychotycznych [1, 2]:

• trudności w koncentracji,
• nadmierną sedację,
• zaburzenia widzenia,
• nudności,
• zaparcia,
• zawroty głowy,
• kołatania serca,
• wysypkę,
• zmiany masy ciała,
• mlekotok,
• bóle głowy.

Spośród objawów niepo­żądanych jednymi z naj­poważniejszych i wartych szerszego opisania są [8–10]:

• zwiększenie masy ciała – ze wszystkimi konsekwencjami dla zdrowia somatycznego (cukrzyca, zaburzenia układu sercowo-krążeniowego, zespół metaboliczny), ale też dla samooceny związanej z wyglądem; wzrost masy ciała po lekach może też być czynnikiem ryzyka rozwoju raka piersi i innych nowotworów (m.in. raka jelita grubego); według niektórych badań kobiety są bardziej narażone na wzrost masy ciała niż mężczyźni,
• zaburzenia krzepnięcia – szczególne podczas przyjmowania leków antykoncepcyjnych i w ciąży,
• hiperprolaktynemia – wpływa m.in. na funkcje reprodukcyjne kobiet i pogarsza funkcjonowanie seksualne; objawia się m.in. hipogonadyzmem, mlekotokiem, zaburzeniami cyklu, skróceniem fazy lutealnej, spadkiem libido, spadkiem płodności, ginekomastią i osteoporozą; długofalowo hiperprolaktynemia może powodować choroby naczyń wieńcowych oraz nowotwory, w tym rak piersi i guzy przysadki,
• większe ryzyko agranulocytozy po klozapinie,
• częstsze występowanie zaburzeń rytmu serca (wydłużenie odcinka QTc, torsade de pointes).

Objawy parkinsonowskie są częściej obserwowane u kobiet, natomiast u starszych kobiet częściej niż u mężczyzn obserwuje się też występowanie późnych dyskinez [1, 2].
U kobiet często występuje również schizofrenia lekooporna. Definicje lekooporności opisywane w piśmiennictwie mogą być różne, co niekiedy prowadzi do niejasności i niejednorodności wyników badań naukowych i klinicznych. Jedna z najczęściej używanych definicji podaje, że lekooporność można rozpoznać wtedy, kiedy nie uzyskano odpowiedzi klinicznej po zastosowaniu przynajmniej dwóch prób leczenia różnymi lekami przeciwpsychotycznymi w odpowiedniej dawce (ekwiwalent 600 mg chloropromazyny dziennie) przez odpowiedni czas (przynajmniej 6 tygodni), z zachowaniem współczynnika współpracy w leczeniu na poziomie co najmniej 80%. Ponadto należy stosować ustrukturyzowane narzędzia oceny klinicznej. Ta definicja także może być kontrowersyjna, ponieważ trudno jest jednoznacznie określić „odpowiedź kliniczną”.
W praktyce można stosować tę definicję przy założeniu jednorodnych praktycznych kryteriów braku odpowiedzi czy też braku poprawy klinicznej, co dla każdego praktyka jest oczywiste. Należy pamiętać o odpowiednio wczesnej decyzji o włączeniu klozapiny, w praktyce niestety następuje to za późno. Około 30% pacjentów wykazuje cechy lekooporności, a połowa z nich również może być oporna na leczenie klozapiną. Szczególnie ważne jest wczesne włączanie klozapiny, ponieważ u większości pacjentów z lekooporną formą schizofrenii zjawisko to można zaobserwować od początku choroby [11–13].
Czynniki, które wiążą się ze zjawiskiem lekooporności w schizofrenii, to:

• wczesny początek,
• dłuższy czas nieleczonej psychozy,
• nasilone objawy negatywne,
• poważne pogorszenie funkcji poznawczych,
• gorsze funkcjonowanie przedchorobowe,
• występowanie tzw. miękkich objawów neurologicznych,
• rodzinne występowanie schizofrenii.

W zjawisko lekooporności zaangażowane są również systemy neurotransmiterów – obserwuje się niedostateczne zajęcie receptorów dopaminergicznych przez leki klasyczne i atypowe, a także zaburzenia układu glutaminergicznego. Może to wyjaśniać skuteczność klozapiny, która słabiej wpływa na receptory dopaminergiczne, a jej działanie jest mediowane przez układ glutaminergiczny i serotoninergiczny.
W praktyce klozapina jest włączana do leczenia zbyt późno, co pogarsza przebieg choroby i nasila zjawisko lekooporności – średnie opóźnienie to ok. 5 lat. Badania wykazują, że odpowiedź na klozapinę jest lepsza właśnie u młodych pacjentów, a także u pacjentów z mniejszym nasileniem objawów negatywnych i schizofrenią paranoidalną.
Przed rozpoznaniem schizofrenii lekoopornej należy:

• zweryfikować diagnozę,
• sprawdzić współpracę w leczeniu,
• ocenić stan somatyczny (neurologiczny),
• wziąć pod uwagę objawy uboczne leków przeciwpsychotycznych,
• ocenić wpływ innych leków,
• ocenić sytuację społeczną, brak bodźców itp.,
• przeanalizować dawkowanie leku i czas trwania kuracji.

Proponowane strategie leczenia

Leczenie klozapiną powinno trwać co najmniej 8 tygodni, przy czym preferowany czas to 12 tygodni, w dawce co najmniej 400 mg/dobę, przy utrzymaniu stężenia leku we krwi w dawce terapeutycznej.
Augmentacja klozapiny innymi lekami:

• przeciwpsychotycznymi (risperidon, arypiprazol, ami­sulpryd), lekami o przedłużonym działaniu,
• stabilizatorami nastroju (lamotrygina, topiramat),
• lekami przeciwdepresyjnymi (selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny – SSRI),
• solami litu,
• memantyną.

Terapia elektrowstrząsowa – jako dodatek do stan­dardowej terapii, w tym klozapiną w dawce nie większej niż 200–300 mg.
Powtarzalna przezczaszkowa stymulacja magnetyczna (rTMS) – jako dodatek do standardowej terapii.
Strategie augmentacyjne są obciążone częstszym występowaniem objawów ubocznych, a badania naukowe nie dają dowodów na przewagę polifarmakoterapii nad monoterapią. Jednak politerapia (nie tylko łączenie klozapiny z innymi lekami przeciwpsychotycznymi czy innymi) i dodatkowo łączenie dwóch lub więcej różnych leków przeciwpsychotycznych jest rutynowo stosowana w terapii schizofrenii [11–13].

Podsumowanie

Farmakoterapia kobiet chorujących na schizofrenię wymaga dużej uwagi. Często nie dostrzega się problemów, które się z nią wiążą. Psychiatrzy koncentrują się zazwyczaj na uzyskaniu szybkiej poprawy, zwracając mniejszą uwagę na objawy uboczne leczenia i ich implikacje na przyszłość i dalszą współpracę. Warto mieć na uwadze problemy związane z ewentualną ciążą, macierzyństwem czy zmianami hormonalnymi, w tym menopauzą. Należy analizować objawy uboczne, szczególnie przyrost masy ciała (zwłaszcza młodych kobiet), w późniejszym okresie np. późne dyskinezy i rozwój lekooporności. Jednym z kluczowych celów leczenia schizofrenii jest poprawa funkcjonalna chorych, co jest możliwe tylko dzięki odpowiednio dobranej kompleksowej terapii [14].

Piśmiennictwo