Pharmacotherapy of anxiety disorders: which substances are declared as first choice treatment options by Polish psychiatrists?

Wprowadzenie

Rekomendacje, wytyczne i zalecenia leczenia farmakologicznego epizodów depresji jednobiegunowej i szerokiej kategorii zaburzeń lękowych wskazują w pierwszej kolejności dwie grupy substancji terapeutycznych, których zastosowanie jest wskazane w psychofarmakoterapii tych zaburzeń [1–4]. Są to leki z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny (selective serotonin reuptake inhibitor – SSRI) i z grupy selektywnych inhibitorów zwrotnego wychwytu serotoniny i noradrenaliny (serotonin–norepinephrine reuptake inhibitor – SNRI). W dalszej kolejności wskazywane są pozostałe substancje zaklasyfikowane do kategorii leków przeciwdepresyjnych oraz inne, nienależące do tej grupy leki.
Poszczególne substancje należące do grupy okreś­lanej nazwą „przeciwdepresyjnych” są zarejestrowane w leczeniu szerokiej gamy zaburzeń lękowych, dlatego uzasadnione jest zwrócenie uwagi na sposób prezentacji tych grup leków w zaleceniach ekspertów. W rekomendacjach Polskiego Towarzystwa Psychiatrycznego i Konsultanta Krajowego dotyczących leczenia depresji [4] aż 15 substancji zostało wymienionych jako leki pierwszego wyboru, w tym na pierwszym miejscu, w wyodrębnionych tabelach, leki SSRI i SNRI. Ich stosowanie w depresji, zaburzeniach lękowych i całym spektrum depresyjno-lękowym opiera się na wielu opublikowanych wynikach badań, potwierdzonych publikacjami o charakterze metaanaliz [5, 6].
Jednocześnie jednak pojawiają się publikacje i głosy ekspertów wskazujące na unikalne profile działania każdej z substancji, zarówno spośród zaliczonych do grup SSRI i SNRI, jak i całej grupy ujmowanej pod zbiorczą nazwą „leki przeciwdepresyjne” [7–10].
Wskazywanie w rekomendacjach na skuteczność określonej grupy leków w danych kategoriach diagnostycznych w prowadzeniu psychofarmakoterapii ma na celu kształtowanie ram codziennej praktyki klinicznej lekarzy psychiatrów. W związku z tym w codziennej praktyce często posługujemy się wiedzą na temat wyodrębnionych grup leków, np. SSRI i SNRI, jako podstawą dokonywania wyborów terapeutycznych w leczeniu zaburzeń lękowych. W ten sposób formułowane są także wytyczne farmakoterapii, które posługują się wskazaniem leków z danej grupy (np. SSRI) jako substancji o szerokim zakresie skuteczności w danym rodzaju zaburzeń. Może to prowadzić do uogólnień i wytworzenia przekonania, że każdy lek należący do danej grupy może być równie skuteczny w leczeniu każdego zaburzenia lękowego (we wszystkich kategoriach diagnostycznych). Tymczasem każdy z leków należących do tych grup ma unikalny profil działania i unikalny zakres badań naukowych potwierdzających skuteczność leczenia w określonych rodzajach zaburzeń. Należy więc zwrócić uwagę na ważne klinicznie zagadnienie, które zostało uwzględnione np. w zaleceniach Brytyjskiego Towarzystwa Psychofarmakologii (British Association for Psychopharmacology – BAP) [11], dotyczące leczenia zaburzeń lękowych. Zalecenia BAP wskazują m.in., że:
- nie można zakładać, że każdy lek z danej klasy leków będzie skuteczny w terapii określonego zaburzenia lękowego, jeśli jeden lek z danej klasy wykazuje taką skuteczność,
- brak rejestracji danego leku w określonym wskazaniu nie musi oznaczać braku dowodów naukowych jego skuteczności w tym wskazaniu,
- współwystępowanie objawów zaburzeń nastroju z lękiem powinno kierować wyborem leku w stronę zastosowania substancji przeciwdepresyjnych.
W powyższym kontekście ważne jest unikanie uproszczonego podejścia do leczenia lęku i zaburzeń lękowych. Dostępne przewodniki farmakoterapii wskazują konsekwentnie na skuteczność kilku grup leków i pojedynczych substancji w leczeniu tej grupy zaburzeń [1–3, 11–13]. Są to leki z grupy SSRI, SNRI, pregabalina, benzozdiazepiny, a w praktyce klinicznej w celu opanowania objawów lękowych znajdują także zastosowanie opipramol, hydroksyzyna, propranolol i buspiron.
W kontekście farmakoterapii zaburzeń lękowych przydatne może być zwrócenie uwagi na profile działania klinicznego substancji zalecanych w terapii zespołów lękowych [12]. Benzodiazepiny poprzez wpływ na receptor GABA wywierają szybki, bezpośredni wpływ na lęk przed zagrożeniem; wykazują bezpośrednie działanie przeciwlękowe wobec ostrego lęku oraz lęku związanego z poczuciem zagrożenia.
Pregabalina wywiera korzystne działanie w zaburzeniu lękowym uogólnionym, a więc tej postaci lęku, którą charakteryzuje zamartwienie się i obawy kierowane ku przyszłości, a nie bieżące poczucie zagrożenia – martwienie się/lęk są związane z sytuacjami wybiegającymi w przyszłość.
Opipramol wykazuje działanie w lęku, któremu towarzyszą objawy somatyczne i w objawach somatyzacyjnych. Znajduje to odzwierciedlenie we wskazaniach do jego stosowania, które obejmują zaburzenia lękowe uogólnione i zaburzenia występujące pod postacią somatyczną. Leki z grupy SSRI często powodują efekt zblednięcia emocjonalnego oraz generalne wyciszenie emocji negatywnych i poprawę tolerancji sytuacji stresowych. Mogą wywierać efekt przeciwlękowy w sposób pośredni, poprzez powodowanie uogólnionego efektu zobojętnienia i hamowanie odpowiedzi emocjonalnej.
Leki przeciwdepresyjne powodują zmianę przetwarzania informacji o znaczeniu emocjonalnym. Ich efekt przeciwlękowy może być więc powiązany z wpływem na sposób, w jaki osoba przyjmująca lek przetwarza bodźce (informacje) o pozytywnym i negatywnym znaczeniu. Poszczególne leki różnią się w tym zakresie pomiędzy sobą.
Artykuł przedstawia wyniki ankiety przeprowadzonej wśród uczestników sesji poświęconej psychofarmakoterapii psychiatrycznej, która odbyła się w trakcie 27. Międzynarodowej Konferencji Naukowo-Szkoleniowej „Bieszczadzkie Dni Psychiatryczne” (20–22 października 2022 r.). Ankieta została uprzednio przygotowana i przeprowadzona wspólnie przez S.M. i N.O. przed wykładem dotyczącym farmakoterapii zaburzeń lękowych, prowadzonym przez współautora bieżącego doniesienia (S.M.). Ponieważ konferencja miała charakter ogólnopolski, obejmowała osoby z różnych ośrodków w całej Polsce, które zdecydowały się na udział w tej sesji (były zainteresowane jej tematyką).
Celem ankiety było uzyskanie odpowiedzi na pytanie, czy lekarze psychiatrzy uczestniczący w sesji dokonują wyborów w farmakoterapii trzech wybranych zaburzeń lękowych na podstawie sposobu myślenia opartego na uogólnieniu mówiącym, że każdy lek należący do danej grupy leków będzie wskazany i skuteczny w każdym z uwzględnionych w ankiecie zaburzeń lękowych.

Materiał i metody

Osoby badane

W badaniu wzięło udział 42 lekarzy psychiatrów (spośród ok. 60 uczestników sesji), w tym 32 kobiety (76%) i 10 mężczyzn (24%), w wieku 27–66 lat (M = 42,00, SD = 11,39). Lekarze mieli zróżnicowany staż pracy – od pół roku do 51 lat (M = 15,70, SD = 9,78). Największy odsetek lekarzy pracował w większości ambulatoryjnie (n = 29, 69%). Spośród badanych 43% lekarzy jako główne miejsce pracy wskazało szpital (n = 18, 43%). Większość lekarzy ma specjalizację drugiego stopnia (n = 27, 64%).

Metoda

Uczestnicy otrzymali ankietę w formie papierowej (patrz: Załącznik numer 1). Pytania odnosiły się do leczenia farmakologicznego zaburzeń lękowych uogólnionych, ataków paniki i fobii społecznej u osoby bez współistniejących chorób somatycznych.

Wyniki

Leki najczęściej wybierane przez całą grupę lekarzy w terapii zaburzeń lękowych uogólnionych, ataków paniki i fobii społecznej

Analiza częstości odpowiedzi wielokrotnych pokazała, że lekiem najczęściej wybieranym przez całą grupę lekarzy był escitalopram (n = 34, 81%). Szczegóły dotyczące wybieranych leków przedstawiono w tabeli 1.

Leki najczęściej wybierane przez grupę lekarzy kobiet i grupę lekarzy mężczyzn w terapii zaburzeń lękowych uogólnionych, ataków paniki i fobii społecznej

Analiza częstości odpowiedzi wielokrotnych pokazała, że lekiem najczęściej wybieranym w grupie lekarzy kobiet był escitalopram (n = 25, 78%), następnie sertralina (n = 19, 59%), pregabalina (n = 18, 56%) i wenlafaksyna (n = 17, 53%).
Analiza częstości odpowiedzi wielokrotnych pokazała, że lekiem najczęściej wybieranym w grupie lekarzy mężczyzn był escitalopram (n = 9, 90%), następnie sertralina (n = 7, 70%) i paroksetyna (n = 6, 60%).
Nie wykazano różnic istotnych statystycznie w wyborze leków przez lekarzy kobiety oraz lekarzy mężczyzn (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 20,93, p = 0,23).

Różnice w wyborze leków przez lekarzy psychiatrów ze względu na płeć lekarza, miejsce pracy i wiek

Lekarzy podzielono na trzy grupy ze względu na miejsce pracy: przewaga praktyki szpitalnej, przewaga pracy ambulatoryjnej oraz praca w obu tych miejscach. Nie wykazano różnic w wyborze przepisywanych leków ze względu na miejsce pracy lekarzy (χ² = 39,96, p = 0,22). Porównano również przepisywane leki ze względu na wiek lekarzy. Uczestników podzielono na dwie grupy wiekowe ze względu na wartość mediany (Me = 39,5). Grupę młodszą stanowili lekarze do 40. roku życia (n = 22, 52%), grupę starszą lekarze powyżej 40. roku życia (n = 20, 48%).
Test c² dla odpowiedzi wielokrotnych wykazał istotne różnice w przepisywanych lekach ze względu na wiek lekarzy (χ² = 38,72, p < 0,01). Młodsi lekarze częściej przepisywali takie leki, jak escitalopram, setralina, fluoksetyna i opipramol. Szczegóły przedstawiono w tabeli 2.
Następnie porównano wybór leków dla pacjentów z trzech grup zaburzeń: lęku uogólnionego, ataków paniki oraz fobii społecznej. Porównano wybierane przez lekarzy leki z uwzględnieniem wieku lekarza (grupa młodsza do 40. roku życia oraz grupa starsza powyżej 40. roku życia), miejsca pracy lekarza (przewaga praktyki szpitalnej, przewaga pracy ambulatoryjnej oraz praca w obu tych miejscach) oraz płci pacjentów.

Wybór leku w lęku uogólnionym a wiek lekarza/płeć pacjenta/miejsce pracy lekarza

Wykazano istotną różnicę w wyborze leków dla pacjentów z lękiem uogólnionym ze względu na wiek lekarza (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 35,36, p < 0,001). Lekarze młodsi częściej przepisywali m.in. escitalopram, sertralinę, paroksetynę i fluoksetynę. Szczegóły przedstawiono w tabeli 3.
Wykazano istotną różnicę w wyborze leków dla pacjentów z lękiem uogólnionym ze względu na miejsce pracy lekarza (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 39,27, p = 0,03). Lekarze pracujący w większości ambulatoryjnie częściej w przypadku lęku uogólnionego przepisywali takie leki, jak pregabalina i escitalopram, a rzadziej sertralinę (w porównaniu z lekarzami pracującymi w szpitalu oraz w obu miejscach). Szczegóły przedstawiono w tabeli 4.

Wybór leku w lęku panicznym a wiek lekarza/płeć pacjenta/miejsce pracy lekarza

Wykazano istotną różnicę w wyborze leków dla pacjentów z lękiem panicznym ze względu na wiek lekarza (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 24,06, p = 0,03). Lekarze młodsi częściej przepisywali m.in. sertralinę, duloksetynę, fluoksetynę i pregabalinę. Szczegóły przedstawiono w tabeli 5.
Wykazano istotną różnicę w wyborze leków dla pacjentów z lękiem panicznym ze względu na miejsce pracy lekarza (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 41,88, p = 0,03). Lekarze pracujący w większości ambulatoryjnie częściej w przypadku lęku panicznego przepisywali takie leki, jak escitalopram, sertralina, paroksetyna i wenlafaksyna (w porównaniu z lekarzami pracującymi w szpitalu oraz w obu miejscach). Szczegóły przedstawiono w tabeli 6.

Wybór leku w fobii społecznej a wiek lekarza/płeć pacjenta/miejsce pracy lekarza

Wykazano istotną różnicę w wyborze leków dla pacjentów z fobią społeczną ze względu na wiek lekarza (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 25,09, p = 0,02). Lekarze młodsi częściej przepisywali m.in. escitalopram, sertralinę, duloksetynę i fluoksetynę. Szczegóły przedstawiono w tabeli 7.
Nie wykazano istotnych różnic w wyborze leków dla pacjentów z fobią społeczną ze względu na miejsce pracy lekarza (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 28,31, p = 0,25).
Wykazano istotną różnicę w wyborze leków dla pacjentów z fobią społeczną ze względu na płeć pacjenta (analiza testem χ² dla odpowiedzi wielokrotnych: 354,32, p < 0,001).
W odniesieniu do pacjentów, kobietom częściej przepisywano takie leki, jak sertralina, paroksetyna i fluoksetyna, niż mężczyznom.

Dyskusja

Substancje, które uzyskały powyżej 50% wskazań w leczeniu zaburzeń lękowych uogólnionych, ataków paniki i fobii społecznej, to escitalopram (81%), sertralina (62%), pregabalina (55%) i paroksetyna (52%). W tym zestawieniu uwagę zwraca szczególna pozycja escitalopramu, który przez ponad 80% uczestników ankiety został wskazany jako lek wybierany w szerokim zakresie zastosowań w zaburzeniach lękowych. Spośród czterech najczęściej wskazywanych leków trzy należą do grupy SSRI. Leki należące do grupy SNRI były wskazywane na kolejnych miejscach: wenlafaksyna (43%) i duloksetyna (26%). Leki wskazywane przez co najmniej 10% uczestników ankiety to, z wyjątkiem pregabaliny, wyłącznie leki SSRI i SNRI. Spośród leków SSRI jedynie fluwoksamina znalazła się na odległym miejscu, jeśli chodzi o preferencje terapeutyczne lekarzy w farmakoterapii zaburzeń lękowych. Co ciekawe, wyłącznie lekarze z grupy młodszej dokonali wskazania opipramolu w leczeniu zburzeń lękowych.
Pregabalina była wskazywana równie często niezależnie od grupy wiekowej, do której należały osoby badane. Natomiast lekarze zaliczeni na podstawie mediany wieku do grupy młodszych (do 40. roku życia) preferowali stosowanie leków SSRI I SNRI (przewaga escitalopramu, sertraliny, duloksetyny, fluoksetyny). Lekarze zakwalifikowani do grupy starszych wymieniali także takie substancje, jak propranolol, moklobemid i trazodon, ale wskazania te były mało liczne.
Lekami najczęściej wybieranymi w terapii zaburzenia lękowego uogólnionego były escitalopram, sertralina i paroksetyna. Pregabalina była równie często wskazywana niezależnie od wieku lekarzy, natomiast lekarze zaliczeni do grupy młodszej częściej niż lekarze starsi wskazywali leki SSRI.
Leki najczęściej wybierane w leczeniu zaburzenia z napadami lęku panicznego to escitalopram, sertralina, paroksetyna i wenlafaksyna. Co ciekawe, lekarze młodsi stosowali w tym wskazaniu także pregabalinę, czego zasadniczo nie robili lekarze należący do grupy starszych.
Pregabalina nie była wskazywana jako lek wybierany w terapii fobii społecznej. Lekami najczęściej wybieranymi w leczeniu tego zaburzenia były escitalopram, sertralina, paroksetyna i wenlafaksyna. Tych wyborów dokonywali chętniej lekarze zakwalifikowani do grupy młodszych (z wyjątkiem paroksetyny). Lekarze młodsi częściej przepisywali m.in. escitalopram, sertralinę, duloksetynę i fluoksetynę. W grupie lekarzy starszych pojawiły się pojedyncze wskazania propranololu i moklobemidu.
Uzyskane wyniki ankiety wskazują na dominację wyborów leków SSRI (z wyjątkiem fluwoksaminy) i w dalszej kolejności SNRI, w takiej kolejności, jak jest to formułowane w zaleceniach i rekomendacjach.
Sertralina, która nie jest w naszym kraju zarejestrowana do leczenia zaburzenia lękowego uogólnionego, jest wskazywana na drugim miejscu, jeśli chodzi o kolejność wyboru, w całym zakresie zaburzeń lękowych, w tym w lęku uogólnionym [14]. Stanowi to przesłankę potwierdzającą hipotezę postawioną w tym badaniu. Jeśli zalecanie są leki SSRI, to stosowana jest cała szeroka grupa tych leków (z wyjątkiem fluwoksaminy), bez względu na specyficzne regulacje dotyczące konkretnego zaburzenia. Ta tendencja jest widoczna zwłaszcza w korelacji z wiekiem respondentów i dotyczy przede wszystkim lekarzy poniżej 40. roku życia.
Nawiązując do zaleceń brytyjskich [11], stanowiących punkt odniesienia dla koncepcji ankiety, której wyniki są przedmiotem tego doniesienia, należy zwrócić uwagę na kolejność i treść formułowanych tam rekomendacji. Informują one, że leki SSRI (wymieniane jako pierwsze) cechują się szerokim zakresem skuteczności zarówno w leczeniu krótkoterminowym, jak i długoterminowym i są zasadniczo dobrze tolerowane. Z tego powodu panuje szeroka zgoda co do tego, że są lekami pierwszego wyboru w terapii zaburzeń lękowych i obsesyjno-kompulsywnych. Mają jednak potencjalnie dokuczliwe objawy uboczne w postaci zwiększenia nerwowości, zaburzeń snu, nudności i dysfunkcji seksualnych. W kolejnym akapicie są wskazywane leki z grupy SNRI, duloksetyna i wenlafaksyna, jako mające udowodnioną skuteczność w leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego. Ich stosowanie jest obarczone ryzykiem wystąpienia zespołów dyskontynuacji. Pozostałe substancje zostały zakwalifikowane do kategorii „inne leki”.
W leczeniu zaburzenia lękowego uogólnionego te same wytyczne rekomendują stosowanie: większości SSRI (citalopram, escitalopram, paroksetyna, sertralina), SNRI (duloksetyna, wenlafaksyna), pregabaliny, agomelatyny, kwetiapiny, niektórych benzodiazepin (alprazolam, diazepam, lorazepam), imipraminy, buspironu, hydroksyzyny i trazodonu.
Według wytycznych NICE [15] lekiem z grupy SSRI pierwszego wyboru w leczeniu lęku uogólnionego jest sertralina. Warto jednak zauważyć, że ten lek nie jest zarejestrowany w leczeniu tego zaburzenia zarówno w Anglii, jak i w Polsce. W takiej sytuacji lekarz ma obowiązek poinformować pacjenta o stosowaniu leku off-label i uzyskać jego dodatkową zgodę. Fluo­ksetyna, wortioksetyna oraz trazodon [14] również nie mają rejestracji w Polsce w leczeniu zaburzeń lękowych, które znalazły się w naszej ankiecie.
W leczeniu zaburzeń z lękiem panicznym rekomendowane są [11]: wszystkie SSRI, niektóre leki trójpierścieniowe (klomipramina, dezypramina, imipramina, lofepramina), wenlafaksyna, reboksetyna, niektóre benzodiazepiny (alprazolam, klonazepam, diazepam, lorazepam) i niektóre leki przeciwpadaczkowe (gabapentyna, walproinian sodu). Należy unikać stosowania propranololu, buspironu i bupropionu.
W leczeniu fobii społecznych zalecane leki to [11]: większość SSRI (escitalopram, fluoksetyna, fluwoksamina, paroksetyna, sertralina), wenlafaksyna, fenelzyna, moklobemid, niektóre benzodiazepiny (bromazepam, klonazepam) i leki przeciwpadaczkowe (gabapentyna, pregabalina) oraz olanzapina. W uogólnionym zaburzeniu z lękiem społecznym należy unikać stosowania atenololu i buspironu.
Wyniki prezentowanej ankiety mają liczne ograniczenia. Ma ona naturalistyczny charakter, ankieta nie została zaprojektowana jako systematyczne badanie z losowym doborem uczestników, jej wyniki mają więc cząstkowy charakter i nie mogą być uogólniane jako reprezentatywne dla preferencji wyborów farmakologicznych zaburzeń lękowych przez psychiatrów w Polsce. Zaletą jest to, że ankietę wypełnili respondenci z różnych ośrodków w naszym kraju, a badacze nie mieli żadnego wpływu na dobór grupy badanej. Podstawą uczestnictwa w ankiecie było branie udziału przez osoby ankietowane w ogólnopolskiej konferencji psychiatrycznej i wybór sesji dotyczącej farmakoterapii zaburzeń psychicznych.

Wnioski

Substancje należące do grupy SSRI, a w następnej kolejności SNRI są wskazywane jako leki pierwszego wyboru w terapii szeregu zaburzeń lękowych – lęku uogólnionego, lęku panicznego i fobii społecznej. Dotyczy to także substancji, która nie ma formalnej rejestracji w terapii lęku uogólnionego, czyli sertraliny. Ta szczególna pozycja tych leków może wynikać, poza cechami klinicznymi ich działania (wysoka skuteczność, dobra tolerancja), m.in. z podejścia do tej grupy leków jako homogennej (z wyjątkiem fluwoksaminy), o skuteczności w każdym zaburzeniu z danej kategorii, np. we wszystkich zaburzeniach lękowych.

Piśmiennictwo