Introduction
Pharmacological treatment of metastatic renal cell carcinoma (mRCC) is conducted with a palliative aim.
Neoadjuvant and adjuvant pharmacotherapy is investigated in ongoing clinical trials and, therefore, cannot be recognized as a standard of care or a recommended method of management.
Until recently, the only therapeutic option was based on cytokines such as interferon (IFN-) or interleukin 2 (IL-2). The introduction of molecularly targeted therapies into clinical practice has improved the prognosis of patients with advanced clear-cell histology tumours. During immunotherapy, the median overall survival (OS) in mRCC patients used to be ca. 12-14 months. At present, the above value corresponds to the expected median progression-free survival (PFS), while median OS has doubled. Consequently, new-generation drugs are now substituting or, less frequently, complementing immunotherapy. The latter, though undeniably beneficial in some clinical situations, is an older and thus less effective treatment method.
Sunitinib, pazopanib, sorafenib, bevacizumab, as well as temsirolimus and everolimus, have now been approved for the treatment of advanced RCC in the USA and in Europe.
The treatment algorithm for patients diagnosed with the disease is quite developed. Some of the drugs listed above are approved only for narrow indications, others – for much broader applications. What is more, indications for use of some of the agents may overlap to a smaller or greater degree.
It is not only vital to select optimal therapy but also take due account of efficacy parameters of the drug under consideration and its toxicity profile, also in the context of sequential therapy.
Another issue concerns the actual possibilities of using the drug in Poland in the light of Poland’s specific drug reimbursement policy. Theoretical background
In 55-70% the development of clear-cell carcinoma is associated with the inactivation of the von Hippel-Lindau (VHL) tumour-suppressor gene [1]. This leads to overexpression of hypoxia-inducible factor (HIF) types 1a (HIF1a) and 2a (HIF2a), vascular endothelial growth factor (VEGF) and platelet-derived growth factor (PDGF). The factors play an essential role for RCC development and angiogenesis induced by activation of the PI3K/AKT/mTOR and Raf/MEK/ERK pathways [2]. Activation of the mTOR (mammalian target of rapamycin) pathway observed in the majority of patients causes increased proliferation and tumour progression [3]. Consequently, molecularly targeted drugs – which work by inhibiting pathways used for the transmission of signals inducing processes of nuclear expression of genes depending on membrane stimulation with the above-mentioned growth factors – play a major role in treating the underlying cause of this cancer type. Sunitinib, pazopanib, sorafenib, bevacizumab, as well as temsirolimus and everolimus, have already been approved for the treatment of advanced RCC in the USA and in Europe.
The prognosis of advanced cancer depends on several clinical and laboratory factors and concerns patients with multiple organ metastases [4]. The classification commonly used in clinical practice is the MSKCC (Memorial Sloan-Kettering Cancer Center) scale based on five risk criteria (low overall performance status, low haemoglobin, elevated lactate dehydrogenase, elevated calcium level and short time from diagnosis to recurrence). Depending on the number of factors, three prognostic categories can be distinguished (favourable, intermediate and adverse) [5] (Table 1). Therapeutic indications vary depending on whether the patient has had no previous pharmacological treatment (first-line treatment) or has previously undergone pharmacotherapy (Table 2). Optimum selection of first-line treatment is determined by MSKCC prognosis, while second-line treatment – by previous first-line therapy. First-line treatment – favourable and intermediate prognosis
The first step should always be to assess the possibility of surgical removal of cancerous lesions. Systemic therapy should be reserved for patients with inoperable cancer. Diagnosis of metastatic renal cell carcinoma should not be the sole and sufficient argument for pharmacotherapy, particularly in patients without adverse prognostic factors, who only developed metastases several years after primary tumour resection, and have documented slow disease dynamics. In this group, patient monitoring should be considered and treatment should only be undertaken once marked progression of the disease is noted. A prospective clinical trial is now under way to determine the optimum starting point for pharmacotherapy in this patient group.
In patients with intermediate prognosis, cancer advancement and dynamics usually result in immediate initiation of treatment.
Systemic treatment can be based on cytokines and molecularly targeted drugs: sunitinib, pazopanib, bevacizumab with interferon, or sorafenib.
The efficacy of immunotherapy (IL-2 and/or IFN-) is, however, limited [6]. High-dose i.v. interleukin-2 and s.c. interferon alpha produces objective response to treatment in ca. 6-15% of patients [7-9]. The drugs extend overall survival in patients compared to medroxyprogesterone therapy [10]. First-line cytokine therapy can be considered in patients diagnosed with clear-cell renal cell carcinoma following nephrectomy with primary tumour resection, with cancer metastases confined to the lungs and favourable prognosis according to the MSKCC scale. In other patients, however, immunotherapy yields poor results, while toxicity is high, especially for IL-2 given by i.v. bolus injections [11]. Toxicity manifests itself mainly by signs of the pseudo-flu syndrome, hypotension and low mood with psychomotor retardation. In extreme cases, IL-2 may cause acute cardiorespiratory failure requiring respiratory therapy.
Compared to interferon, sunitinib used in patient groups with favourable or intermediate prognosis prolongs median progression-free survival (11 vs. 5 months, HR 0.42) and significantly improves the quality of life (QoL) of patients, though without a clear effect on survival [12]. The analysis of survival times shows a significant superiority of sunitinib (26 and 22 months, respectively) after excluding from the assessment patients receiving sunitinib to treat disease progression occurring during interferon therapy [13, 14]. The most common adverse effects of therapy include fatigue, hypertension, mucosal and skin toxicity, and secondary haematological disorders.
Compared to interferon alone, bevacizumab used in conjunction with interferon extends progression-free survival (10 vs. 5 months and 8 vs. 5 months), unfortunately without prolonging survival times [15, 16]. Mortality risk reduction in groups of patients with favourable and intermediate prognosis according to MSKCC was comparable (31% and 26%, respectively). Toxicity of treatment is a quite significant problem, though. The most common adverse reactions are: general fatigue, muscle weakness and neutropenia, haemorrhagic and thromboembolic complications. Drug registration studies did not comprise an assessment of the effects of therapy on the QoL of patients. Interferon alpha dose reduction in patients with adverse reactions also resulted in improved treatment tolerance without compromising efficacy.
No differences in anti-cancer efficacy in terms of objective response rate (ORR) and progression-free survival (PFS) were observed between sorafenib and interferon in first-line treatment [17]. Disease stabilization rate combined with ORR was significantly higher for sorafenib. An assessment of QoL parameters also demonstrates the superiority of sorafenib.
Pazopanib, in turn, was found to extend progression-free survival (11.1 vs. 2.8 months), reducing the risk of disease progression by 60% (p < 0.001) compared to placebo, without an effect on patient survival times (since patients could move from the control group to the pazopanib group if disease progression was observed, the issue could not be definitely resolved) [18]. Common adverse reactions caused by pazopanib were diarrhoea, nausea, appetite loss and hypertension. Elevated aminotransferase activity with simultaneous low haematological toxicity rates were also notable. Compared to placebo, therapy with the drug made it possible to maintain comparable QoL of patients.
In view of the above, sunitinib or pazopanib are recommended as drugs of choice for first-line therapy of patients with advanced RCC and intermediate prognosis. Used in intermediate prognosis patients, bevacizumab combined with interferon make it possible to achieve therapeutic effects similar to patients treated with kinase inhibitors. Since the effect of bevacizumab combined with interferon is based on antiangiogenic and immunomodulatory action [19], the method seems more justified in the group of patients with favourable prognosis. An additional factor limiting bevacizumab use in the intermediate prognosis group concerns adverse reactions caused by the drug.
Different toxicity profiles of sorafenib and pazopanib, relative to sunitinib, make the drugs a potentially valuable alternative for first-line treatment of the elderly or patients with moderate heart failure [18, 20, 21]. First-line treatment – adverse prognosis
Since the median survival of untreated patients in the adverse prognosis group is barely around 4 months, indications for systemic treatment should always be assessed on a case-by-case basis. The only drug indicated for routine management is temsirolimus. Temsirolimus extends survival times compared to interferon and both drugs combined (11, 7 and 8 months, respectively) [22]. Furthermore, temsirolimus was found to induce disease stabilization in a considerably higher proportion of patients. Common adverse reactions identified during treatment included anorexia, skin rash, digestive mucosal damage and metabolic abnormalities (dyslipidaemias and hyperglycaemia). Immunosuppressive activity of mTOR complex inhibitors should also be taken into account. Despite that, the QoL of temsirolimus-treated patients is significantly higher compared with patients receiving INF- therapy [23]. Second-line treatment
Second-line treatment can be given with multikinase inhibitors (sorafenib, pazopanib) and mTOR inhibitors (everolimus). Compared to placebo, sorafenib proved more effective in the group of patients previously treated with cytokines in terms of all parameters assessed (ORR, PFS), except for overall survival (OS) [24, 25]. Sorafenib is well-tolerated, also by patients aged over 70 years [26]. Adverse reactions commonly caused by the drug include dermatological toxicities (hand foot skin reaction, HFSR), diarrhoea and hypertension. The quality of life of patients in the sorafenib treatment group was similar to the QoL of placebo patients. Compared to placebo, pazopanib used in cytokine pretreated patients with disease progression was found to extend progression-free survival (7.4 vs. 4.2 months, HR 0.54, p < 0.001), without impact on overall survival [18].
Compared to placebo, everolimus used in a group of patients pretreated with multikinase inhibitors, cytokines or bevacizumab [27] improves progression-free survival (4 months vs. 2 months), without extending overall survival. The drug was also found to double the disease stabilization rate. Common adverse reactions include: skin rashes, digestive mucosal damage, hypertension and metabolic abnormalities (dyslipidaemias, hyperglycaemia and diabetes). Similarly to temsirolimus, increased susceptibility to infection induced by the drug’s immunosuppressive activity should be taken into account. The drug does not have a negative impact on the QoL of patients (relative to placebo), though objective clinical benefit from treatment defined as the objective response rate (ORR 2%) is limited. Sequential use of tyrosine kinase inhibitors
The currently observed longer overall survival of patients with metastatic renal carcinoma compared to historical data does not seem to be a consequence of introduction of any single pharmaceutical product into clinical practice. Most randomized prospective clinical trials investigating targeted drugs have failed to show with statistical power any clinically significant differences in median OS between these drugs and comparator treatments. Under the cautious approach, however, it would need to be assumed that even though no single targeted drug ensures a significant extension of overall survival, the differences between historical and currently reported OS rates can be attributed to the sequential use of these drugs, which justifies attempts to employ the strategy in clinical practice [28, 29].
Sequential therapy with molecularly targeted drugs has, in a way, become a clinical reality. The algorithm of pharmacological treatment applicable to patients diagnosed with the disease assumes, for example, that sorafenib and pazopanib treatment is initiated after previous cytokine therapy, while everolimus is introduced after prior treatment with tyrosine kinase inhibitors – if cancer progression is confirmed during prior therapy or if previous treatment is poorly tolerated. A separate and controversial problem is the sequential use of the TKIs sunitinib and sorafenib. No benefit has, as yet, been demonstrated for that management regimen in prospective clinical trials. Consequently, the treatment cannot be recognized as a standard of care. Although there have been reports of non-cross resistance between both drugs (particularly for the sorafenib–sunitinib sequence), evidence comes from the analysis of relatively small groups of patients receiving both inhibitors sequentially [29] or retrospective calculations of progression-free survival potentially associated with sequential treatment (total of medians obtained in various studies involving sunitinib and sorafenib [28]. The reports thus cannot form a basis for clinical decisions, even though they provide strong support for further prospective clinical trials. Polish reality
The reimbursement system of molecularly targeted drugs approved for the treatment of patients with advanced renal-cell carcinoma has been in place for several years now. It is regulated by the procedure of funding non-standard chemotherapy, i.e. an individual application requires the approval of the oncology consultant and a competent official from the regional NFZ (National Health Fund) branch. Leaving aside the fact that the competencies of Polish clinical oncology specialists are challenged by the health insurance system, since pharmacotherapy based on anti-VEGF drugs is costly, the procedure can be regarded as justified from the viewpoint of the system’s finances.
In addition, for ca. two years the procedure regulating non-standard chemotherapy has incorporated a therapeutic programme for the treatment of advanced renal-cell carcinoma. Under the programme, only one of several molecularly targeted drugs approved for the indication, sunitinib, can be reimbursed. The availability (reimbursement) of other drugs is subject to approval of individually filed non-standard chemotherapy applications. In theoretical terms, reimbursement decisions often depend on factors other than strictly medical ones.
As previously described, sunitinib is a valuable therapeutic option ensuring a relatively high objective response rate (ORR), and clinically and statistically significant effect on extending progression-free survival (PFS) in cancer patients. Registration studies have also revealed a trend for longer overall survival. However, aside from drug efficacy defined as ORR, PFS and OS, treatment selection should also include therapeutic safety, specific drug toxicity profiles and QoL during therapy, all of which are briefly discussed above.
The therapeutic programme in place until now has ultimately resulted in sunitinib promotion and marginalization of other drugs approved for RCC therapy. Unfortunately, no detailed data are available that would make it possible to assess the effects of introduction of the one-drug therapeutic programme for the indication discussed – in terms of the number of patients that were deprived causal treatment due to non-medical reasons.
Attempts aimed, among other purposes, at evaluating the scale of the problem were undertaken by the Polish Kidney Cancer Group (PGRN) association which keeps the electronic Kidney Cancer register. Information gathered by the association to date (384 patients, unpublished data) shows that a considerable number of advanced kidney cancer patients do not receive any treatment in Poland. What is more, the tendency is not caused by typical ineligibility criteria such as poor general condition, coexisting medical problems, poor prognosis according to MSKCC, tumour histology other than clear-cell carcinoma, etc.
Also, an in-depth analysis of available data demonstrates that restricted access to molecularly targeted drugs in the treatment of renal cancer has resulted in a serious problem of inappropriate pharmacological treatment given to patients with the diagnosis. One example is interferon alpha which is used in clinically unjustified situations: immunotherapy is dedicated to a relatively narrow group of patients meeting specific eligibility criteria. Furthermore, the single-drug programme has phased out bevacizumab (used in conjunction with interferon alpha as an extended immunotherapy option) from clinical practice, and has markedly reduced the use of sorafenib and temsirolimus (drugs with specific indications and efficacy proven in prospective controlled clinical trials).
It should be noted, however, that the therapeutic programme, particularly in the aspect of verification of eligibility for therapy, has increased the discipline of assessing eligibility/ineligibility for sunitinib treatment.
In the light of the above, there is some hope for improvement in the form of draft of the new therapeutic programme “Kidney Cancer Treatment” [30]. As opposed to the current programme, the proposed scheme assumes reimbursement of more drugs, eliminating the protracted procedure based on applications for coverage of treatment costs. Another outcome of the current system of case-by-case applications for non-standard chemotherapy is, it seems, discouragement of clinicists from the generation of applications.
Despite that, the new draft also has several limitations that are worth discussing.
Contrary to previous assurances, the section on “Medical care recipients” fails to include eligibility/ineligibility criteria for interferon alpha (IFN-) treatment.
This is despite the fact that there is a group of patients who can derive tangible clinical benefits from cytokine treatment, total remission included (sometimes equivalent to recovery). Including this group in the programme (list of “Medical care recipients”) would sort out the treatment regimen for patients with the diagnosis, ensuring continuity of causal pharmacological treatment in a sequential pattern.
What is more, the “Medical care recipients” section misses eligibility/ineligibility criteria for pazopanib therapy. The efficacy and safety of the drug has been proven in a prospective randomized placebo-controlled clinical trial (VEG 105192). While assessing active substances used for the treatment of patients with advanced renal carcinoma, the Agency for Health Technology Assessment in Poland has not called into question medical data. It has, however, voiced objections regarding pharmaeconomic aspects. For pazopanib, the Agency has adopted a baffling (and harmful) requirement to demonstrate the superiority of pazopanib over previously approved and reimbursed sunitinib. Meanwhile, based on results of indirect efficacy comparisons of non-selective tyrosine kinase inhibitors (TKIs) [31, 32] and different toxicity/safety profiles of pazopanib and sunitinib, elimination of the former from the reimbursement system of the therapeutic programme would lead to suboptimal treatment of some renal carcinoma patients. Since the decision on the matter is likely to determine the fate of a relatively large group of kidney cancer patients, delay until the publication of results of the COMPARZ trial [33] is unsubstantiated.
Another harmful provision of the draft therapeutic programme, in the “Medical care recipients” section, item 3.1. “Eligibility criteria”, is that everolimus therapy is only acceptable after prior unsuccessful treatment with sunitinib or sorafenib. While it is true that the registration trial of everolimus (RECORD 1) did not involve patients previously treated with pazopanib, it was because the drug was not used in clinical practice during patient recruitment for the trial. Nevertheless, the drug’s mechanism of action as a non-selective TKI and, to a lesser degree, the above-mentioned indirect analyses comparing the efficacy of TKIs, seem sufficient reasons for the extrapolation of conclusions of RECORD 1 to pazopanib. Otherwise, the relatively large group of Polish patients treated with pazopanib as first-line therapy might lose the possibility of sequential treatment with an mTOR inhibitor. This will, naturally, make medical practitioners turn to sunitinib. Effects stemming from differences in toxicity profiles are discussed above.
It is also worthwhile to note that the draft therapeutic programme (information regarding everolimus dosage) suggests drug supply exclusively in the form of 5 mg tablets. Everolimus, however, is available as 5 mg and 10 mg tablets, while the price of 10 mg tablets is much more practical for the standard (i.e. most common) dosage regimen. Summary
Molecularly targeted drugs, mainly anti-VEGF, are commonly used worldwide for the treatment of patients with advanced renal carcinoma. Due to superior or at least non-inferior efficacy to cytokines, and better tolerance and favourable effects on the quality of life during therapy, the drugs have now marginalized immunotherapy. Clinical experience with already approved drugs is also growing exponentially, particularly in aspects concerning their use in single-drug and combined treatments (data from expanded access studies and daily clinical practice). New generation drugs have a cytostatic mechanism and the response they are expected to produce is usually stabilization of cancer progression with less frequent partial responses and occasional total remissions. An attempt to improve the efficacy of these drugs is their sequential use, i.e. introduction of another drug for disease progression during prior line of treatment in a specific patient. Access to approved drugs is of such essential importance because there are currently no predictors of response to a particular drug (biomarkers), while drug selection is based on vital clinical criteria including general condition, coexisting medical disorders and toxicity profile of the drug of choice. Access to drugs may become an even more important issue after establishing, on the basis of ongoing prospective trials, the optimum sequence in which molecularly targeted drugs should be used.
In view of the fact that treatment costs are considerable, on the one hand trials should be conducted to precisely identify the characteristics of patients who benefit from therapy. On the other hand, intensive price negotiations should be undertaken with manufacturers and efficient control mechanisms should be put into place to ensure the best possible expenditures of public funds. As preliminary observations show, a good way to exercise such control is reimbursement of treatment costs within the frames of the therapeutic programme. The strategy behind such control should be based predominantly on medical criteria rather than on the principle of restriction of drug access.
The restrictive approach causing all sorts of adverse consequences has sadly been in place in Poland for a number of months, with a negative impact on patients. Hopes for change in the status quo have emerged in the form of the new draft of a multi-drug therapeutic programme. Following modifications, the programme will make it possible to use advanced drugs in two or three lines of causal treatment. References
1. Störkel S, Eble JN, Adlakha K, et al. Classification of renal-cell carcinoma: Workgroup no. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80: 987-9.
2. Costa LJ, Drabkin HA. Renal cell carcinoma: new developments in molecular biology and potential for targeted therapies. Oncologist 2007; 12: 1404-15.
3. Brugarolas J. Renal-cell carcinoma – molecular pathways and therapies. N Engl J Med 2007; 356: 185-7.
4. Bukowski RM, Negrier S, Elson P. Prognostic factors in patients with advanced renal cell carcinoma: development of an international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2004; 10: 6310-4.
5. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, Reuter V, Russo P, Marion S, Mazumdar M. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 454-63.
6. Escudier B, Chevreau C, Lasset C, et al. Cytokines in metastatic renal cell carcinoma: is it useful to switch to interleukin-2 or interferon after failure of a first treatment? J Clin Oncol 1999; 17: 2039-43.
7. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durability of complete response in patients with metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2: identification of the antigens mediating response. Ann Surg 1998; 228: 307-19.
8. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Long-term survival update for high-dose recombinat interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 2000; 6 (supl.): 55-7.
9. Krown SE. Interferon treatment of renal cell carcinoma. Current status and future prospects. Cancer 1987; 59: 647-51.
10. MRC Collaborators. Interferon-alpha and survivals in metastatic renal cell carcinoma; early results of randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999; 353: 14-17.
11. Coppin C, Prozsolt R, Awa A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cohrane Database Sys Rev 2005; 1: CD001425.
12. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitynib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-24.
13. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584-90.
14. Heng DY, Chi KN, Murray N, Jin T, Garcia JA, Bukowski RM, Rini BI, Kollmannsberger C. A population-based study evaluating the impact of sunitinib on overall survival in the treatment of patients with metastatic renal cell cancer. Cancer 2009; 115: 776-83.
15. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103-11.
16. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008; 26: 5422-8.
17. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 1280-9.
18. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-8.
19. Wysocki PJ. Interferon + bewacyzumab — nowa generacja immunoterapii w leczeniu raka nerki? Wspolczesna Onkol 2009; 13: 74-80.
20. de Reijke TM, Bellmunt J, van Poppel H, Marreaud S, Aapro M. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 765-73.
21. Wong MK, Jarkowski A. Response to sorafenib after sunitinib-induced acute heart failure in a patient with metastatic renal cell carcinoma: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2009; 29: 473-8.
22. Hudes G, Carducci M., Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271-81.
23. Yang S, de Souza P, Alemao E, Purvis J. Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus or interferon-alpha. Br J Cancer 2010; 102: 1456-60.
24. Escudier B, Eisen T, Stadler WM. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 125-34.
25. Escudier B, Eisen T, Stadler WM. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3312-8.
26. Bellmunt J, Negrier S, Escudier B, Awada A, Aapro M. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol 2009; 69: 64-72.
27. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449-56.
28. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115 (supl. 10): 2321-6.
29. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009; 182: 29-34.
30. http://www.mz.gov.pl/wwwmz/index?mr=m491&ms=0&ml=pl&mi= 56&mx=0&mt=&my=131&ma=018242.
31. Mills EJ, Rachlis B, O'Regan C, Thabane L, Perri D. Metastatic renal cell cancer treatments: an indirect comparison meta-analysis. BMC Cancer 2009; 9: 34.
32. McCann L, Amit T, Pandite R, et al. An indirect comparison analysis of pazopanib versus other agents in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO GU 2010, Abstract 413.
33. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00720941?term=COMPARZ&rank=1. Address for correspondence
Jakub Żołnierek MD, PhD
Urological Cancer Department
Maria Skłodowska-Curie Institute of Oncology
W. K. Roentgena 5
02-781 Warszawa
e-mail: qbazolnier@wp.pl
Wstęp
Leczenie farmakologiczne rozsianego raka nerki (metastatic renal cell carcinoma – mRCC) prowadzone jest z założeniem paliatywnym.
Zastosowanie farmakoterapii neoadiuwantowej oraz adiuwantowej powinno być zalecane w ramach dostępnych badań klinicznych i nie może być traktowane jako postępowanie standardowe czy nawet zalecane.
Do niedawna jedyną opcją terapeutyczną były cytokiny, takie jak interferon (IFN-) czy interleukina 2 (IL-2). Wprowadzenie do praktyki klinicznej leków ukierunkowanych molekularnie poprawiło rokowanie chorych na jasnokomórkowego raka w stadium zaawansowanym. W okresie stosowania immunoterapii mediana czasu przeżycia całkowitego (overall survival – OS) chorych na uogólnionego RCC wynosiła ok. 12–14 miesięcy. Obecnie wartościom tym odpowiada mediana oczekiwanego czasu przeżycia wolnego od progresji (progression-free survival – PFS), a wartości mediany OS uległy podwojeniu. Z tego powodu leki nowej generacji wypierają lub – rzadziej – uzupełniają immunoterapię. Ta bowiem, choć wartościowa w niektórych sytuacjach klinicznych, jest metodą starszą i mniej doskonałą.
Sunitinib, pazopanib, sorafenib, bewacizumab oraz temsirolimus i ewerolimus uzyskały rejestrację w leczeniu chorych na zaawansowanego RCC w Stanach Zjednoczonych i Europie.
Algorytm leczenia chorych z tym rozpoznaniem jest rozbudowany. Część z wymienionych leków ma wskazania wąskie, pozostałe znacznie szersze. Co więcej, wskazania do stosowania poszczególnych preparatów mogą się w stopniu większym lub mniejszym pokrywać.
Istotną kwestią jest optymalny wybór terapii i uwzględnienie nie tylko parametrów miary efektywności rozważanego leku, lecz także profilu jego to-ksyczności i to w kontekście leczenia sekwencyjnego.
Kolejną kwestią są faktyczne możliwości zastosowania leków w Polsce w aspekcie specyficznej polityki refundacyjnej. Pomiędzy wskazaniami rejestracyjnymi a stanowiskiem Narodowego Funduszu Zdrowia (NFZ) (wyrażającym się w kształcie programów terapeutycznych) oraz Agencji Oceny Technologii Medycznych (AOTM) istnieją znaczne różnice. Teoria
W 55–70% przypadków rozwój raka jasnokomórkowego wiąże się z inaktywacją supresorowego genu von Hippel-Lindau (VHL) [1]. To z kolei powoduje nadekspresję czynników indukowanych hipoksją (hypoxia-inducible factor – HIF) typu 1a (HIF1a) i 2a (HIF2a) oraz czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (vascular endothelial growth factor – VEGF) i płytkowopochodnego czynnika wzrostu (platelet-derived growth factor – PDGF). Wymienione czynniki mają zasadnicze znaczenie w rozwoju RCC oraz angiogenezie aktywowanej na drodze pobudzenia szlaków PI3K/AKT/mTOR oraz Raf/MEK/ERK [2]. U większości chorych obserwuje się aktywację szlaku mTOR (mammalian target of rapamycin), która powoduje zwiększoną proliferację i progresję nowotworu [3]. Dlatego leki ukierunkowane molekularnie, których działanie polega na hamowaniu szlaków przekazywania sygnału pobudzającego procesy ekspresji jądrowej genów zależnych od stymulacji błonowej ww. czynnikami wzrostu, odgrywają istotną rolę w leczeniu przyczynowym tego nowotworu. Sunitinib, pazopanib, sorafenib, bewacizumab oraz temsirolimus i ewerolimus uzyskały rejestrację w leczeniu chorych na zaawansowanego RCC w Stanach Zjednoczonych i Europie.
W stadium zaawansowanym rokowanie zależy od występowania kilku czynników klinicznych i laboratoryjnych oraz dotyczy chorych z przerzutami wielonarządowymi [4] – w praktyce stosuje się klasyfikację wg Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC), która uwzględnia 5 niekorzystnych czynników (upośledzony stan ogólnej sprawności, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, podwyższenie aktywności dehydrogenazy kwasu mlekowego, zwiększenie stężenia wapnia skorygowanego i krótki czas od rozpoznania nowotworu do wystąpienia nawrotu choroby) i w zależności od ich liczby wyróżnia 3 kategorie prognostyczne (rokowanie korzystne, pośrednie, niekorzystne) [5] (tab. 1.). Wskazania terapeutyczne różnią się w zależności od tego, czy dotyczą chorego dotychczas nieleczonego farmakologicznie (1. linia leczenia) czy też został on już uprzednio poddany farmakoterapii (tab. 2.). W pierwszej linii leczenia o optymalnym wyborze decyduje rokowanie w skali MSKCC, w drugiej – lek zastosowany jako leczenie pierwszej linii. Pierwsza linia leczenia – kategoria korzystnego i pośredniego rokowania
W pierwszej kolejności należy zawsze ocenić możliwość operacyjnego usunięcia zmian nowotworowych, a do leczenia systemowego kierować chorych ze zmianami nieresekcyjnymi. Rozpoznanie rozsianego raka nerki nie powinno być jedynym i wystarczającym argumentem do zastosowania farmakoterapii – zwłaszcza u chorych bez niekorzystnych czynników rokowniczych, u których do uogólnienia procesu doszło po kilku latach od usunięcia guza pierwotnego oraz z udokumentowaną powolną dynamiką choroby. W tej grupie należy rozważyć możliwość obserwacji z wdrożeniem leczenia w momencie stwierdzenia wyraźnej progresji procesu. Obecnie toczy się prospektywne badanie kliniczne, którego celem jest ustalenie optymalnego momentu włączenia leczenia farmakologicznego w tej grupie chorych.
U osób z kategorii pośredniego rokowania zaawansowanie i dynamika nowotworu zwykle skutkują niezwłocznym podjęciem leczenia.
W leczeniu systemowym możliwe jest stosowanie cytokin oraz leków ukierunkowanych molekularnie: sunitinibu, pazopanibu, bewacizumabu z interferonem lub sorafenibu.
Skuteczność immunoterapii (IL-2 i/lub IFN-) jest ograniczona [6]. Zastosowanie IL-2 w wysokich dawkach podawanych dożylnie oraz IFN- w iniekcjach podskórnych prowadzi do uzyskania obiektywnych odpowiedzi u ok. 6–15% chorych [7–9]. Leki te wydłużają całkowity czas przeżycia osób leczonych w porównaniu z terapią medroksyprogesteronem [10]. Zastosowanie cytokin w pierwszej linii leczenia można rozważać u chorych z rozpoznaniem jasnokomórkowego raka nerki, po zabiegu nefrektomii z resekcją guza pierwotnego, z rozsiewem nowotworu ograniczonym do płuc i korzystnym rokowaniem wg skali MSKCC. U pozostałych chorych efekt immunoterapii jest mierny przy zaznaczonej toksyczności leczenia – zwłaszcza bolusów dożylnych IL-2 [11]. Na plan pierwszy wysuwają się tu objawy zespołu rzekomogrypowego, hipotonia, obniżenie nastroju ze spowolnieniem psychomotorycznym. Skrajnie, w przypadku stosowania IL-2, może dojść do ostrej niewydolności krążeniowo-oddechowej z potrzebą respiratoroterapii.
Stosowanie sunitinibu w porównaniu z interferonem u chorych z grup korzystnego lub pośredniego rokowania prowadzi do wydłużenia mediany czasu wolnego od progresji choroby (11 vs 5 miesięcy, HR 0,42) i istotnie wpływa na poprawę jakości życia chorych bez jednoznacznego wpływu na czas przeżycia [12]. Analiza czasu przeżycia wykazała wyraźną różnicę na korzyść leczenia sunitinibem (odpowiednio 26 i 22 miesiące), po wyłączeniu z oceny chorych otrzymujących sunitinib po wystąpieniu progresji w czasie stosowania interferonu [13, 14]. Głównymi objawami niepożądanymi leczenia są tu uczucie zmęczenia, nadciśnienie tętnicze, to-ksyczność względem śluzówek i skóry oraz wtórne zaburzenia hematologiczne.
Bewacizumab stosowany łącznie z interferonem, w porównaniu z samym interferonem, prowadzi do wydłużenia czasu wolnego od progresji (10 vs 5 miesięcy i 8 vs 5 miesięcy), niestety bez wydłużenia czasu przeżycia chorych [15, 16]. Obniżenie ryzyka zgonu w grupach chorych o korzystnym i pośrednim rokowaniu wg MSKCC było porównywalne i wyniosło odpowiednio 31% i 26%. Toksyczność leczenia jest tu istotnym problemem. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są: uczucie osłabienia ogólnego, osłabienie siły mięśniowej i neutropenia, powikłania krwotoczne i zakrzepowo-zatorowe. W ramach badania rejestracyjnego leku nie przeprowadzono oceny wpływu terapii na jakość życia chorych. Wykazano też, że zmniejszenie dawki IFN- u chorych z niepożądanymi objawami prowadziło do poprawy tolerancji leczenia bez negatywnego wpływu na jego skuteczność.
Nie wykazano różnic skuteczności przeciwnowotworowej pomiędzy sorafenibem i interferonem w pierwszej linii leczenia [17], gdy za miarę przyjąć odsetek obiektywnych odpowiedzi (ORR) oraz PFS. Odsetek stabilizacji połączony z ORR był znacząco wyższy dla sorafenibu. Ocena wskaźników jakości życia przemawia na korzyść sorafenibu.
Pazopanib wydłuża czas wolny od progresji choroby nowotworowej (11,1 vs 2,8 miesiąca), zmniejszając ryzyko wystąpienia progresji o 60% (p < 0,001) względem placebo, bez wpływu na czas przeżycia chorych (możliwe było przejście chorych z grupy kontrolnej do grupy otrzymującej pazopanib w przypadku progresji choroby, co uniemożliwiło ostateczne rozstrzygnięcie tej kwestii) [18]. Typowymi działaniami niepożądanymi pazopanibu były: biegunka, nudności, brak apetytu i nadciśnienie tętnicze. Uwagę zwracał również wzrost aktywności aminotransferaz przy jednoczesnym niskim odsetku toksyczności hematologicznej. Stosowanie leku w porównaniu z placebo pozwoliło zachować jakość życia chorych na porównywalnym poziomie.
Wobec powyższego lekami z wyboru w pierwszej linii leczenia chorych na zaawansowanego RCC z grupy pośredniego rokowania jest sunitinib lub pazopanib. Bewacizumab z interferonem u chorych z grupy pośredniego rokowania pozwala na uzyskanie wyników zbliżonych do obserwowanych u chorych leczonych inhibitorami kinaz. Ponieważ efekt bewacizumabu stosowanego łącznie z interferonem polega na działaniu antyangiogennym i immunomodulującym [19], zastosowanie wspomnianej metody wydaje się bardziej uzasadnione u chorych z grupy korzystnego rokowania. Dodatkowo ograniczeniem dla stosowania bewacizumabu w grupie pośredniej rokowniczo jest specyfika działań niepożądanych tego leku.
Z racji odmiennego profilu toksyczności sorafenibu i pazopanibu względem sunitinibu, leki te mogą być wartościową alternatywą w ramach pierwszej linii leczenia chorych w podeszłym wieku lub umiarkowaną niewydolnością serca [18, 20, 21]. Pierwsza linia leczenia – kategoria niekorzystnego rokowania
Ponieważ mediana czasu przeżycia nieleczonych chorych z grupy niekorzystnej rokowniczo wynosi zaledwie ok. 4 miesięcy, wskazania do leczenia systemowego należy w każdym przypadku rozważać indywidualnie. Jedynym lekiem zalecanym w rutynowym postępowaniu jest temsirolimus. Pozwala on na wydłużenie czasu przeżycia w porównaniu z interferonem i obu leków łącznie (odpowiednio – 11, 7 i 8 miesięcy) [22]. Dodatkowo u znacznie większego odsetka chorych otrzymujących temsirolimus stwierdzono stabilizację choroby. Typowymi działaniami niepożądanymi leczenia były: jadłowstręt, wysypkowe zmiany skórne, toksyczność względem śluzówek przewodu pokarmowego oraz zaburzenia metaboliczne (dyslipidemie i hiperglikemia). Rzadszym, aczkolwiek istotnym, problemem specyficznym dla zastosowania inhibitorów mTOR jest nieswoiste zapalenie płuc, którego patogeneza nie została dokładnie określona. Pod uwagę należy brać także immunosupresyjne działania inhibitorów kompleksu mTOR. Niemniej jakość życia (quality of life – QoL) chorych otrzymujących temsirolimus jest znacząco lepsza w porównaniu z QoL osób leczonych IFN- [23]. Druga linia leczenia
W ramach drugiej linii leczenia stosować można inhibitory wielokinazowe (sorafenib, pazopanib) oraz mTOR (ewerolimus). U chorych uprzednio leczonych cytokinami sorafenib (w porównaniu z placebo) wykazał wyższą skuteczność pod względem wszystkich ocenianych parametrów (ORR, PFS) z wyjątkiem czasu przeżycia całkowitego [24, 25]. Jest lekiem dobrze tolerowanym, także w grupie chorych w wieku powyżej 70. roku życia [26]. Typowymi działaniami niepożądanymi preparatu są zmiany skórne o typie reakcji ręka–stopa (HFSR), biegunka i nadciśnienie tętnicze. Jakość życia w trakcie leczenia sorafenibem była porównywalna z QoL chorych otrzymujących placebo. Pazopanib stosowany po progresji po leczeniu cytokinami w porównaniu z placebo wydłuża czas wolny od progresji choroby nowotworowej (7,4 vs 4,2 miesiąca, HR 0,54, p < 0,001), bez wpływu na czas przeżycia [18].
Ewerolimus w porównaniu z placebo u chorych leczonych wcześniej inhibitorami wielokinazowymi, cytokinami lub bewacizumabem [27] prowadzi do wydłużenia czasu przeżycia wolnego od progresji (4 vs 2 miesiące) bez wpływu na czas przeżycia całkowitego. Lek ten dwukrotnie zwiększa odsetek stabilizacji choroby. Typowe działania niepożądane leku to: skórne zmiany wysypkowe, uszkodzenie śluzówek przewodu pokarmowego, nadciśnienie tętnicze oraz zaburzenia metaboliczne (dyslipidemie, hiperglikemia, cukrzyca). Tak jak w przypadku temsirolimusu należy uwzględnić zwiększoną podatność na zakażenia powodowaną immunosupresyjnym działaniem leku. Stosowanie leku nie wpływa negatywnie na jakość życia chorych w porównaniu z placebo, niemniej obiektywna korzyść kliniczna mierzona odsetkiem obiektywnych odpowiedzi (ORR 2%) jest ograniczona. Inhibitory kinaz tyrozynowych stosowane sekwencyjnie
Obserwowany obecnie dłuższy czas całkowitego przeżycia chorych z rozpoznaniem rozsianego raka nerki w stosunku do danych historycznych prawdopodobnie nie jest zasługą wprowadzenia do praktyki klinicznej jednego konkretnego preparatu. W przypadku większości leków ukierunkowanych w czasie prospektywnych badań klinicznych z randomizacją nie udało się wykazać z mocą statystyczną znaczących klinicznie różnic mediany OS w porównaniu z komparatorem. Przy zachowaniu ostrożności należałoby jednak założyć, że choć każdy z nich z osobna nie pozwala na znaczące wydłużenie całkowitego czasu przeżycia chorych, to wspomniane różnice pomiędzy OS historycznym i obecnie raportowanym przez rejestry to zasługa raczej sekwencyjnego ich stosowania, co uzasadnia próby wykorzystania tej strategii w praktyce klinicznej [28, 29].
Sekwencyjne stosowanie leków ukierunkowanych molekularnie stało się poniekąd faktem, ponieważ algorytm leczenia farmakologicznego chorych z rozpoznaniem rozsianego raka nerki przewiduje stosowanie np. sorafenibu i pazopanibu po cytokinach, a ewerolimusu po nieselektywnych inhibitorach kinaz tyrozynowych – w przypadku stwierdzenia progresji choroby nowotworowej w trakcie uprzednio prowadzonego leczenia lub w przypadku jego nietolerancji. Osobną i kontrowersyjną kwestią jest sekwencyjne stosowanie TKI – sunitinibu i sorafenibu. Wartość takiego postępowania nie została do tej pory potwierdzona w prospektywnych badaniach klinicznych i leczenie takie nie może być uznane za standardowe. Ukazały się wprawdzie doniesienia sugerujące brak krzyżowej oporności obu leków (zwłaszcza sekwencja sorafenib–sunitinib), ale informacje pochodzą z opisu stosunkowo niewielkich liczebnie grup chorych otrzymujących kolejno oba inhibitory [29] lub retrospektywnych kalkulacji czasu przeżycia wolnego od progresji potencjalnie związanego z sekwencyjnym leczeniem (zsumowanie median uzyskanych w różnych badaniach z użyciem sunitinibu i sorafenibu) [28]. Wspomniane obserwacje nie stanowią podstawy do podejmowania decyzji klinicznych, ale są silną przesłanką do prowadzenia na tym polu prospektywnych badań klinicznych. Rzeczywistość
Od kilku lat refundacja leków ukierunkowanych molekularnie zarejestrowanych do stosowania u chorych z zaawansowanym rakiem nerki jest możliwa w ramach procedury finansowania chemioterapii niestandardowej – po zaakceptowaniu indywidualnego wniosku przez konsultanta w dziedzinie onkologii klinicznej oraz urzędnika regionalnego oddziału NFZ. Abstrahując od kwestionowania przez system ubezpieczeń zdrowotnych kompetencji specjalistów w dziedzinie onkologii klinicznej w Polsce oraz biorąc pod uwagę wysokie koszty farmakoterapii opierającej się na lekach anty-VEGF, można uznać tę procedurę za uzasadnioną z punktu widzenia finansów systemu.
Niemniej od ok. 2 lat w ramach procedury chemioterapii niestandardowej funkcjonuje program terapeutyczny leczenia zaawansowanego raka nerki, który przewiduje refundację tylko jednego spośród kilku zarejestrowanych w tym wskazaniu leków ukierunkowanych molekularnie – sunitinibu. Pozostałe leki były dostępne (refundowane) na drodze pozytywnego zaopiniowania indywidualnego wniosku na chemioterapię niestandardową. Teoretycznie bowiem decyzje dotyczące refundacji często zależały od względów pozamerytorycznych.
Jak opisano wyżej, sunitinib jest wartościową opcją terapeutyczną oferującą stosunkowo wysoki odsetek obiektywnych odpowiedzi u leczonych chorych oraz znamienny klinicznie i statystycznie wpływ na wydłużenie czasu wolnego od progresji choroby nowotworowej. W ramach badania rejestracyjnego stwierdzono też trend do wydłużenia czasu całkowitego przeżycia. Niemniej oprócz skuteczności leku w aspekcie jego miar, takich jak ORR, PFS i OS, w wyborze leczenia należy uwzględnić także bezpieczeństwo terapii i specyficzny profil toksyczności poszczególnych leków oraz jakość życia w trakcie ich stosowania – krótko omówionych wyżej.
Dotychczas obowiązujący program terapeutyczny w efekcie końcowym doprowadził do promocji sunitinibu i marginalizacji pozostałych leków mających rejestrację w RCC. Niestety nie dysponujemy konkretnymi danymi, które pozwalałyby na ocenę wpływu wprowadzenia w przeszłości jednolekowego programu terapeutycznego, tzn. nie znamy liczby chorych, którzy zostali pozbawieni możliwości leczenia przyczynowego z przyczyn pozamerytorycznych.
Starania, których jednym z celów jest oszacowanie skali tego problemu, podjęło Stowarzyszenie Polska Grupa Rak Nerki (PGRN), która jest administratorem elektronicznego rejestru Rak Nerki. Z danych dotychczas zgromadzonych przez Stowarzyszenie (384 chorych, dane niepublikowane) wynika, że znaczna część osób z zaawansowanym rakiem nerki nie jest w Polsce leczona i nie jest to spowodowane typowymi kryteriami dyskwalifikacji, takimi jak zły stan ogólny, obciążenia internistyczne, złe rokowanie w skali MSKCC, histologia guza inna niż jasnokomórkowa itp.
Ponadto dokładniejsza analiza zgromadzonych danych pozwala stwierdzić, że ograniczony dostęp do leków ukierunkowanych molekularnie w leczeniu chorych na zaawansowanego raka nerki spowodował poważny problem niewłaściwego leczenia farmakologicznego pacjentów z tym rozpoznaniem. Przykładem jest tu IFN- wykorzystywany w sytuacjach nieuzasadnionych klinicznie – immunoterapia dedykowana jest stosunkowo wąskiej grupie chorych, spełniających określone kryteria kwalifikacji. Ponadto program jednolekowy doprowadził do wycofania z praktyki klinicznej bewacizumabu (stosowanego w skojarzeniu z IFN- jako opcja wzbogaconej immunoterapii) i spowodował znaczne ograniczenie stosowania sorafenibu oraz temsirolimusu – leków o specyficznych wskazaniach i skuteczności wykazanej w ramach kontrolowanych prospektywnych badań klinicznych.
Jednocześnie należy podkreślić, że program terapeutyczny, w szczególności weryfikacja poprawnego włączania do terapii, wymógł dużą dyscyplinę kwalifikacji do leczenia sunitinibem i niekwalifikowania do niego.
Wziąwszy pod uwagę powyższe, pewną nadzieję na poprawę sytuacji daje projekt nowego programu terapeutycznego „Leczenie Raka Nerki” [30]. W przeciwieństwie do obecnie obowiązującego zawiera on plan refundacji większej liczby leków, znosząc obowiązek aplikowania o środki finansowe na pokrycie kosztów leczenia – jak to miało miejsce w przypadku indywidualnych wniosków o chemioterapię niestandardową, która, trudno oprzeć się wrażeniu, miała również zniechęcać klinicystów do ich generowania.
Niemniej i w nowym projekcie znajduje się kilka ograniczeń wartych omówienia.
Otóż w sekcji „Świadczeniobiorcy” wbrew wcześniejszym zapowiedziom w projekcie programu zabrakło kryteriów kwalifikacji do leczenia IFN- i kryteriów dyskwalifikacji.
A przecież istnieje grupa chorych, u których można odnieść wymierną korzyść kliniczną z leczenia cytokinami, z możliwością uzyskania całkowitych remisji (czasem tożsamych z wyleczeniem). Ujęcie tej grupy chorych w programie (lista „Świadczeniobiorców”) uporządkowałoby schemat leczenia chorych z tym rozpoznaniem, umożliwiając zapewnienie ciągłości przyczynowego leczenia farmakologicznego sekwencyjnie.
Ponadto w sekcji „Świadczeniobiorcy” w projekcie programu terapeutycznego brakuje kryteriów kwalifikacji do leczenia pazopanibem i kryteriów dyskwalifikacji. Skuteczność oraz bezpieczeństwo tego leku wykazano w ramach prospektywnego kontrolowanego placebo badania klinicznego z randomizacją (VEG 105192). Agencja Oceny Technologii Medycznych, oceniając substancje czynne do stosowania w leczeniu osób z zaawansowanym rakiem nerki, nie kwestionowała danych merytorycznych. Zgłaszała natomiast zastrzeżenia dotyczące rachunku farmakoekonomicznego, a w przypadku tego leku przyjęła niezrozumiałe (i szkodliwe) założenie „konieczności” wykazania przewagi pazopanibu nad zarejestrowanym wcześniej i refundowanym sunitinibem. Tymczasem biorąc pod uwagę wyniki pośrednich porównań skuteczności nieselektywnych inhibitorów kinaz tyrozynowych (TKI) [31,32] oraz odmienny profil toksyczności/bezpieczeństwa pazopanibu i sunitinibu, pozostawienie tego pierwszego poza możliwością refundacji w ramach programu terapeutycznego doprowadzi do suboptymalnego leczenia części chorych na raka nerki. Jako że decyzja dotyczy stosunkowo licznej grupy osób chorych na raka nerki, zwłoka do momentu opublikowania wyników badania COMPARZ [33] jest nieuzasadniona.
Kolejnym niebezpiecznym zapisem projektu programu terapeutycznego w sekcji „Świadczeniobiorcy” pkt 3.1 „Kryteria kwalifikacji” jest dopuszczenie stosowania ewerolimusu tylko po niepowodzeniu terapii sunitinibem lub sorafenibem. Wprawdzie do badania rejestracyjnego ewerolimusu (RECORD 1) nie włączono chorych leczonych uprzednio pazopanibem, ale stało się tak dlatego, że lek ten nie był w okresie rekrutacji do badania stosowany w praktyce klinicznej. Niemniej sam mechanizm działania leku jako nieselektywnego TKI oraz – w mniejszym stopniu – wspomniane analizy pośrednie porównujące skuteczność TKI wydają się wystarczającą przesłanką do przeniesienia wniosków płynących z badania RECORD 1 na pazopanib. W przeciwnym razie liczna obecnie w Polsce grupa chorych leczonych w pierwszej linii pazopanibem może stracić możliwość leczenia sekwencyjnego inhibitorem mTOR. W sposób naturalny skłoni to lekarzy do sięgania po sunitinib. Kwestię skutków wynikających z odmiennego profilu toksyczności omówiono wcześniej.
W tym miejscu warto też nadmienić, że projekt programu terapeutycznego, a w zasadzie zapis dotyczący dawkowania ewerolimusu, sugeruje konfekcjonowanie leku tylko w formie tabletek po 5 mg. Tymczasem lek dostępny jest w formie tabletek po 5 mg i 10 mg, przy czym cena postaci 10 mg jest dużo korzystniejsza w przypadku standardowego (najczęstszego) dawkowania ewerolimusu. Podsumowanie
Leki ukierunkowane molekularnie – głównie anty-VEGF, są obecnie powszechnie stosowane na świecie w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerki. Dzięki wyższej, a co najmniej porównywalnej, skuteczności w stosunku do cytokin oraz lepszej tolerancji i pozytywnego wpływu na jakość życia w trakcie prowadzonego leczenia leki te zmarginalizowały immunoterapię. W imponującym tempie rośnie doświadczenie kliniczne z już zarejestrowanymi lekami w aspekcie ich stosowania w monoterapii oraz leczeniu skojarzonym – dane z badań rozszerzonego dostępu do leków oraz codzienna praktyka kliniczna. Leki nowej generacji mają mechanizm cytostatyczny, a spodziewaną odpowiedzią na ich zastosowanie jest zwykle stabilizacja procesu nowotworowego z rzadszymi odpowiedziami częściowymi i sporadycznymi remisjami całkowitymi. Próbą poprawy efektywności jest ich stosowanie sekwencyjne, tj. wprowadzanie kolejnego preparatu w przypadku stwierdzenia progresji procesu w trakcie uprzedniej linii leczenia konkretnego chorego. Dostępność do zarejestrowanych leków jest o tyle istotna, że obecnie brakuje czynników predykcyjnych (biomarkerów) dla odpowiedzi na ten czy inny lek, a w ich doborze kierujemy się parametrami klinicznymi, wśród których bardzo istotne są stan ogólny, obciążenia internistyczne chorego oraz profil toksyczności leku, po który zamierzamy sięgnąć. Dostępność do leków stanie się być może jeszcze ważniejsza po określeniu, na podstawie wyników toczących się badań prospektywnych, optymalnej sekwencji, w jakiej leki ukierunkowane molekularnie powinny być stosowane.
Wobec znacznych kosztów leczenia niezwykle ważne jest z jednej strony prowadzenie badań nad precyzyjną identyfikacją charakterystyki chorych, którzy odnoszą korzyści z leczenia, z drugiej – prowadzenie intensywnych negocjacji cenowych z producentami oraz stworzenia sprawnych mechanizmów kontroli nad optymalnym wydatkowaniem środków publicznych. Jak pokazują wstępne obserwacje, dobrym sposobem sprawowania takiej kontroli jest refundacja kosztów leczenia w ramach programu terapeutycznego. Strategia tej kontroli powinna mieć przede wszystkim cele merytoryczne, a nie działać na zasadzie ograniczenia dostępu do leków.
W Polsce od miesięcy przeważa podejście restrykcyjne ze wszystkimi tego konsekwencjami. Dotykają one niestety chorych. Pewną nadzieję na zmianę sytuacji daje projekt wielolekowego programu terapeutycznego, który po modyfikacji umożliwi stosowanie nowoczesnych leków dwóch lub trzech liniach terapii przyczynowej. Piśmiennictwo
1. Störkel S, Eble JN, Adlakha K, et al. Classification of renal-cell carcinoma: Workgroup no. 1. Union Internationale Contre le Cancer (UICC) and the American Joint Committee on Cancer (AJCC). Cancer 1997; 80: 987-9.
2. Costa LJ, Drabkin HA. Renal cell carcinoma: new developments in molecular biology and potential for targeted therapies. Oncologist 2007; 12: 1404-15.
3. Brugarolas J. Renal-cell carcinoma – molecular pathways and therapies. N Engl J Med 2007; 356: 185-7.
4. Bukowski RM, Negrier S, Elson P. Prognostic factors in patients with advanced renal cell carcinoma: development of an international kidney cancer working group. Clin Cancer Res 2004; 10: 6310-4.
5. Motzer RJ, Bacik J, Schwartz LH, Reuter V, Russo P, Marion S, Mazumdar M. Prognostic factors for survival in previously treated patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2004; 22: 454-63.
6. Escudier B, Chevreau C, Lasset C, et al. Cytokines in metastatic renal cell carcinoma: is it useful to switch to interleukin-2 or interferon after failure of a first treatment? J Clin Oncol 1999; 17: 2039-43.
7. Rosenberg SA, Yang JC, White DE, Steinberg SM. Durability of complete response in patients with metastatic cancer treated with high-dose interleukin-2: identification of the antigens mediating response. Ann Surg 1998; 228: 307-19.
8. Fisher RI, Rosenberg SA, Fyfe G. Long-term survival update for high-dose recombinat interleukin-2 in patients with renal cell carcinoma. Cancer J Sci Am 2000; 6 (supl.): 55-7.
9. Krown SE. Interferon treatment of renal cell carcinoma. Current status and future prospects. Cancer 1987; 59: 647-51.
10. MRC Collaborators. Interferon-alpha and survivals in metastatic renal cell carcinoma; early results of randomised controlled trial. Medical Research Council Renal Cancer Collaborators. Lancet 1999; 353: 14-17.
11. Coppin C, Prozsolt R, Awa A, et al. Immunotherapy for advanced renal cell cancer. Cohrane Database Sys Rev 2005; 1: CD001425.
12. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Sunitynib versus interferon alfa in metastatic renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 115-24.
13. Motzer RJ, Hutson TE, Tomczak P, et al. Overall survival and updated results for sunitinib compared with interferon in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 3584-90.
14. Heng DY, Chi KN, Murray N, Jin T, Garcia JA, Bukowski RM, Rini BI, Kollmannsberger C. A population-based study evaluating the impact of sunitinib on overall survival in the treatment of patients with metastatic renal cell cancer. Cancer 2009; 115: 776-83.
15. Escudier B, Pluzanska A, Koralewski P, et al. Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of metastatic renal cell carcinoma: a randomised, double-blind phase III trial. Lancet 2007; 370: 2103-11.
16. Rini BI, Halabi S, Rosenberg JE, et al. Bevacizumab plus interferon alfa compared with interferon alfa monotherapy in patients with metastatic renal cell carcinoma: CALGB 90206. J Clin Oncol 2008; 26: 5422-8.
17. Escudier B, Szczylik C, Hutson TE, et al. Randomized phase II trial of first-line treatment with sorafenib versus interferon alfa-2a in patients with metastatic renal cell carcinoma. J Clin Oncol 2009; 27: 1280-9.
18. Sternberg CN, Davis ID, Mardiak J, et al. Pazopanib in locally advanced or metastatic renal cell carcinoma: results of a randomized phase III trial. J Clin Oncol 2010; 28: 1061-8.
19. Wysocki PJ. Interferon + bewacyzumab – nowa generacja immunoterapii w leczeniu raka nerki? Wspolczesna Onkol 2009; 13: 74-80.
20. de Reijke TM, Bellmunt J, van Poppel H, Marreaud S, Aapro M. EORTC-GU group expert opinion on metastatic renal cell cancer. Eur J Cancer 2009; 45: 765-73.
21. Wong MK, Jarkowski A. Response to sorafenib after sunitinib-induced acute heart failure in a patient with metastatic renal cell carcinoma: case report and review of the literature. Pharmacotherapy 2009; 29: 473-8.
22. Hudes G, Carducci M, Tomczak P, et al. Temsirolimus, interferon alfa, or both for advanced renal-cell carcinoma. N Engl J Med 2007; 356: 2271-81.
23. Yang S, de Souza P, Alemao E, Purvis J. Quality of life in patients with advanced renal cell carcinoma treated with temsirolimus or interferon-alpha. Br J Cancer 2010; 102: 1456-60.
24. Escudier B, Eisen T, Stadler WM. Sorafenib in advanced clear-cell renal-cell carcinoma. N. Engl J Med 2007; 356: 125-34.
25. Escudier B, Eisen T, Stadler WM. Sorafenib for treatment of renal cell carcinoma: final efficacy and safety results of the phase III treatment approaches in renal cancer global evaluation trial. J Clin Oncol 2009; 27: 3312-8.
26. Bellmunt J, Negrier S, Escudier B, Awada A, Aapro M. The medical treatment of metastatic renal cell cancer in the elderly: position paper of a SIOG Taskforce. Crit Rev Oncol Hematol 2009; 69: 64-72.
27. Motzer RJ, Escudier B, Oudard S, et al. Efficacy of everolimus in advanced renal cell carcinoma: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase III trial. Lancet 2008; 372: 449-56.
28. Escudier B, Goupil MG, Massard C, Fizazi K. Sequential therapy in renal cell carcinoma. Cancer 2009; 115 (supl. 10): 2321-6.
29. Sablin MP, Negrier S, Ravaud A, et al. Sequential sorafenib and sunitinib for renal cell carcinoma. J Urol 2009; 182: 29-34.
30. http://www.mz.gov.pl/wwwmz/index?mr=m491&ms=0&ml=pl&mi= 56&mx=0&mt=&my=131&ma=018242
31. Mills EJ, Rachlis B, O'Regan C, Thabane L, Perri D. Metastatic renal cell cancer treatments: an indirect comparison meta-analysis. BMC Cancer 2009; 9: 34.
32. McCann L, Amit T, Pandite R, et al. An indirect comparison analysis of pazopanib versus other agents in metastatic renal cell carcinoma (mRCC). ASCO GU 2010, Abstract 413.
33. http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00720941?term=COMPARZ&rank=1. Adres do korespondencji
dr med. Jakub Żołnierek
Klinika Nowotworów Układu Moczowego
Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie
w Warszawie
ul. W. K. Roentgena 5
02-781 Warszawa
e-mail: qbazolnier@wp.pl
