Phenotype of patients with malignant melanoma and dysplastic and common nevi

Wprowadzenie

Zachorowalność na czerniaka skóry (melanoma malignum – MM), zwłaszcza wśród osób o jasnej karnacji, wzrosła w ciągu ostatnich dekad w większości krajów na całym świecie. Stwierdza się wyraźną zależność pomiędzy zachorowalnością a takimi czynnikami środowiskowymi, jak wysokość nad poziomem morza, nasilenie ekspozycji na promieniowanie ultrafioletowe (UV). Aktualnie na terenie Niemiec stwierdza się 10–12 nowych przypadków czerniaka na 100 tys. mieszkańców, w Stanach Zjednoczonych – 10–20 nowych przypadków na 100 tys. osób, natomiast w Australii częstość występowania tego nowotworu zbliża się obecnie do 50 przypadków na 100 tys. osób w północnej części kontynentu, bliżej równika [1, 2]. W Polsce czerniak skóry występuje dość rzadko – współczynnik zachorowalności wynosi 4/100 tys., co odpowiada 2200 zachorowaniom rocznie (około 1000 u mężczyzn i 1200 u ko­biet), jednak także w Polsce należy on do nowotworów o największej dynamice wzrostu liczby zachorowań. Średnia wieku chorych w chwili zachorowania jest podobna dla obu płci i wynosi 51 lat. Standaryzowane współczynniki umieralności osiągają wartości 2/100 tys. u mężczyzn i 1,2/100 tys. u ko­biet, co w ostatnich latach odpowiada 500 i 400 zgo­nom rocznie z powodu tego nowotworu [3].

Znamiona barwnikowe, nazywane „łagodnymi nowotworami melanocytowymi”, są zmianami skórnymi stwierdzanymi bardzo często. Większość znamion barwnikowych jest łagodna i rzadko ulega zezłośliwieniu, jednak na ich podłożu powstaje około 30% czerniaków złośliwych [4]. Pomimo że u każdej osoby dorosłej stwierdza się przynajmniej kilka tego rodzaju zmian, znamiona melanocytowe są dość słabo poznaną jednostką chorobową. Szacuje się, że przeciętny dorosły człowiek ma na skórze około 20 znamion melanocytowych. Niewielki odsetek znamion jest obecny już w chwili narodzin, a większość z nich rozwija się w wieku późniejszym, najczęściej w okresie dojrzewania płciowego i we wczesnym wieku dorosłym. W późniejszych okresach życia znamiona mogą ulegać zanikowi [5], jednak w obrębie niektórych z nich może dochodzić do transformacji nowotworowej i do rozwoju MM.

Do najlepiej poznanych i najistotniejszych czynników zwiększających ryzyko zachorowania na czerniaka można zaliczyć: promieniowanie ultrafioletowe (naturalne i sztuczne), I oraz II fototyp skóry, liczne znamiona melanocytowe oraz predyspozycje genetyczne. Wpływ pozostałych czynników, takich jak wiek, dieta, palenie papierosów, stosowanie leków hormonalnych, immunosupresja, jest gorzej udokumentowany.

Cel pracy

Celem pracy było zbadanie cech fenotypowych pacjentów z czerniakiem skóry, znamionami dysplastycznymi oraz zwykłymi znamionami melanocytowymi i oszacowanie częstości ich występowania w poszczególnych grupach badanych.

Materiał i metodyka

Badaniem objęto 102 chorych (52 kobiety i 50 mężczyzn) pozostających pod kontrolą Gabinetu Zaburzeń Barwnikowych oraz Gabinetu Chirurgicznego Kliniki Dermatologii Collegium Medicum Uniwersytetu Jagiellońskiego.

Każdy pacjent po wyrażeniu pisemnej zgody został poddany badaniu dermatologicznemu oraz dermoskopowemu. Oceniano: typ skóry wg Fitzpatricka, obecność zmian barwnikowych na skórze zarówno eksponowanej na promieniowanie UV (twarz, dekolt, szyja, grzbietowa powierzchnia rąk), jak i nieeksponowanej (tułów, pośladki) oraz całkowitą liczbę znamion barwnikowych. Wykonano także badanie dermoskopowe.

Rozpoznanie kliniczne oraz dermoskopowe u wszystkich chorych zostało potwierdzone badaniem histopatologicznym. Rozpoznano: 34 przypadki czerniaka (ang. nodular melanoma – NM – 14, ang. superficial spreding melanoma – SSM – 11, lentigo maligna melanoma – LMM – 6, bez możliwości określenia postaci – 2, ang. amelanotic melanoma – ALM – 1), 38 przypadków znamion dysplastycznych (ang. dysplastic nevi – DN) oraz 30 zwykłych znamion melanocytowych (nevus pigmentosus compositus – 16, nevus pigmentosus dermalis – 10, nevus pigmentosus junctionalis – 2, ang. combined nevus – 2).

W badanej grupie z rozpoznaniem czerniaka znalazło się po 17 osób każdej płci, z rozpoznaniem znamion dysplastycznych 20 mężczyzn i 18 kobiet, ze znamionami zwykłymi po 15 osób każdej płci.

Do obliczeń statystycznych sklasyfikowano fototyp II jako jasny, III i IV jako ciemny. Wśród badanych nie było pacjentów z fototypem I, V i VI.

Oceniając całkowitą liczbę znamion barwnikowych, podzielono badanych na osoby z mniej niż 20 znamionami (niska liczba znamion), 21–100 znamionami (średnia liczba) oraz > 100 (wysoka liczba).

Podczas wizyty dla każdego pacjenta wypełniano kwestionariusz zawierający cechy fenotypowe (kolor włosów, oczu), dane dotyczące oparzeń słonecznych przed 15. rokiem życia, opalania się (zarówno z wykorzystaniem naturalnego, jak i sztucznego źródła UV, w związku z wykonywanym zawodem, rekreacyjnego), występowanie u pacjenta innych zmian barwnikowych.

Kolor włosów każdego badanego kwalifikowano do jednej z 5 grup: blond, rude, jasnobrązowe, ciemnobrązowe, czarne. W obliczeniach statystycznych uwzględniono 2 grupy: włosy jasne (blond, rude, jasnobrązowe), włosy ciemne (brązowe, czarne). Kolor oczu kwalifikowano do jednej z 4 grup: niebieskie, zielone, brązowe i czarne. W obliczeniach statystycznych uwzględniono 2 grupy: oczy jasne (niebieskie, zielone) oraz oczy ciemne (brązowe, czarne).

Zależność pomiędzy rodzajem zmian melanocytowych a kolorem oczu, włosów, fototypem skóry oraz pozostałymi parametrami oceniano za pomocą nieparametrycznych testów ANOVA, Kruskala- -Wallisa, Manna-Witneya. Za wartość istotną statystycznie przyjęto p < 0,05.

Wyniki

Średnia wieku chorych w grupie z czerniakiem skóry to 65,2 roku dla mężczyzn oraz 59,1 roku dla kobiet. Różnica wieku w grupie kobiet i mężczyzn nie była istotna statystycznie (tab. I).

Cechy fenotypowe w grupie chorych z czerniakiem, znamionami dysplastycznymi oraz znamionami zwykłymi (ang. common nevus – CM) przedstawiono w tabelach II–IV.

W grupie z rozpoznanym czerniakiem skóry znamiennie statystycznie częściej stwierdzano włosy jasne – 91,2% (31 vs 3, p = 0,02225), podobnie w grupie badanych ze znamionami dysplastycznymi – 94,7% (26 vs 2) i zwykłymi – 73,3% (22 vs 8). Jasne włosy stanowiły dominującą cechę fenotypową wśród wszystkich badanych.

W grupie chorych na czerniaka jasne oczy miało 29 (85,3 %) osób, ze znamionami dysplastycznymi 27 (71,05%), a ze znamionami zwykłymi 24 (80%) osoby. Choć była to dominująca cecha fenotypowa we wszystkich grupach badanych ze zmianami melanocytowymi, nie wykazano różnic istotnych statystycznie w stosunku do badanych o oczach ciemnych (tab. III).

Większość chorych na czerniaka, ze znamionami dysplastycznymi oraz znamionami zwykłymi, miała jasny fototyp skóry wg Fitzpatricka (tab. IV). Wśród badanych ze znamionami dysplastycznymi jasny fototyp skóry stwierdzono w 76,3% przypadków (29 vs 9), a ze znamionami zwykłymi w 86,7% przypadków (26 vs 4). W grupie pacjentów z rozpoznanym czerniakiem istotnie statystycznie częściej stwierdzano jasny fototyp skóry (61,8% vs 38,2%, p = 0,03676).

W grupie chorych na czerniaka skóry tylko u 11 osób (1/3 pacjentów) stwierdzono na skórze zmiany typu rogowacenia słonecznego, u pozostałych chorych (2/3) tego typu zmian nie stwierdzono (tab. V). Różnica ta była istotna statystycznie (32,4% vs 67,7%, p < 0,00631). Podobne różnice występowały u badanych ze znamionami dysplastycznymi (7,9% vs 92,1%, p < 0,00631) i zwykłymi (6,7% vs 93,3%).

Wśród chorych na czerniaka pacjenci z dużą całkowitą liczbą znamion (> 100) stanowili znamienną statystycznie większość (p = 0,00001) w stosunku do chorych z małą (< 20) lub średnią (21–100) liczbą znamion. U 64,7% badanych z czerniakiem średnia liczba znamion wynosiła > 100, a u pozostałych 35,3% – 21–100 znamion. U żadnego pacjenta z tej grupy nie stwierdzono małej (< 20) całkowitej liczby znamion melanocytowych (tab. VI).

W grupie pacjentów ze znamionami dysplastycznymi stwierdzono dużą całkowitą liczbę znamion w 28,9% przypadków, średnią całkowitą liczbę w 31,6% przypadków, a małą w 39,5%. Nie stwierdzono różnic statystycznie istotnych w tej grupie badanych.

Wśród badanych ze znamionami zwykłymi całkowita liczba znamion kształtowała się następująco: u 46,7% badanych wykazano na skórze < 20 zna­mion, u 40% badanych 21–100 znamion, a u 13,3% osób stwierdzono na skórze > 100 znamion (tab. VI).

W całej badanej populacji (102 osoby) ze zmianami melanocytowymi znamiona wrodzone (obecne vs nieobecne) stwierdzono istotnie statystycznie rzadziej: w grupie z czerniakiem u 5,9% badanych, p = 0,00440, w grupie ze znamionami dysplastycznymi u 31,6% badanych, a w grupie ze znamionami zwykłymi u 30% badanych (p = 0,01712) (tab. VII).

Omówienie

Czerniak staje się ważnym problemem interdyscyplinarnym XXI wieku. Pacjenci z podejrzeniem MM mogą się zgłaszać do lekarza pierwszego kontaktu, onkologa i dermatologa. Wyniki wielu badań epidemiologicznych wskazują, że w skali całego świata liczba zachorowań na ten nowotwór zwiększa się dwukrotnie co 10 lat [6]. W porównaniu z innymi nowotworami złośliwymi MM występuje w młodszym wieku – 51–62 lat (51 lat wśród mężczyzn i 54 lata wśród kobiet) [7]. Melanoma malignum niezwykle rzadko pojawia się u osób poniżej 20. roku życia. Kycler i wsp. [8] w przedziale wiekowym 15–39 lat tylko u 18% osób rozpoznali zmiany o charakterze czerniaka. W starszych przedziałach wiekowych współczynnik zachorowalności wzrastał, a szczyt zachorowania odnotowano w wieku około 40 lat. Osoby w wieku 20–40 lat stanowiły najliczniejszą grupę chorych na czerniaka, najczęściej też miały usuwane zmiany barwnikowe. Grupa młodszych dorosłych powinna być oceniana pod kątem występowania oparzeń słonecznych jako czynnika mającego wpływ na zachorowania w przyszłości [1, 8]. Częstość występowania czerniaka po 40. roku życia wzrasta, ale znacznie wolniej. W badaniach przeprowadzonych w USA w grupie wiekowej < 50. roku życia wykryto 1,5 przypadków czerniaka na 1000 badanych, a w grupie > 50. roku życia 2,6 na 1000 badanych. Osoby > 50. roku życia zostały zakwalifikowane do grupy ryzyka zachorowania na czerniaka z zaleceniem systematycznego badania całej skóry. W naszej populacji średnia wieku pacjentów z MM wśród mężczyzn wynosiła 65,2 roku, a wśród kobiet 59,1 roku. Późne zgłaszanie się pacjentów do lekarza z podejrzanymi zmianami melanocytowymi może być spowodowane nadal niewystarczającą wiedzą na temat wczesnych objawów czerniaka i błędnym przekonaniem o nieuchronności śmierci w przypadku jego wykrycia. Ryzyko zachorowania na czerniaka skóry rośnie z wiekiem, zwłaszcza u mężczyzn, a nowotwór wykrywany w późniejszym wieku cechuje się gorszymi parametrami rokowniczymi – grubością guza > 3 mm wg Breslowa oraz guzkową postacią kliniczną [7]. Nagore i wsp. wykazali, że grupa mężczyzn po 60. roku życia wymaga szczególnej uwagi, gdyż to właśnie u tych pacjentów MM wykrywane jest w zaawansowanym stadium choroby [9].

Pacjenci z jasnymi włosami, oczami oraz jasnym fototypem skóry przez wielu autorów są uważani za należących do grupy ryzyka rozwoju czerniaka [7, 10, 11]. Także w badanej przez autorów grupie pacjentów z MM wyżej wymienione cechy fenotypowe występowały statystycznie znamiennie częściej, natomiast w grupie pacjentów z DN oraz CN tylko jasne włosy były istotnie statystycznie częstszą cechą fenotypową. Wśród badanych nie było osób o ciemnym fototypie skóry. Bataille [11] na podstawie swoich badań dotyczących wczesnego wykrywania czerniaka postuluje, że jasny fototyp skóry oraz jasne włosy podwajają ryzyko rozwoju czerniaka.

Udział promieniowania UV w patogenezie MM nie budzi obecnie wątpliwości [12]. Stwierdzono, że szczególnie niekorzystne jest narażenie na promieniowanie UV w dzieciństwie. Wyniki przeprowadzonych badań klinicznych i epidemiologicznych wykazały, że liczne oparzenia słoneczne przed 15. ro­kiem życia zwiększają ryzyko zachorowania na czerniaka u osób dorosłych. Z drugiej strony sporadyczne, rekreacyjne przebywanie na intensywnym słońcu w starszym wieku, prowadzące do oparzeń skóry, uważane jest również za czynnik ryzyka rozwoju czerniaka, rogowacenia słonecznego oraz innych nieczerniakowatych nowotworów skóry [1, 7]. Wpływ sztucznych źródeł promieniowania UV (solaria, lampy PUVA) na częstość występowania czerniaka pozostaje nadal niejednoznaczny [1]. U większości osób, zwłaszcza o jasnej skórze (typ celtycki), UV prowadzi do rozwoju zwykłych znamion melanocytowych, natomiast u osób genetycznie predysponowanych może indukować dynamiczny rozwój znamion dysplastycznych [5].

Podczas pierwszej wizyty każdego z naszych pacjentów wypełniano kwestionariusz zawierający m.in. dane dotyczące oparzeń słonecznych przed 15. rokiem życia, częstości opalania się, zarówno z wykorzystaniem naturalnego, jak i sztucznego źródła UV, liczby tygodni w roku spędzanych w ciepłym klimacie, stosowania preparatów oraz odzieży chroniącej przed UV. Dane te jednak u znacznej liczby chorych były niekompletne (badani nie pamiętali) i dlatego nie uwzględniono ich w analizie statystycznej.

Rykała i wsp. [6], oceniając świadomość pacjentów w zakresie zagrożenia czerniakiem, stwierdzili, że najliczniejszą grupę ankietowanych pacjentów lekarza rodzinnego stanowiły osoby z kilkoma czynnikami ryzyka rozwoju czerniaka (np. obecne znamiona dysplastyczne, liczne znamiona zwykłe, oparzenia słoneczne w przeszłości), a 1,6% badanych zaliczono do grupy bardzo dużego ryzyka rozwoju MM. Według niektórych autorów w populacji kaukaskiej największym czynnikiem ryzyka rozwoju melanoma jest całkowita liczba znamion. Duża całkowita liczba znamion (> 100) oraz obecność znamion atypowych (dysplastycznych) zwiększa ryzyko zachorowania na czerniaka 5–10 razy, a każde nowe znamię u pacjenta powyżej 40. roku życia powinno wzbudzać czujność lekarza [11]. Również wśród naszych chorych na czerniaka aż u 64,7% pacjentów stwierdzono dużą (> 100) całkowitą liczbę znamion. Dodatkowo w tej grupie chorych nie było osób z małą całkowitą liczbą znamion. Obecność dużej liczby znamion melanocytowych (zarówno zwykłych, jak i dysplastycznych) uznano za ważny fenotypowy czynnik ryzyka rozwoju czerniaka, zwłaszcza u pacjentów z jasnym fototypem skóry [1]. Badania histopatologiczne wykazują jednak, iż tylko mniej niż 30% czerniaków rozwija się na podłożu uprzednio istniejących znamion, natomiast aż 70% powstaje de novo.

Rogowacenie słoneczne (ang. actinic keratosis – AK), podobnie jak nieczerniakowe nowotwory skóry, powstaje często w związku z przewlekłą ekspozycją na UV, co pośrednio może zwiększać ryzyko rozwoju MM, jednak w 80% przypadków czerniak u tych pacjentów rozwija się na skórze osłoniętej [7, 13]. Tylko u 1/3 naszych pacjentów z melanoma stwierdzono ogniska AK. Lepsza wykrywalność niemelanocytowych nowotworów skóry – raka podstawno- i kolczystokomórkowego w tej grupie jest związana z częstszymi wizytami chorych w gabinecie lekarskim oraz dokładniejszym samobadaniem pacjentów.

Nie ulega wątpliwości, że obecność znamion melanocytowych wrodzonych wiąże się ze zwiększonym ryzykiem rozwoju czerniaka skóry. Do czynników zwiększonego ryzyka należą: liczne ( 3) znamiona wrodzone, znamiona większe niż 20 cm oraz wiek 3–5 lat w chwili rozpoznania. Niestety dokładne oszacowanie prawdopodobieństwa transformacji nowotworowej jest trudne [14]. Znamiona wrodzone w badanej grupie stwierdzono jedynie u 5,9% pacjentów chorych na MM, 30% pacjentów z CN oraz 31,6% pacjentów z DN. Czerniak rozwijający się na podłożu znamion wrodzonych charakteryzuje się atypowym obrazem klinicznym, dermoskopowym i jest zazwyczaj wykrywany w późnych fazach rozwoju [14]. Czerniak skóry może się rozwinąć na podłożu każdego znamienia wrodzonego, ale ryzyko takiej transformacji złośliwej rośnie wraz z jego wielkością i szacuje się je na około 10% w ciągu całego życia [7].

Analizowano również wpływ różnych czynników środowiskowych, np. diety, palenia papierosów, stosowania leków hormonalnych, stresu, na częstość występowania czerniaka. W badaniach epidemiologicznych nie stwierdzono bezpośredniego wpływu żadnego z wyżej wymienionych czynników na rozwój MM [1].

Wyodrębnienie grup pacjentów wysokiego ryzyka rozwoju czerniaka z populacji ogólnej może uratować niejedno życie. Dermatolodzy oraz lekarze innych specjalności za pomocą prostych narzędzi diagnostycznych (kwestionariusz osobowy, dokładny wywiad, badanie fizykalne, dermoskopia, histopatologia) są w stanie rozpoznać chorobę we wczesnym stadium zaawansowania i zastosować odpowiednie leczenie. Pacjenci z grupy wysokiego ryzyka (o jasnym fenotypie) wymagają wdrożenia zarówno programów edukacyjnych dotyczących ochrony przeciwsłonecznej, jak i regularnego samobadania.

Piśmiennictwo

 1. Marks R.: Epidemiology of melanoma. Clin Exp Dermatol 2000, 25, 459-463.  

2. Stolz W., Braun-Falco O., Bilek P., Landthaler M., Burgdorf W.H.C., Cognetta A.B.: Atlas Dermatoskopii. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2006.  

3. Ruka W., Krzakowski M., Placek W., Rutkowski P., Nowecki Z.I., Fijuth J. i inni: Czerniaki skóry – zasady postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Przegl Dermatol 2009, 96, 193-203.  

4. Mackiewicz-Wysocka M.: Obraz kliniczny i postępowanie w wypadku wybranych rodzajów znamion barwnikowych. Przew Lek 2006, 7, 100-107.  

5. Braun-Falco O., Plewig G., Wolf HH., Burgdorf W.H.C.: Dermatologia. Wydawnictwo Czelej, Lublin 2004, 1435-1437.  

6. Rykała J., Kołacińska A., Witmanowski H., Kruk-Jeromin J.: Świadomość zdrowotna pacjentów lekarza rodzinnego i onkologa na temat zmian barwnikowych i czerniaka. Post Dermatol Alergol 2009, 4, 190-193.  

7. Psaty E.L., Scope A., Halpern A.C., Marghoob A.A.: Defining the patients risk for melanoma. Int J Dermatol 2010, 49, 362-376.  

8. Kycler W., Świerzewski A., Teresiak M., Mackiewicz A.: Wyniki badania wczesnego wykrywania czerniaka, przeprowadzonego u mieszkańców Poznania. Współczesna Onkologia 2006, 7, 324-329.  

9. Nagore E., Hueso L., Otella-Estrada R., Alfaro-Rubio A., Serna I., Guallar J.P. i inni: Smoking, sun-exposure, number of nevi and previous neoplasias are risk factors for melanoma in older patients (60 years and older). JEADV 2010, 24, 50-57.

10. Gandini S., Sera F., Cattaruzza M.S., Pasquini P., Zanetti R., Masini C. i inni: Meta-analysis of risk factors for cutaneous melanoma: III. Family history, actinic damage and phenotypic factors. Eur J Cancer 2005, 41, 2040-2059.

11. Bataille V.: Early detection of melanoma improves survival. Practitioner 2009, 29, 32-33.

12. Sobjanek M., Szczerkowaka-Dobosz A., Mital A., Pęksa R., Toboła J, Włodarkiewicz A.: Czerniak skóry w przebiegu przewlekłej białaczki limfatycznej. Opis przypadku. Post Dermatol Alergol 2008, 25, 38-42.

13. Zanetti R., Rosso R., Martinez C., Nieto A., Miranda A., Mercier M. i inni: Comparison of risk patterns in carcinoma and melanoma of the skin in men: multi-centre case-case control study. Br J Cancer 2006, 94, 743-751.

14. Włodarkiewicz A., Sobjanek M., Michajłowski I.: Znamiona melanocytowe wrodzone. Przegl Dermatol 2009, 96, 127-132.



Otrzymano: 8 XI 2010 r.

Zaakceptowano: 20 XI 2010 r.