Piodermia zgorzelinowa – badanie retrospektywne 30 pacjentów hospitalizowanych w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu w latach 2000–2010

Wprowadzenie

Piodermia zgorzelinowa (pyoderma gangrenosum – PG) jest rzadko występującą, zapalną dermatozą neutrofilową o przewlekłym i nawrotowym charakterze. Ponieważ zwykle współistnieje z innymi chorobami ogólnoustrojowymi bądź je wyprzedza, często będąc także markerem rozrostów limfoproliferacyjnych, PG jest schorzeniem interdyscyplinarnym. Około 25–50% przypadków ma charakter idiopatyczny [1].

Cel pracy

Celem pracy była retrospektywna analiza grupy chorych na PG hospitalizowanych w Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu.

Materiał i metodyka

W badaniu retrospektywnym, obejmującym lata 2000–2010, dokonano analizy dokumentacji medycznej 30 pacjentów z PG hospitalizowanych w Klinice. W pracy analizowano obraz kliniczny i histopatologiczny choroby, jej przebieg oraz zastosowane metody terapeutyczne.

Wyniki

W Klinice Dermatologii, Wenerologii i Alergologii Akademii Medycznej we Wrocławiu w latach 2000–2010 było hospitalizowanych 30 osób z PG – 19 kobiet (63,3%) i 11 mężczyzn (36,7%). Średnia wieku wynosiła 43,9 roku, a mediana 45,5 roku (zakres wieku: 14–88 lat). Średni wiek kobiet był niższy i wynosił 35,3 roku, podczas gdy średni wiek mężczyzn wynosił 52,3 roku. U 2 pacjentek (6,7%) choroba rozwinęła się przed 18. rokiem życia (14 i 17 lat). Średni czas trwania choroby wynosił 3,4 roku, a średni czas, jaki upłynął od pojawienia się pierwszych zmian do ustalenia rozpoznania, 16 miesięcy (od 1 tygodnia do 8 lat). U chorych zwykle początkowo rozpoznawano: owrzodzenia na tle niewydolności żylnej, zakażenie miejscowe, powikłanie po zabiegu oraz samouszkodzenia. Z powodu choroby pacjenci byli hospitalizowani średnio 3,8 razy (od 1 do 12 hospitalizacji). Pięciu chorych (16,7%) paliło papierosy.

U 28 osób (93,3%) choroba rozwijała się w postaci owrzodzenia (ryc. 1.–2.), u 2 pacjentek występowała postać ziarninująca (ryc. 3.). Najczęstszą lokalizacją zmian były podudzia (66,7%), uda i pośladki (30%), ponadto obserwowano zmiany na tułowiu (klatka piersiowa, brzuch, pierś u 20% pacjentów), a także na twarzy (nos, kąt ust – 2 przypadki) i na nadgarstku (1 przypadek).

U 12 osób (40%) zmiany skórne występowały w więcej niż jednej lokalizacji (2–6 regionów ciała). U 50% chorych z mnogimi zmianami współistniały schorzenia hematologiczne (szpiczak mnogi, agranulocytoza, anemia – 3 mężczyzn), choroby zapalne jelit (choroba Leśniowskiego-Crohna, wrzodziejące zapalenie jelita grubego – 1 mężczyzna, 1 kobieta) i reumatoidalne zapalenie stawów (2 kobiety, w tym 1 z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego). W grupie osób z pojedynczą zmianą w przebiegu PG u 8 (26,7%) obserwowano współistnienie innych schorzeń (zespół mielodysplastyczny, małopłytkowość, leukopenia, choroba Leśniowskiego-Crohna, colitis ulcerosa, układowy toczeń rumieniowaty, łuszczyca zwykła, acne inversa oraz 1 przypadek współistnienia łuszczycy zwykłej i pokrzywki przewlekłej).

U 5 pacjentów (16,7%) zmiany skórne rozwinęły się w ranie pooperacyjnej: w obrębie klatki piersiowej, po operacji guza płuca, w okolicy biodra po zabiegu wszczepienia endoprotezy stawu biodrowego, w okolicy przetoki kałowej, w okolicy nadgarstka po operacji cieśni nadgarstka, na powłokach brzusznych po operacji mięśniaków macicy. U 2 kobiet zmiany skórne powstały w wyniku drobnego urazu (iniekcja domięśniowa i ukąszenie przez owada).

U 18 chorych w celu wykluczenia innych schorzeń wykonano badanie histopatologiczne. W obrazie histopatologicznym obserwowano martwicę naskórka i powierzchownych warstw skóry, wraz z otaczającym naciekiem zapalnym, złożonym głównie z neutrofilów. W części przypadków naciek koncentrował się także wokół naczyń krwionośnych (ryc. 4.–5.).

Podstawą leczenia u wszystkich chorych były kortykosteroidy podawane ogólnie (prednizon 30–60 mg/dobę). U 12 chorych na początku terapii włączano pulsy z metyloprednizolonu, podawanego dożylnie w dawce 500 mg/dobę przez 3 dni co 3–4 tygodnie. U 7 pacjentów do kortykosteroidów dołączono dapson (50–100 mg/dobę). W grupie tej u 3 chorych wystąpiły związane z leczeniem powikłania hematologiczne, wymagające zmniejszenia dawki leku lub jego odstawienia. U 4 pacjentów z nieswoistym zapaleniem jelit stosowano sulfonamidy (sulfasalazyna 1,5–6 g/dobę w trzech dawkach podzielonych) łącznie z kortykosteroidami. U 19 chorych (63,3%) włączono leczenie cyklosporyną w dawce 5–6 mg/kg m.c./dobę z jednoczesną kortykosteroidoterapią. U 10 chorych zastosowano antybiotykoterapię ogólną (linkomycyna, amoksycylina z kwasem klawulanowym, amikacyna) w związku z istniejącym nadkażeniem ran. U 1 chorej włączono także azatioprynę 100 mg w dwóch dawkach podzielonych i cyklofosfamid. Wspomagająco w leczeniu miejscowym stosowano silne kortykosteroidy w maści i kremie, takrolimus w maści, leki odkażające oraz preparaty enzymatyczne. U 22 chorych uzyskano całkowite wygojenie zmian, a 8 chorych kontynuuje terapię. Wszystkie osoby pozostające w stanie remisji leczono cyklosporyną łącznie z kortykosteroidami podawanymi doustnie.

Omówienie

Po raz pierwszy PG została opisana przez Brunstiga, Goeckermana i O’Leary’ego w 1930 roku [2]. Autorzy ci powiązali rozwój schorzenia z infekcją bakteriami ropotwórczymi i nadali mu mylącą nazwę „piodermia”, czyli ropne zapalenie skóry. Od tego czasu wykazano wprawdzie, że obecność patogenów w owrzodzeniu jest skutkiem nadkażenia, a nie przyczyną choroby, jednak etiologia schorzenia pozostaje w dalszym ciągu nieznana. Częste współistnienie PG z zaburzeniami o podłożu autoagresywnym oraz obecność objawu patergii sugeruje rolę układu immunologicznego w rozwoju procesu chorobowego. Udział w patomechanizmie schorzenia przypisywano zaburzeniom odporności komórkowej i humoralnej, a także defektywnej funkcji monocytów i neutrofilów [3–5].

Piodermia zgorzelinowa występuje z równą częstością na świecie, u osób w każdym wieku, najczęściej w przedziale wiekowym 20–50 lat, nieco częściej u kobiet niż u mężczyzn. W dzieciństwie choroba rozwija się rzadko i według światowego piśmiennictwa stanowi około 4% wszystkich przypadków PG [6].

Typowo zmiany skórne w przebiegu PG podlegają charakterystycznej ewolucji. Schorzenie rozpoczyna się zwykle drobną krostką, guzkiem zapalnym lub pęcherzem z krwistą treścią, który ulega martwicy. Tworzy się owrzodzenie, którego gojenie zachodzi z pozostawieniem sitowatej blizny [7]. Wykwity skórne mogą występować pojedynczo (w zależności od grupy badanej u 42,9–52%, a nawet, w prezentowanej pracy, u 60% pacjentów) lub mają charakter mnogi, rzadko przekraczają liczbę 5 [8, 9]. W 50% przypadków zmiana chorobowa poprzedzona jest niewielkim urazem, takim jak ukłucie igłą czy ukąszenie przez owada (objaw patergii). Znaczący problem stanowi grupa chorych, u których PG rozwija się po zabiegu medycznym, w miejscu rany pooperacyjnej. Przypadki te są zwykle rozpoznawane jako powikłanie po zabiegu i diagnozowane z opóźnieniem, a wdrażane procedury lecznicze (mechaniczne oczyszczanie, wycinanie rany, drenowanie) nasilają proces chorobowy w mechanizmie patergii.

Najczęściej obserwowaną zmianą skórną w przebiegu PG jest charakterystyczne, szybko rozwijające się owrzodzenie o sinofioletowych, podminowanych brzegach, zwykle bolesne. Opisywano również inne postacie: krostkową, pęcherzową, bujającą lub ziarninującą [10–12]. Najczęstszą lokalizacją zmian są kończyny dolne, zwłaszcza podudzia, ale wykwity mogą występować w dowolnym umiejscowieniu. Stosunkowo rzadko opisywane są przypadki zajęcia jamy ustnej [13], często współistniejące z nieswoistym zapaleniem jelit (pyostomatitis vegetans). Przypadki rozwoju PG w lokalizacji pozaskórnej należą do kazuistyki [14, 15].

Obraz histopatologiczny PG nie jest charakterystyczny i nie stanowi kryterium rozpoznania choroby. Niejednokrotnie jednak badanie histopatologiczne jest wykonywane w celu wykluczenia innych przyczyn zmian skórnych, takich jak zakażenia, procesy rozrostowe czy zapalenie naczyń. We wczesnych zmianach opisuje się zwykle naciek neutrofilowy, często koncentrujący się wokół naczyń. W rozwiniętych zmianach o charakterze owrzodzeń na plan pierwszy wysuwa się znaczna martwica tkankowa, otoczona naciekiem złożonym z komó-rek jednojądrzastych. W przewlekłych zmianach widoczne jest także włóknienie u podstaw owrzodzenia.

W 50–70% przypadków PG współistnieje z innymi chorobami ogólnymi, z których najczęściej wymienia się nieswoiste zapalenie jelit (wrzodziejące zapalenie jelita grubego, choroba Leśniowskiego--Crohna, 14–30%) i rozrosty hematologiczne (ostra i przewlekła białaczka szpikowa, białaczka włochatokomórkowa, gammapatie monoklonalne, 15–28%), a także reumatoidalne zapalenie stawów oraz inne seronegatywne zapalenia stawów (10–20%) [8, 16]. Podkreśla się także współistnienie z PG innych dermatoz neutrofilowych, takich jak zespół Sweeta i zespół Behçeta [17, 18]. Porównując prezentowaną grupę chorych z doniesieniami światowymi [8, 16, 19], autorzy zanotowali nieco rzadsze współistnienie PG z nieswoistym zapaleniem jelit (13,3%) i reumatoidalnym zapaleniem stawów (6,7%).

Diagnostyka różnicowa PG nie jest łatwa i zależy od rodzaju obserwowanych zmian skórnych oraz ich lokalizacji. Wczesne zmiany zapalne o charakterze krosty czy guzka są często mylone z zapaleniem mieszków włosowych, czyrakami, odczynem po ukłuciu przez owada. Zmiany naciekowe należy różnicować z zapaleniem tkanki podskórnej o różnej etiologii, chłoniakami B i T, zmianami typu pseudolymphoma [1]. Zmiany mnogie mogą przypominać zespół Sweeta. Owrzodzenia wymagają różnicowania ze zmianami na podłożu żylnym, innymi owrzodzeniami o charakterze swoistym, nowotworowym (rak kolczystokomórkowy i podstawnokomórkowy, pierwotnie skórne chłoniaki T- i B-komórkowe) i naczyniowym (choroby tkanki łącznej, ziarniniakowatość Wegenera, zespół Churga-Strauss, zespół Behçeta), a także z pęcherzycą bujającą, piodermią blastomikotyczną i samouszkodzeniami [1].

Ze względu na rzadkie występowanie choroby oraz nieustaloną etiologię w piśmiennictwie nie ma standardów terapeutycznych, a wybór metody leczenia zależy od obrazu klinicznego, chorób współistniejących i stanu ogólnego pacjenta [20]. W terapii ogólnej stosowane są kortykosteroidy (prednizon, początkowo 1 mg/kg m.c., stopniowo redukując dawkę). Leki te często podaje się w terapii skojarzonej z innymi środkami. W szybko postępującej chorobie można włączyć pulsy z metyloprednizolonu (500 mg i.v. przez 3 kolejne dni w odstępach miesięcznych). Ważną rolę w terapii PG odgrywa cyklosporyna, stosowana w dawkach 5–6 mg/kg m.c. w monoterapii lub leczeniu skojarzonym z kortykosteroidami, co pozwala na redukcję dawek obu leków. U osób z nieswoistym zapaleniem jelit lub reumatoidalnym zapaleniem stawów dobre efekty uzyskuje się za pomocą leczenia inhibitorami TNF- (infliksymab, adalimumab, etanercept) [21, 22]. U pacjentów ze współistniejącym wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego lub chorobą Leśniowskiego-Crohna stosuje się także sulfasalazynę (1–6 g/dobę w trzech dawkach podzielonych). Z kolei u osób z chorobą Behçeta korzystny efekt wywołuje talidomid w dawce 50–150 mg/dobę na noc, co zmniejsza uczucie senności w ciągu dnia. Chętnie wykorzystuje się również sulfony, zwłaszcza dapson w dawkach 50–200 mg/dobę. Wśród innych leków wymienia się metotreksat – 2,5–20 mg/tydzień, azatioprynę – 100–200 mg/dobę w dwóch dawkach podzielonych, cyklofosfamid – 50–200 mg doustnie lub 500–1000 mg raz w miesiącu w pulsach dożylnych, chlorambucyl – 4–6 mg/dobę doustnie lub 2–3 mg/kg m.c. w pulsach dożylnych przez 2–5 kolejnych dni co 4 tygodnie [1, 23]. U chorych z nadkażeniem konieczna jest antybiotykoterapia (według antybiogramu). Znane są również doniesienia o korzystnym efekcie tetracyklin ze względu na ich działanie przeciwzapalne (hamowanie migracji i aktywacji leukocytów, regulacja ekspresji cytokin prozapalnych) i hamowanie metaloproteinaz macierzy [24].

Na podstawie 10-letniej obserwacji pacjentów hospitalizowanych w Klinice autorów wydaje się, że najlepsze efekty terapeutyczne uzyskuje się, łącząc cyklosporynę, początkowo w dużych dawkach, z kortykosteroidami podawanymi ogólnie. Według obserwacji własnych takie postępowanie znacząco przyspiesza ustępowanie bólu i objawów zapalnych.

Leczenie miejscowe stanowi niezbędne uzupełnienie terapii ogólnej. W niektórych, szczególnie łagodnie przebiegających przypadkach, może być ono stosowane w monoterapii. Zwykle aplikowane są kortykosteroidy klasy I, często z dodatkiem leków odkażających, lub takrolimus w maści. Część autorów podkreśla dużą skuteczność iniekcji doogniskowych z kortykosteroidów lub cyklosporyny, choć takie leczenie może wzbudzać pewne kontrowersje ze względu na możliwość pobudzania procesu chorobowego poprzez zjawisko patergii [25, 26]. Istnieją również doniesienia o korzystnym działaniu okładów z 2% fenytoiną [27]. W leczeniu może być także stosowana komora hiperbaryczna. U osób z aktywną chorobą zaleca się odpoczynek w łóżku z uniesioną zajętą kończyną. Nieznane są metody zapobiegania nawrotom choroby, choć wśród czynników działających protekcyjnie wymienia się palenie tytoniu [28].

Podsumowanie

Piodermia zgorzelinowa jest rzadkim, interdyscyplinarnym schorzeniem, wymagającym współpracy lekarzy wielu specjalności. Niewielka liczba przypadków i brak dużych badań epidemiologicznych powoduje, że trudno jest ustalić precyzyjne kryteria rozpoznania choroby oraz standardy terapeutyczne. Późne rozpoznawanie i włączanie właściwej terapii wskazuje na konieczność poszerzania naszej wiedzy o tym poważnym schorzeniu.

Piśmiennictwo

 1. Moschella S.L., Davis M.: Neutrophilic dermatoses. [w]: Dermatology. J.L. Bolognia, J.L. Jorizzo, R.P. Rapini (red.), Mosby Elsevier, St. Louis 2008, 379-393.  

2. Brunsting L.A., Goeckerman W.H., O'Leary P.A.: Pyoderma (ecthyma) gangrenosum: clinical and experimental observations in five cases occurring in adults. Arch Dermatol 1930, 22, 655-680.  

3. Greenberg S.J., Jegasothy B.V., Johnson R.B., Lazarus G.S.: Pyoderma gangrenosum. Occurrence with altered cellular immunity and a circulating serum factor. Arch Dermatol 1982, 118, 498-502.  

4. Jones R.R., Kobza Black A., Donaghy M., Moshtael O., Pinching A.J.: Defective monocyte function in pyoderma gangrenosum with IgG kappa paraproteinaemia. Clin Exp Immunol 1983, 52, 685-692.  

5. Bentley-Phillips C.B., Cooper R.C., Hallett A.F.: Pharmacological modulation of neutrophil phagocytic function in a patient with recurrent sepsis, pyoderma gangrenosum and impaired phagocytosis. Br J Dermatol 1982, 106, 687-695.  

6. Graham J.A., Hansen K.K., Rabinowitz L.G., Esterly N.B.: Pyoderma gangrenosum in infants and children. Pediatr Dermatol 1994, 11, 10-17.  

7. Ruocco E., Sangiuliano S., Gravina A.G., Miranda A., Nicoletti G.: Pyoderma gangrenosum: an updated review. JEADV 2009, 23, 1008-1017.  

8. Duarte A.F., Noqueira A., Lisboa C., Azevedo F.: Pyoderma gangrenosum – clinical, laboratory and therapeutic approaches. Review of 28 cases. Dermatol Online J 2009, 15, 3.  

9. von den Driesch P.: Pyoderma gangrenosum: a report of 44 cases with follow-up. Br J Dermatol 1997, 137, 1000-1005.

10. Chia M.W., Teo L., Tay Y.K., Poh W.T.: Pustular pyoderma gangrenosum: an uncommon variant which is easily misdiagnosed. Dermatol Online J 2008, 28, 14, 21.

11. Newell E.L., Chaudhry S.I., Black M.M.: Acute bullous hemorrhagic pyoderma gangrenosum: pitfalls of diagnostic delay. A case report. J Bone Joint Surg Am 2008, 90, 174-177.

12. Berbert A.L., Mantese S.A., Rocha A., Rezende J., Cunha T.F.: Superficial granulomatous pyoderma: report of a case of an uncommon variant of pyoderma gangrenosum. An Bras Dermatol 2009, 84, 285-288.

13. Paramkusam G., Meduri V., Gangeshetty N.: Pyoderma gangrenosum with oral involvement – case report and review of the literature. Int J Oral Sci 2010, 2, 111-116.

14. Poiraud C., Gagey-Caron V., Barbarot S., Durant C., Ayari S., Stalder J.F.: Cutaneous, mucosal and systemic pyoderma gangrenosum. Ann Dermatol Venereol 2010, 137, 212-215.

15. Wollina U.: Pyoderma gangrenosum – a review. Orphanet J Rare Dis 2007, 2: 19.

16. Su W.P., Davis M.D., Weening R.H., Powell F.C., Perry H.O.: Pyoderma gangrenosum: clinicopathologic correlation and proposed diagnostic criteria. Int J Dermatol 2004, 43, 790-800.

17. Castro-Fernández M., Sánchez-Mun~oz D., Ruíz-Granados E., Merchante N., Corzo J.: Coexistence of pyoderma gangrenosum and Sweet's syndrome in a patient with ulcerative colitis. Am J Gastroenterol 2007, 102, 2865-2866.

18. Nakamura T., Yagi H., Kurachi K., Suzuki S., Konno H.: Intestinal Behçet's disease with pyoderma gangrenosum: a case report. World J Gastroenterol 2006, 12, 979-981.

19. Bennett M.L., Jackson J.M., Jorizzo J.L., Fleischer A.B. Jr., White W.L., Callen J.P.: Pyoderma gangrenosum. A comparison of typical and atypical forms with an emphasis on time to remission. Case review of 86 patients from 2 institutions. Medicine (Baltimore) 2000, 79, 37-46.

20. Błaszczyk M., Jabłońska S.: Pyoderma gangrenosum: współistniejące schorzenia ogólnoustrojowe i możliwości terapeutyczne. Przegl Dermatol 2001, 88, 487-494.

21. Baglieri F., Scuderi G.: Therapeutic hotline. Infliximab for treatment of resistant pyoderma gangrenosum associated with ulcerative colitis and psoriasis. A case report. Dermatol Ther 2010, 23, 541-543.

22. Tada M., Nakanishi T., Hirata C., Okano T., Sugioka Y., Wakitani S. i inni: Use of infliximab in a patient with pyoderma gangrenosum and rheumatoid arthritis. Mod Rheumatol 2010, 20, 598-601.

23. Teitel A.D.: Treatment of pyoderma gangrenosum with methotrexate. Cutis 1996, 57, 326-328.

24. Monk E., Shalita A., Siegel D.M.: Clinical applications of non-antimicrobial tetracyclines in dermatology. Pharmacol Res 2011, 63, 130-145.

25. Mrowietz U., Christophers E.: Clearing of pyoderma gangrenosum by intralesional cyclosporin A. Br J Dermatol 1991, 125, 499.

26. Goldstein F., Krain R., Thornton J.J.: Intralesional steroid therapy of pyoderma gangrenosum. J Clin Gastroenterol 1985, 7, 499-501.

27. Fonseka H.F., Ekanayake S.M., Dissanayake M.: Two percent topical phenytoin sodium solution in treating pyoderma gangrenosum: a cohort study. Int Wound J 2010, 7, 519-523.

28. Wolf R., Orion E., Matz H., Maitra S., Rowlad-Payne C.: Smoking can be good for you. J Cosmet Dermatol 2004, 3, 107-111.





Otrzymano : 14 IV 2011 r.

Zaakceptowano : 20 XII 2011 r.