Placebo effect in treatment of pain associated with venous leg ulcers

Owrzodzenia podudzi są jednym z częstszych powodów hospitalizacji w oddziałach dermatologicznych i chirurgicznych. Uważa się, że problem ten może dotyczyć nawet 1% populacji światowej [1, 2]. Częstość występowania owrzodzeń wzrasta wraz z wiekiem chorych, a zatem w miarę starzenia się społeczeństwa grupa ta będzie się, niestety, jeszcze powiększać [3]. W ok. 80% przypadków owrzodzenia są wynikiem przewlekłej niewydolności żylnej [4]. Do innych czynników etiologicznych zalicza się zmiany miażdżycowe w naczyniach tętniczych, neuropatie oraz owrzodzenia gośćcowe [5]. Większość pacjentów z owrzodzeniami o podłożu żylakowym to osoby po 60. roku życia, u których często obecne są liczne choroby towarzyszące, które określa się terminem cywilizacyjnych, tj. nadciśnienie tętnicze, choroba niedokrwienna serca i cukrzyca. Z uwagi na upośledzone odżywienie otaczających tkanek, spowodowane zmianami naczyniowymi, owrzodzenia utrzymują się zwykle przez wiele miesięcy lub lat. Mogą one być różnej wielkości, od średnicy kilku milimetrów, najczęściej w okolicy stawów skokowych, do postaci opasującej całe podudzie.
Leczenie owrzodzeń jest zwykle długotrwałe. Konieczne okresowe hospitalizacje są kosztowne dla oddziałów dermatologicznych, co wynika z dużego zużycia opatrunków i leków (najczęściej antybiotyków, preparatów usprawniających krążenie i przeciwbólowych) oraz przeprowadzania konsultacji wielospecjalistycznych z uwagi na choroby towarzyszące. W oddziałach szpitalnych zazwyczaj nie uzyskuje się całkowitego zagojenia owrzodzeń, jednak pacjenci bardzo chętnie zgłaszają się na hospitalizację. Z pewnością nie bez znaczenia jest fakt, że przeważająca część chorych z owrzodzeniami podudzi to osoby samotne, dla których istotny jest sam aspekt ekonomiczny i towarzyski pobytu w szpitalu. Niejednokrotnie chorzy wymuszają wystawianie skierowań do szpitali, a w trakcie pobytu pod różnymi pretekstami opóźniają datę wypisu z oddziału. Często obserwuje się samouszkadzanie owrzodzeń, m.in. przez ich rozdrapywanie, a także zgłaszanie nowych dolegliwości, wymagających kolejnych badań diagnostycznych. Jednym z częstszych sposobów na przedłużenie hospitalizacji jest zgłaszanie znacznego nasilenia dolegliwości bólowych w obrębie podudzi, mimo braku obiektywnych objawów pogorszenia stanu miejscowego.
Silny ból w obrębie zmian skórnych, utrzymujący się stale lub towarzyszący zmianie opatrunków, jest najczęstszym objawem podmiotowym zgłaszanym przez chorych z owrzodzeniami podudzi [6]. Odczuwanie bólu związane jest nie tylko z obnażeniem znacznej powierzchni tkanki podskórnej i mechanicznym drażnieniem zakończeń nerwowych, m.in. przez odzież i opatrunki, ale również z niedotlenieniem tkanek. Uważa się powszechnie, że silny ból jest objawem typowym dla zmian o podłożu tętniczym, podczas gdy owrzodzenia żylakowe przebiegają bez większych dolegliwości, jednak teza ta jest coraz częściej podważana [5]. W badaniu Hofmana i wsp. [7] 38% chorych z owrzodzeniami na tle przewlekłej niewydolności żylnej odczuwało bezustannie przewlekłe dolegliwości bólowe, a u ponad 2/3 z badanej grupy 94 pacjentów były one przyczyną występowania zaburzeń snu.
Postępowanie przeciwbólowe jest uzależnione od etiologii owrzodzeń. W przypadku owrzodzeń żylakowych z metod farmakologicznych stosuje się zwykle leki usprawniające przepływ w naczyniach żylnych i tętniczych, niesteroidowe leki przeciwzapalne oraz silne preparaty przeciwbólowe, w tym również związki narkotyczne. W niektórych przypadkach konieczne jest wykonywanie blokad nerwów oraz chirurgiczne oczyszczanie zalegających mas włóknika, uciskających skórne zakończenia nerwowe [8]. W uśmierzaniu bólu pomocne jest także stosowanie kompresoterapii usprawniającej odpływ żylny [5], jak również miejscowych preparatów znieczulających (np. anestezyna, EMLA). Wiele owrzodzeń jest powikłanych nadkażeniami bakteryjnymi, wywołującymi stan zapalny otoczenia. W tych przypadkach zmniejsza się on częściowo po zastosowaniu leczenia antybiotykowego.
W praktyce szpitalnej i ambulatoryjnej najczęściej stosuje się niesteroidowe leki przeciwzapalne. Pacjenci otrzymują takie preparaty przez wiele miesięcy lub lat, zazwyczaj we wzrastających dawkach. Nierzadko chorzy przyjmują jednocześnie kilka różnych leków przeciwbólowych (czasem nawet te same leki, występujące pod różnymi nazwami), bez wyraźnego wpływu na odczuwane dolegliwości. W przypadkach, gdy dalsze stosowanie leków z grupy NLPZ jest przeciwwskazane (np. choroba wrzodowa, znaczna niedokrwistość, szkodliwe interakcje z innymi lekami), pacjenci ukrywają fakt przyjmowania tych preparatów przed lekarzem lub personelem medycznym.
W badaniu dużej grupy chorych z owrzodzeniami podudzi o różnej etiologii stwierdzono, że subiektywne odczuwanie bólu może być także uzależnione od czynników pozamedycznych, do których można zaliczyć m.in. warunki ekonomiczne. Do czynników predysponujących autorzy zaliczyli również płeć żeńską. Wykazano również istotną statystycznie korelację między zaburzeniami snu, upośledzeniem poruszania się oraz obniżeniem nastroju a stopniem nasilenia bólu [9].
W naszej praktyce klinicznej oddziału dermatologicznego, obejmującej kilkudziesięcioosobową grupę chorych z owrzodzeniami podudzi, podjęliśmy próby podawania pacjentom jako placebo preparatów obojętnych, pozbawionych działania przeciwbólowego, takich jak witaminy lub leki osłonowe przy antybiotykoterapii. Istotnym elementem takiego postępowania było zapewnienie pacjenta przez lekarza o silnym działaniu analgetycznym danego preparatu, potwierdzane następnie przez uprzedzoną pielęgniarkę. Powodem zastosowania placebo były przeciwwskazania medyczne do dalszego stosowania niesteroidowych leków przeciwzapalnych, objawy uzależnienia od leków opioidowych (zgłaszanie przez chorych coraz większego zapotrzebowania na te preparaty przy kolejnej hospitalizacji), a także nadużywanie leków przez chorych i ich mała skuteczność przeciwbólowa. W większości przypadków obserwowaliśmy całkowite lub częściowe ustąpienie dolegliwości po podaniu leku obojętnego. Pacjenci przesypiali noc, nie zgłaszali dolegliwości przy zmianie opatrunków. Osoby przyjmujące w domu na stałe opioidowe leki przeciwbólowe (tramadol) podczas 2–3 tyg. hospitalizacji otrzymywały tylko placebo, po którym zgłaszały znaczne złagodzenie dolegliwości bólowych. W większości przypadków zjawisko to dotyczyło samotnych kobiet w podeszłym wieku, słabo wykształconych oraz otrzymujących niskie świadczenia socjalne. Na postawie poczynionych obserwacji uważamy, że za ustąpienie bólu odpowiedzialny był najprawdopodobniej dobrze znany w medycynie efekt placebo. Przedstawienie szczegółowych wyników będzie przedmiotem odrębnego opracowania.
Mechanizm korzystnego działania placebo w wielu różnych jednostkach chorobowych nie jest do końca wyjaśniony [10]. Uważa się, że nadzieja pacjenta na ustąpienie bólu po zapewnieniu personelu medycznego o skutecznym działaniu podawanego preparatu stymuluje ośrodki nagrody w centralnym układzie nerwowym [11]. W badaniach obrazowych wykorzystujących technikę rezonansu magnetycznego potwierdzono, że ustąpienie bólu po podaniu placebo aktywuje szlaki neuronalne, związane z emocjonalnym oczekiwaniem na nagrodę po przekazaniu przez lekarza informacji o spodziewanym korzystnym efekcie przeciwbólowym podawanego środka [12]. Za najbardziej istotny mechanizm działania placebo uważa się wydzielanie endogennych opioidów, odpowiedzialnych za efekt przeciwbólowy [13]. Ustępowanie dolegliwości bólowych po podaniu placebo jest prawdopodobnie związane również z oddziaływaniem na ośrodki układu nerwowego tych samych mechanizmów, które są aktywowane przez swoiste leki [11]. W ostatnich latach podnosi się także rolę odpowiedzi relaksacyjnej, uruchamianej na drodze uwolnienia tlenku azotu z tkanek pod wpływem endogennej syntetazy tlenku azotu [14]. Zjawisko ustępowania bólu po podaniu placebo budzi ostatnio coraz większe zainteresowanie naukowców i jest przedmiotem rosnącej liczby wielodyscyplinarnych badań naukowych [15, 16].
Należy także podkreślić, że stopień łagodzenia dolegliwości bólowych za pomocą placebo jest uzależniony od dobrego kontaktu lekarza prowadzącego z pacjentem. Wysokie zaufanie do personelu medycznego oraz przekonanie o jego kompetencjach w leczeniu danej jednostki chorobowej jest powodem uzyskiwania lepszego efektu przeciwbólowego. Nie bez znaczenia jest także uświadomienie rodzinie rodzaju terapii. Istotne jest wyjaśnienie przyczyn zastosowania placebo, wynikających nie z braku wrażliwości personelu medycznego na objawy bólowe, lecz z chęci zmniejszenia narażenia na powikłania i możliwości rozwoju uzależnienia od leków.
Wykazano, że zmiany neurobehawioralne związane z podaniem placebo powodują złagodzenie bólu w różnych neurologicznych zespołach bólowych, a także w przebiegu depresji i choroby Parkinsona [14]. Wysoką odpowiedź przeciwbólową obserwowano również w zaburzeniach przewodu pokarmowego, jak czynnościowa dyspepsja lub zespół jelita drażliwego, a także w chorobach o podłożu organicznym (owrzodzenie dwunastnicy, zapalne choroby jelita grubego) [16]. W badaniach dotyczących obniżenia wrażliwości na ból po podaniu leku analgetycznego wykazano, że w 20% przypadków za złagodzenie dolegliwości odpowiedzialny był efekt placebo [17]. Przeprowadzona ostatnio metaanaliza 12 badań, w których uczestniczyło 1 183 pacjentów, wykazała, że podanie placebo istotnie zmniejszało odczuwanie dolegliwości bólowych przez chorych [18]. W innej ocenie analitycznej stwierdzono obecność korzystnego efektu placebo w 118 ze 156 ocenianych badań klinicznych, w tym zwłaszcza w zakresie ustępowania bólu i łagodzenia objawów fobii [19].
Przedstawione dane z literatury oraz własne obserwacje kliniczne, dotyczące zmniejszenia bólu po zastosowania placebo, wymagają dalszych badań neurofizjologicznych oraz prowadzenia obserwacji klinicznych na dużych grupach chorych, celem bliższego poznania mechanizmu jego działania.
Piśmiennictwo
1. Callam M, Harper DR, Dale JJ, et al.: Chronic ulcer of the leg: clinical history. Brit Med J 1987; 294: 1389-91.
2. Kenkre J, Hobbs FDR, Carter YH, et al.: A randomised controlled trial of electromagnetic therapy in the primary care management of venous leg ulceration. Fam Pract 1996; 13: 236-41.
3. Phillips T, Stanton B, Provan A, et al.: A study of the impact of leg ulcers on quality of life: financial, social, and psychologic implications. J Am Acad Dermatol 1994; 31: 49-53.
4. Arnold TE, Stanley JC: Prospective multicenter study of managing lower extremity venous ulcer. Ann Vasc Surg 1994; 8: 356-62.
5. Kózka M: Żylne owrzodzenia podudzi. Lek Rodz 2002; 3: 49-51.
6. Mangwendeza A: Pain in venous leg ulceration: aetiology and management. Br J Nurs 2002; 11: 1237-42.
7. Hofman D, Ryan TJ, Arnold F, et al.: Pain in venous ulcers. J Wound Care 1997; 6: 222-4.
8. Freedman G, Cean C, Duron V, et al.: Pathogenesis and treatment of pain in patients with chronic wounds. Surg Technol Int 2003; 11: 168-79.
9. Goncalves ML, de Gouveia Santos VL, de Mattos Pimenta CA, et al.: Pain in chronic leg ulcers. J Wound Ostomy Continence Nurs 2004; 31: 275-83.
10. Fricchione G, Stefano GB: Placebo neural systems: nitric oxide, morphine and the dopamine brain reward and motivation circuitries. Med Sci Mon 2005; 11: 54-65.
11. Colloca L, Benedetti F: Placebos and painkillers: is mind as real as matter? Nat Rev Neurosci 2005; 6: 545-52.
12. Petrovic P, Dietrich T, Fransson P, et al.: Placebo in emotional processing – induced expectations of anxiety relief activate a generalized modulatory network. Neuron 2005; 46: 957-69.
13. Guy-Coichard C, Boureau F: Understand placebo effect to better treat pain. Rev Med Interne 2005; 26: 226-32.
14. Stefano GB, Fricchione GL, Slinsby BT, et al.: The placebo effect and relaxation response: neural processes and their coupling to constitutive nitric oxide. Brain Res Rev 2001; 35: 1-19.
15. Hoffman GA, Harrington A, Fields HL: Pain and the placebo: what we have learned. Perspect Biol Med 2005; 48: 248-65.
16. Enck P, Klosterhalfen S: The placebo response in functional bowel disorders: perspectives and putative mechanisms. Neurogastroenterol Motil 2005; 17: 325-31.
17. Olofsen E, Romberg R, Bijl H, et al.: Alfentanil and placebo analgesia: no sex differences detected in models of experimental pain. Anesthesiology 2005; 103: 130-9.
18. Sauro MD, Greenberg RP: Endogenous opiates and the placebo effect: a meta-analytic review. J Psychosom Res 2005; 58: 115-20.
19. Hrobjartsson A, Gotzsche PC: Placebo interventions for all clinical conditions. Cochrane Database Syst Rev 2004; 3, CD003974.