Pojęcie wyniku fałszywie pozytywnego w kontekście diagnostyki COVID-19 i rekomendacji medycznych

wynik fałszywie pozytywny
Wynik fałszywie pozytywny oznacza, że przeprowadzony test może wprowadzać w błąd. Uzyskujemy informację oznaczającą lub wskazującą na występowanie jakiegoś zjawiska, choroby lub markera, gdy to zjawisko, choroba lub marker są w istocie nieobecne [1]. Podstawowym problemem jest pojawianie się markera wskazującego na występowanie choroby (lub syndromu), gdy choroba (zespół) nie występuje [2].
Dla wielu sytuacji sprawa jest dość jednoznaczna. Za przykład można tu podać diagnostykę zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). W teście diagnostycznym poszukuje się w komórkach badanej osoby RNA ludzkiego wirusa upośledzenia odporności (HIV). Jeśli to RNA zostanie wykryte, oznacza to, że pacjent albo ma, albo rozwinie się u niego AIDS. Wynik fałszywie pozytywny to przypadek, kiedy wykrywa się RNA wirusa HIV w badanej próbce, podczas gdy pacjent nie ma zakażenia HIV. Przyczyny takiego zdarzenia mogą być różne. Próbka mogła zostać zanieczyszczona materiałem od kogoś, kto ma infekcję HIV, próbka mogła zostać pomylona itp. Czułość analityczna metody jest maksymalna. Umożliwia wykrycie nawet jednej molekuły RNA w badanej próbce. Jest to zaleta, pod warunkiem że przestrzega się skrupulatnie zasad postępowania diagnostycznego. W przypadku HIV można jednak rozstrzygnąć, czy faktycznie doszło do błędu – powtórzyć nawet kilkukrotnie badanie. W przypadku HIV stosuje się również badania ilościowe i półilościowe RT-PCR (to zagadnienie omówiono dalej). Można również zbadać poziom przeciwciał przeciwko antygenom wirusa HIV, aby sprawdzić, czy infekcja ma miejsce. W przeciwieństwie do SARS-CoV-2, pozytywny wynik badania RT-PCR oznacza prawie zawsze infekcję, ponieważ ta utrzymuje się latami [3, 4]. Również dla HIV podkreśla się przewagę testów PCR nad badaniami serologicznymi [5]. Wartość predykcyjną testu zwiększa fakt, że u prawie wszystkich zainfekowanych (ponad 99,9%), u których wykryje się RNA wirusa, rozwinie się AIDS, a pacjenci umrą, jeśli nie podejmie się leczenia [6, 7]. Jest to więc przykład optymistyczny w sensie wartości diagnostycznej testu RT-PCR i dzięki pojawianiu się skutecznej terapii. W zasadzie przy możliwości powtarzania badań swoistość (odsetek przypadków, w których nie wykryto RNA HIV, podczas gdy go nie było i nie wystąpi AIDS) sięga 100%. Czułość diagnostyczna (odsetek próbek, w których wykryto RNA HIV, podczas gdy to RNA faktycznie w próbce było) również wynosi 100%. Są to wyniki tzw. prawdziwie pozytywne. Co bardzo ważne, w przypadku HIV osoba, która otrzymuje wynik prawdziwie pozytywny, zawsze może zakażać.

wynik fałszywie pozytywny w diagnostyce COVID-19
Dlaczego diagnostyka COVID-19 jest bardziej skomplikowana? Do problemu tego odniesiono się schematycznie na rycinie 1. Test RT-PCR jest rekomendowaną przez WHO metodą wykrywania zakażenia wirusem SARS-CoV-2. Należy więc zauważyć, że nie u wszystkich zainfekowanych SARS-CoV-2 rozwijają się objawy COVID-19 (inaczej niż w przypadku HIV) [8, 9]. Przy czym przez osoby bezobjawowe nie należy rozumieć jedynie presymptomatyczności, ale brak objawów w ciągu całego okresu infekcji i wydzielania remnantów wirusów [10]. Dodatkowo trzeba wspomnieć, że odsetek osób z objawami zmienia się w zależności od wariantu SARS--CoV-2 [11, 12]. Występują także takie zjawiska, jak long COVID-19. Siła predykcyjna testu (jeśli za cel postawi się wykrywanie choroby symptomatycznej) jest więc zmienna. Waha się w sposób skrajny nie tylko w zależności od wariantu, lecz także w grupach wiekowych [13, 14]. Ponadto występują inne problemy, które w przypadku HIV praktycznie nie istnieją [15]. Nie każdy, u kogo wykrywa się molekuły RNA wirusa SARS-CoV-2, ma aktywną infekcję tym wirusem (wiremię). Po około 10 dniach od wystąpienia objawów (około 15 dni od infekcji) wykrywa się zazwyczaj wyłącznie remnanty wirionów (wirion to upostaciowana zakaźna forma wirusa), a nie wiriony zakaźne. Problem ten (obecność remnantów) zaczyna występować już od około piątego dnia objawów [16–18]. Co to oznacza dla pojęcia wyniku fałszywie pozytywnego? W takich przypadkach wartość predykcyjna wykrywania choroby jest nadal bardzo dobra w takiej sytuacji. Osoby, u których wykrywa się remnanty, mogą mieć COVID-19 (choroba może, ale nie musi, wejść u nich nawet w II czy III fazę), ale osoby te nie będą zakażać albo ryzyko tego jest znikome. Wykrycie samej choroby nie jest oczywiście jedynym problemem. Diagnostyka powinna umożliwić lub ułatwić dobór terapii, a ta zmienia się w zależności od fazy COVID-19. Ze względu na szybkie pojawianie się remnantów leki przeciwwirusowe działają naprawdę skutecznie wyłącznie przez kilka dni od wystąpienia objawów [19–21]. Z każdym dniem ich skuteczność się zmniejsza. Bardzo ważne jest więc uświadomienie sobie, że pojęcie wyniku fałszywie pozytywnego nie jest jednoznaczne i wymaga szerszej interpretacji. Zależy ona od tego, o co pyta osoba zlecająca badanie. Pacjent z remnantami i bez wirionów SARS-CoV-2 może mieć COVID-19 (II/III faza), ale zastosowanie u niego pakslowidu nie ma sensu. Innymi słowy w przypadku stawiania pytania, o to, czy pacjent ma COVID-19, nie otrzyma się zazwyczaj wyniku fałszywie pozytywnego, pomimo że wykrywa się remnanty SARS-CoV-2. Natomiast taki wynik (fałszywie pozytywny) po dziesiątym dniu od wystąpienia objawów COVID-19 otrzyma osoba, która na podstawie testu PCR oczekuje odpowiedzi na pytanie, czy pacjent zakaża lub czy terapia przeciwwirusowa będzie skuteczna. Taka osoba, opierając się wyłącznie na wyniku badania RT-PCR i traktując je jako metodę wykrywania infekcyjnych wirionów, jeśli nie uwzględni czasu trwania objawów, otrzyma informację błędną, czyli wynik fałszywie pozytywny w takim zakresie postawionego pytania (czy badany nadal infekuje lub czy zastosować terapię przeciwwirusową) [22, 23]. Dlatego, co do zasady, nie kontynuowano kwarantanny po otrzymaniu nawet drugiego pozytywnego wyniku w badaniu RT-PCR, jeśli od pierwszego testu upłynęło kilkanaście dni. Od niedawna nie ma już wątpliwości co do tego, że terapie przeciw SARS-CoV-2 są naprawdę skuteczne do piątego dnia od wystąpienia objawów w przypadku wariantów alfa czy delta [24]. Trwają prace dotyczące skuteczności terapii u pacjenta zakażonego wariantem omikron SARS-CoV-2 i być może skuteczność ta trwa trochę dłużej, ale nie będzie to najpewniej więcej niż 10 dni od wystąpienia objawów [25]. Nie można jednak za to obwiniać testy RT-PCR. Przede wszystkim pacjenci muszą odpowiadać szczerze na pytanie, od kiedy mają objawy. Nie dowiemy się także dokładnie, jak często popełniono w takich przypadkach inny błąd – umożliwiono zakończenie kwarantanny osobom, które nadal infekowały. Zdarza się to zapewne podobnie rzadko jak to, że terapia przeciwwirusowa jest skuteczna dłużej niż do piątego czy nawet dziesiątego dnia od wystąpienia objawów. Wiemy o tym dzięki badaniom naukowym, a nie stricte diagnostycznym. Ze względu na koszt i stopień trudności analiz ocena tego, czy wyniki testów PCR faktycznie wykrywają wiriony infekcyjne czy jednak remnanty, nie może być wykonana nawet dla promila badanych przypadków. Wymaga to bowiem pobrania próbek od pacjenta i ustalenia, czy obecne są w nich wiriony infekcyjne z zastosowaniem hodowli komórkowych i długotrwałych badań in vitro [26, 27]. Do otrzymania wyniku upływa tyle czasu, że nie ma to już znaczenia dla pacjenta. Prowadzenie badań RT-PCR wymaga zaostrzonych zasad bezpieczeństwa. Jednak nie da się ich porównać z działaniami wymaganymi przy badaniu aktywnych wirionów, a czas potrzebny na otrzymanie wyniku jest krótki. Możliwe jest to wyłącznie w laboratoriach klasy BL4, co tłumaczy, dlaczego analiza taka może być wykonana dla bardzo niewielkiego odsetka prób. Niemniej to właśnie te analizy pozwoliły stwierdzić, że po około piątym dniu od wystąpienia objawów u większości osób wiriony zamieniają się w remnanty (viral debris – gruz powirusowy). Naturalnie nie można powszechnie stosować takich badań. Istnieje jedynie możliwość oceny statystycznej. Objawy związane z procesem neutralizacji wirionów w przypadku COVID-19 występują średnio u 30% do 70% zakażonych, w zależności od wariantu wirusa (najniższy odsetek wykazano dla wariantu omikron SARS-CoV-2), grupy wiekowej, poziomu wyszczepienia itd. Nie ma pewności, na ile wariant omikron SARS-CoV-2 jest mniej niebezpieczny, a na ile znaczenie ma to, że obecnie większość osób jest już zaszczepiona lub jest ozdrowieńcami [11, 28]. W każdym razie szczepienia, zdecydowanie obniżając odsetek osób, u których COVID-19 przechodzi w II niebezpieczną i III ekstremalnie groźną fazę, komplikują proces decyzyjny. Podawanie terapii (jej personalizacja) zależy więc od bardzo wnikliwej oceny sytuacji, ustalenia z pacjentem, ile dni upłynęło od wystąpienia objawów, uwzględnienia dodatkowych zmiennych, takich jak wiek chorego, istnienie chorób współtowarzyszących itp. Szczera odpowiedź pacjenta na pytanie, ile dni upłynęło od wystąpienia objawów może mieć większe znaczenie niż pozytywny bądź negatywny wynik testu PCR, jeśli ma być podjęta decyzja o stosowaniu pakslowidu. Kolejne bardzo trudne jest pytanie, czy test PCR stosować tylko u osób, które mają objawy. Podawanie molnupirawiru lub pakslowidu (składnik nirmatrelwir) może mieć sens u tych osób presymptomatycznych, u których występują wiriony i u których infekcja wywoła objawy, ale zanim one się pojawią. Zwiększa to szansę skuteczności terapii, ponieważ lek może zwalczać wiriony, zanim pojawią się objawy. Z reguły objawy występują po około 5 dniach od infekcji. U kogo więc ma sens takie działanie? Nie ma łatwej odpowiedzi na to pytanie. Bez wątpienia można wskazać osoby starsze z chorobami współtowarzyszącymi. Warto zauważyć, że w tym przypadku molnupirawir albo pakslowid stosowany byłby jako premedykacja, ponieważ nie doszło jeszcze do wystąpienia objawów. Ze względu na skutki uboczne, szczególnie molnupirawiru, grupa tych osób powinna być szczególnie ostrożnie dobierana. Nadal brakuje dodatkowych testów diagnostycznych, które wykonane razem z badaniem RT-PCR pomogłyby stwierdzić, u kogo choroba wejdzie w II czy III fazę. Oczywiście bardzo trudno liczyć na to, że szybko się pojawią, ponieważ nie jest dokładnie znany mechanizm molekularny tego przejścia. Premedykacja w COVID-19 prowadzona była z wykorzystaniem różnych leków. Wystarczy wspomnieć heparynę, antybiotyki przeciwbakteryjne czy sterydy [29–32]. Nie oznacza to jednak, że ma być kontynuowana bez testowania, a grupy, w których takie działanie może być rozważone, są coraz mniejsze. Wydaje się, że w przypadku takich osób lepsze jest monitorowanie ich stanu i stosowanie terapii po pojawieniu się objawów. Do tej pory nie ma markerów genetycznych czy biochemicznych pozwalających stwierdzić, komu zagraża w tym czasie zaostrzenie się objawów COVID-19, chociaż prace nad takimi markerami cały czas są prowadzone [33–35].

Problem wartości Ct testów RT-PCR w diagnostyce COVID-19
Bardzo często podnosi się, że unikanie wyników fałszywie pozytywnych mogłoby zostać osiągnięte dzięki obniżeniu wartości Ct, która jest brana pod uwagę, aby uznać, czy wynik testu jest pozytywny czy negatywny. Wartość Ct oznacza liczbę cykli PCR potrzebnych, aby dokonać detekcji jakiegoś fragmentu kwasu nukleinowego. Im wyższa jest ta wartość, tym mniej molekuł znajdowało się na początku reakcji w badanej próbce. Zdarzały się więc sugestie, aby obniżyć wartość Ct nawet do 25. W trakcie formułowania takich sugestii zapomina się bardzo często o tym, że zmniejszenie odsetka wyników fałszywie pozytywnych po takim zabiegu metodologicznym zwiększa z kolei odsetek wyników fałszywie negatywnych, czyli np. takich, kiedy pomimo obecności molekuły wirusa, stwierdza się, że jej nie ma w próbce [36–38]. Należy pamiętać, że w przypadku COVID-19 bardzo ważnym etapem jest samo pobranie materiału do badania. Błąd popełniony na tym etapie może powodować, że na wymazówce nie znajdzie się odpowiednia liczba zainfekowanych komórek. Wartość Ct nie jest więc wartością stałą u danego pacjenta w danym momencie. Zmienia się ona i to drastycznie w zależności od sposobu pobrania materiału. Przy błędach na tym etapie i obniżeniu wartości Ct można otrzymywać wyniki fałszywie negatywne [39, 40]. Fałszywie negatywny wynik otrzyma się również, jeśli infekcja dopiero się zaczyna i miano wirusa jest niskie, traktując tylko wyniki z niską wartością Ct jako pozytywne. Jak wspomniano powyżej, już na tak wczesnym etapie można byłoby rozważyć premedykację za pomocą terapii celowanej. Należy również przypomnieć, że w II fazie choroby zmniejsza się liczba wironów i że stopniowo redukuje się również liczba ich remnantów. Na tym etapie stosowanie molnupirawiru czy nirmatrelwiru (składnik pakslowidu) nie ma sensu, ale lekarze chcą wiedzieć, czy mogą mieć do czynienia z II czy nawet III fazą COVID-19, a obniżenie wartości Ct prowadziłoby do błędnych danych w tym względzie. W badaniach RT-PCR na wysoką wartość Ct mają wpływ również substancje hamujące reakcję, które mogą trafić do materiału badanego. Ogólnie zastosowanie badań molekularnych czy nawet biochemicznych wynikało z tego, że najczęściej chorobom nie towarzyszą objawy patognomiczne (charakterystyczne dla danej jednostki chorobowej). Ponadto zawsze zdarzały się przypadki symulacji. Testy te mają więc także za zadanie obiektywizować ocenę. W przypadku niektórych wariantów COVID-19 bardzo pomocna była ocena utraty węchu. Jednak jest to typowy objaw, dla którego nie ma w pełni obiektywnych kryteriów i łatwo go symulować, a w przypadku wariantu omikron SARS-CoV-2 występuje bardzo rzadko [11]. Niemniej zdarzały się przypadki, kiedy pomimo braku pozytywnego wyniku testu PCR, prawidłowo diagnozowano COVID-19, uwzględniając ten i inne objawy [16]. Były to więc przypadki, w których badanie RT-PCR prowadziło do otrzymania fałszywie negatywnych wyników. Zgodnie z zalecaniami WHO w celu poprawienia swoistości analitycznej badano więcej niż jeden fragment genomu SARS-CoV-2 [41].
Osoby zaznajomione z testami dotyczącymi innych infekcji wirusowych zwracają niekiedy uwagę, że np. w diagnostyce AIDS używa się testów półilościowych czy nawet ilościowych [42]. Testy takie eliminują pewne problemy, które tutaj opisano. Są one stopniowo opracowywane, także dla zakażeń SARS-CoV-2. Trzeba jednak mieć świadomość, że w związku z dynamiką COVID-19 w porównaniu z AIDS nie będą one miały tak dużego znaczenia. Trzeba przyznać, że w przypadku badania przeciwciał zawsze otrzymuje się wynik półilościowy lub nawet ilościowy, co przy wyższych mianach daje większe poczucie komfortu diagnoście informującemu, że wynik jest pozytywny [43].

Long COVID-19 a testy RT-PCR
Long COVID-19 jest zjawiskiem, które bardzo trudno badać i definiować [44, 45]. Ostatnio pojawiają się doniesienia, że nieco częściej występują ponowne okresy infekcyjności u osób z long COVID-19, ewentualnie okresy produkcji niektórych molekuł wirusa [46]. W tej chwili wiadomo, że w ośrodkowym układzie nerwowym (OUN) czy łożysku molekuły wirusa SARS-CoV-2 potrafią się utrzymywać nawet do roku od wystąpienia pierwszych objawów [47, 48]. Nie jest pewne, czy SARS-CoV-2 nie zachowuje się w tym czasie podobnie jak np. wirus opryszczki i nie występują periodycznie powroty do zdolności infekcyjnych u pacjentów z long COVID-19. Bardzo trudno odróżnić takie zjawiska od ponownej infekcji [49]. To pokazuje, jak skomplikowana jest diagnostyka w przypadku COVID-19 i próba udzielenia odpowiedzi na pytania, czy pacjent infekuje lub nie, a nawet czy jest chory lub jest definitywnie ozdrowieńcem. Aktualnie uznaje się jednak, że problem ponownego nabywania zdolności do infekcji wynikający z przetrwania wirusa występuje ekstremalnie rzadko lub wcale i nie powinien być brany pod uwagę przy ustalaniu, kto może zakończyć kwarantannę. Przyjmuje się, że jest to tzw. shedding, a nie wydzielanie aktywnych wirionów [50]. Wydaje się, że w przypadku long COVID-19 badanie RT-PCR nie może być stosowane ani po to, żeby skierować pacjenta na izolację, ani, żeby podjąć odpowiednie działanie stricte medyczne – terapeutyczne. Szansa na skuteczność testu jest znikoma, nawet jeśli występują przetrwałe mikroinfekcje. W praktyce, ze względu na immunotolerancję, mikroinfekcje mogą być miejscowo ograniczone do np. OUN i nie wykryje się ich, wykonując wymaz z nosogardzieli. Mikroinfekcje nie muszą w ogóle prowadzić do cyklicznej zakaźności (tak jak w opryszczce), ponieważ mogą być ograniczone do organów, w których występuje immunotolerancja.
Long COVID-19 z pewnością może prowadzić do kalectwa, a nawet przyczyniać się do śmierci. Długotrwałe zaburzenia węchu to jeden z sygnałów sugerujących, że long COVID-19 może się przyczynić do większej liczby demencji w następnych latach [51]. Po przejściu COVID-19 częściej dochodzi do wystąpienia chorób układu krążenia [52] lub cukrzycy [53]. Problem pojawiania się wirionów w long COVID-19 powinien być nadal analizowany, ponieważ leki, takie jak molnupirawir czy pakslowid, mogłyby być tu skuteczne, jeśli faktycznie za long COVID-19 odpowiadają przetrwałe cykliczne mikroinfekcje ograniczone do miejsc immunotolerancji.

Testy RT-PCR na zakażenie SARS-CoV-2 a diagnostyka różnicowa COVID-19 z innymi chorobami układu oddechowego
Wiadomo, że nie tylko SARS-CoV-2 może powodować niektóre objawy, które występują w COVID-19. Nie wszyscy pacjenci tracą węch. W związku z tym, że nie u wszystkich SARS-CoV-2 powoduje objawy, zastosowanie badań molekularnych dotyczy nie tylko problemu diagnostyki tej choroby, lecz także diagnostyki różnicowej z innych chorobami, w których dochodzi chociażby do zapalenia płuc [54–56]. Między innymi dlatego próbowano wprowadzać testy pozwalające na jednoczesne wykrywanie różnych wirusów razem z wirusem SARS-CoV-2, np. wirusów grypy [57]. W przypadku testów różnicowych większe znaczenie okazało się mieć jednak uwzględnianie ogólnej sytuacji epidemicznej w skojarzeniu z wirulencją występującego lub dominującego w danym okresie wariantu SARS-CoV-2. Być może testy takie (różnicujące) będą częściej stosowane. Do tej pory świadomość tego, że zwiększa się ryzyko zakażenia SARS-CoV-2 w związku ze zwiększającą się liczbą przypadków miało wpływ na stawianie prawidłowej diagnozy. Jednocześnie jednak wariant omikron SARS-CoV-2 stanowi przykład zmiany podejścia, pomimo bardzo dużej infekcyjności i narastania liczby zakażeń. Oczywiście w przypadku infekcji różnymi patogenami odmienne terapie są skuteczne. Wydaje się, że remdesiwir ma dość szerokie spektrum działania, ale na pewno nie jest skuteczny w grypie i chorobach wirusowych [58]. Nie ma do tej pory danych na temat, czy nirmatrelwir ma szersze spektrum działania, ale jest to wątpliwe. Nie ma więc w zasadzie możliwości wyboru właściwej terapii bez identyfikacji patogenu czy nawet wykonania antybiogramu (bakterie). Dzięki olbrzymim wysiłkom opracowano skuteczne leki przeciw COVID-19. Można je zastosować, jeśli odróżni się COVID-19 od innych chorób, między innymi dzięki badaniom, takim jak RT-PCR [59]. Możliwe jest także wsparcie poprzez zastosowanie innych metod diagnostycznych [60]. Należy jednak znowu przypomnieć, że leki antywirusowe w przypadku COVID-19 działają tylko przez kilka dni od wystąpienia objawów [61].

Wykrywanie COVID-19, kwarantanna, nadawanie statusu ozdrowieńca i ocena skuteczności szczepień za pomocą RT-PCR
Bardzo wiele emocji towarzyszy określaniu osób bezobjawowych chorymi. Znacznie mniej emocji pojawia się przy nadawaniu statusu ozdrowieńca osobom, które miały pozytywne wyniki testów PCR, a nie miały objawów. Pomimo że testy PCR mogą dawać w niewielkim odsetku wyniki fałszywie pozytywne, właściwie nikt nie protestował przeciwko nadawaniu statusu ozdrowieńca osobom, które miały taki wynik. Tymczasem przy masowym testowaniu liczba takich osób mogła być niebagatelna [12]. Warto zauważyć, że jeśli test daje 1% wyników fałszywie pozytywnych, ale zostanie wykonany masowo, np. u 100 milionów osób, to 1 milion otrzyma wynik fałszywie pozytywny i zostanie skierowany na kwarantannę, ale również otrzyma status ozdrowieńca. Jest to jedna z przyczyn, dla których stopniowo odchodzono od tego statusu i zachęcano do szczepień nawet wśród ozdrowieńców. Trzeba też dodać, że jeśli w tym 1 milionie osób z wynikiem fałszywie pozytywnym były osoby zaszczepione, można stwierdzić, iż szczepienie nie chroni przed infekcją, chociaż wcale nie musi być to prawda. Bardzo ciekawie w tym przypadku wypada ocena przeciwciał przeciwko białkom wirusa SARS-CoV-2. Wykrywa się je u około 70% do 100% ozdrowieńców. Najczęściej są to przeciwciała przeciwko białku SPIKE [62–64]. Odpowiedź na pytanie, dlaczego nie u wszystkich ozdrowieńców występują czy wykrywa się przeciwciała, nie jest jednoznaczna. Z jednej strony pokazuje to, że testy PCR są bardzo skuteczne, z drugiej – może być wskazówką, iż część wyników RT-PCR była fałszywie pozytywna i dlatego u niektórych osób ze statusem ozdrowieńca nie wykrywa się przeciwciał. Tego zagadnienia nie da się jednak sprowadzić wyłącznie do problemu fałszywie pozytywnych wyników. Nie wolno zapominać, że w przypadku chorób, takich jak COVID-19, przeciwciała nie muszą odgrywać najważniejszej roli w trakcie eliminacji infekcji. Zadanie to mogą wykonywać limfocyty cytotoksyczne [65, 66]. Badań tych limfocytów w walce z SARS-CoV-2 właściwie się nie wykonuje, ponieważ są one bardzo drogie i czasochłonne. Prowadzone badania naukowe wskazują jednak, że zjawisko takie występuje [67]. Oznacza to więc, że badania PCR spełniły zadanie na tyle, na ile było to możliwe w opisanej sytuacji. Trzeba dodać, że badania przeciwciał skierowanych przeciw SPIKE do ustalania, kto jest ozdrowieńcem, straciły na znaczeniu w związku ze szczepieniami. Po szczepieniach pojawiają się przeciwciała przeciwko SPIKE SARS-CoV-2. Oczywiście można jeszcze prowadzić badania na obecność przeciwciał przeciwko innym antygenom SARS-CoV-2, takim jak białko N czy M, które mogą mieć tylko ozdrowieńcy, ale przeciwciała te nie zawsze są wytwarzane w czasie infekcji [68, 69]. Wskazuje to zresztą kolejny raz, że przejście infekcji nie wymusza zawsze otrzymania przeciwciał dla wszystkich antygenów, a więc brak przeciwciał przeciw SPIKE nie może być traktowany jako dowód na to, że test RT-PCR dał wynik fałszywie pozytywny.

Zmiany w rekomendacjach do testowania wynikające z pojawienia się wariantu omikron SARS-CoV-2 i nabywania odporności w populacji
Przedstawione dotychczas problemy diagnostyki uświadamiają, jak ważne były szczepienia przeciwko COVID-19. W przypadku szczepienia nie ma wątpliwości, czy wyniki RT-PCR albo badania serologicznego są fałszywie pozytywne (pomijając kwestię fałszowania certyfikatów). Szczepienia są zdecydowanie bardziej skuteczne niż oczekiwano na początku pandemii, szczególnie uwzględniając czas, w jakim szczepionki powstały [70, 71]. Bez wątpienia szczepienia przyczyniły się do zmniejszenia liczby koniecznych hospitalizacji, a pojawienie się wariantu omikron dodatkowo zredukowało niebezpieczeństwo wystąpienia COVID-19 (symptomatycznego). W przeciwieństwie do szczepień prowadzonych w dowolnym momencie, w przypadku decyzji terapeutycznych były one bardzo skomplikowane, a musiały być podejmowane w ciągu dni, a czasem godzin. Szczepienia umożliwiły więc w przypadku wielu osób zapobieganie dylematom, które opisano powyżej w odniesieniu do diagnostyki COVID-19. Szczepienia z pewnością przyczyniają się również do poprawienia skuteczności terapii przeciwwirusowych. Warto również dodać, że ciągłe testy przesiewowe sugerują mniejszą skuteczność szczepień przeciwko zakażeniu niż w rzeczywistości ma ona miejsce. Ponownie można wskazać, że po przetestowaniu 100 milionów osób u 1 miliona stwierdzi się infekcję, pomimo że jej nie ma przy teście pozwalającym uzyskać 99% prawidłowych wyników. Zmiany rekomendacji wynikające z pojawienia się wariantu omikron mają więc różne podstawy, w tym diagnostyczne [3, 72]. W przypadku wariantu omikron SARS-CoV-2 obserwuje się bardzo wysoką redukcję odsetka osób wymagających hospitalizacji, jak również osób z objawami [11]. Oznacza to, że wartość predykcyjna testów molekularnych służących wykrywaniu choroby (objawowej) zmniejszyła się. W tej sytuacji stosowanie testów przesiewowych staje się jeszcze bardziej kontrowersyjne, jeśli weźmie się pod uwagę idealny test, który umożliwia otrzymanie 1% wyników fałszywie pozytywnych. Należy podkreślić, że dostępne do badań testy nie pozwalają stwierdzić, z jakim wariantem mamy do czynienia. Bazuje się w tym przypadku na analizach populacyjnych [73]. Poza faktem pojawienia się łagodniejszego wariantu, bez wątpienia znaczenie dla zmiany rekomendacji mają trzy inne czynniki. Współistnienie tych zmiennych trudno w ogóle oddzielić. Po pierwsze, mamy obecnie wysoki odsetek ozdrowieńców, po drugie – wysoki odsetek osób zaszczepionych (w tym zaszczepionych ozdrowieńców), po trzecie – niestety populacja zmniejszyła się o osoby najbardziej zagrożone śmiercią z powodu tej choroby [74–76]. Gdy epidemia wygasa, wzrasta prawdopodobieństwo błędnego zakwalifikowania pacjenta w czasie testów przesiewowych [12]. Nie zmienia to jednak faktu, że pozostała wciąż część osób jest podatna [77]. Brak rekomendacji dotyczących wykonywania testów przesiewowych nie powinien być rozumiany jako zachęta do zaniechania testów w ogóle, szczególnie że istnieje skuteczne leczenie (pakslowid). Bez testów i stosowania pakslowidu część tych osób umrze [78]. Określenie testy przesiewowe jest niejednoznaczne [12]. W Polsce nie stosowano testów przesiewowych w takim znaczeniu jak np. w Niemczech [79]. Wykonywanie testów RT-PCR powszechnie w szpitalnictwie ma inne znaczenie niż stosowanie ich w populacji zdrowej. Pacjenci na oddziałach szpitalnych częściej należą do grup ryzyka. Odporność na COVID-19 wśród tych grup spada szybciej [80]. Rekomendacja, aby nie stosować badań przesiewowych, nie powinna być przyczynkiem do zaniechania testowania na COVID-19 w ogóle, ponieważ wykonywanie testów pomoże zapobiegać śmierci osób podatnych, a istnieje bardzo skuteczne leczenie [78].

Podsumowanie

Diagnostyka COVID-19 jest bardzo trudna ze względu na to, że powinna być wykonana w ciągu kilkunastu godzin od zgłoszenia się pacjenta do badania. Bez właściwej diagnostyki i szczepień, jak również pojawiania się ozdrowieńców niemożliwe było lepsze postępowanie niż częste testowanie techniką RT-PCR. Obecnie możliwe jest ograniczenie stosowania testów do osób z grup ryzyka, ale nie rezygnacja z nich. Odchodzenie od testowania jest błędem, szczególnie że istnieje skuteczna terapia celowana, a bez tego leczenia wiele osób z pewnością jeszcze umrze z powodu COVID-19. Testy RT-PCR powinny być częścią procesu personalizacji terapii w tej chorobie.

Konflikt interesów

Autorzy są członkami międzynarodowego zespołu opracowującego terapię przeciw COVID-19. Terapia ta nie została opisana w artykule.

Piśmiennictwo