Our first experience with combined positron emission tomography and computed tomography (PET/CT) in patients with gastric cancer

Rak żołądka (RŻ) należy do grupy najczęściej występujących nowotworów złośliwych na świecie. W Polsce zajmuje 3. miejsce wśród przyczyn zgonów z powodu chorób nowotworowych [1]. Chociaż obserwuje się postęp w leczeniu chirurgicznym i chemioterapii, rokowanie w raku żołądka pozostaje złe. Nadzieję na poprawę wyników leczenia należy wiązać z wczesnym rozpoznawaniem, leczeniem skojarzonym oraz nowymi technikami diagnostycznymi. Pozytonowa tomografia emisyjna (positron emission tomography – PET) jest nową, nieinwazyjną metodą czynnościowego obrazowania całego ciała, tułowia lub określonego narządu po dożylnym podaniu radioizotopu pozytonowego. Najczęściej używanym radiofarmaceutykiem jest pochodna glukozy znakowana izotopem fluoru F-18-fluorodeoksyglukoza (FDG). Z tego powodu nazwa PET oznacza najczęściej badanie FDG-PET. Zastosowanie innych radioizotopów wymaga ich dokładnego określenia. W onkologii metoda wykorzystuje zjawisko zwiększonej utylizacji glukozy w komórkach nowotworowych [2]. Zwiększony wychwyt FDG, który do etapu fosforylacji zachowuje się w organizmie podobnie jak glukoza, może być uwidoczniony poprzez rejestrację promieniowania pozytonowego w miejscu nieprawidłowego gromadzenia znacznika. Połączenie skanerów PET i tomografii komputerowej (computed tomography – CT) znacznie poprawia możliwości diagnostyczne (PET/CT) [3]. Fuzja obrazów PET i CT poza oceną czynnościową dostarcza informacji o położeniu anatomicznym i charakterze guza. Aktualnie PET znajduje zastosowanie głównie w obrazowaniu nowotworów płuca, jelita grubego, przełyku, głowy i szyi (bez raka nosogardzieli), piersi, chłoniaka, czerniaka, raka dróg żółciowych i różnych typów mięsaków [4]. Wyniki PET wykazują mniejszą czułość i swoistość w rozpoznawaniu innych nowotworów. W RŻ przydatność badania FDG-PET jest obecnie przedmiotem badań i nie jest ostatecznie ustalona.
Celem pracy była wstępna, retrospektywna ocena fuzji obrazów PET/CT u chorych z rakiem żołądka w materiale własnym.

Materiał i metody
Od marca 2003 do maja 2004 r. w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy wykonano 23 badana PET/CT u 22 chorych na RŻ, 12 kobiet i 10 mężczyzn. Wiek chorych wynosił od 45 do 76 lat (średnio 56,7). U 12 chorych wskazaniem do badania było podejrzenie wznowy RŻ, u 5 chorych ocena stopnia zaawansowania nowotworu przed leczeniem operacyjnym, u 4 chorych ocena po zakończeniu leczenia operacyjnego i chemioterapii oraz u 1 chorego ocena skuteczności chemioterapii. Badania wykonywano aparatem Biograph firmy Siemens przez 60–90 min od dożylnego podania ok. 370 MBq FDG. Warunkiem podania radioizotopu było stężenie glukozy poniżej 8,4 mmol/l. Po podaniu FDG chory odpoczywał w odosobnieniu przez godzinę oraz wypijał ok. 1 l wody mineralnej. Badaniu skanerem PET/CT poddawano ciało chorego od poziomu oczodołów do okolicy poniżej pośladków. Obliczano standardową wartość wychwytu (standard uptake value – SUV) (SUV = aktywność promieniowania w badanym obszarze w mCi/ml/dawka radioizotopu otrzymana przez badanego w mCi/masa ciała badanej osoby w kg) [5]. Poza tym szczegółowo analizowano dokumentację chorych, odnotowując wyniki badania endoskopowego górnego odcinka przewodu pokarmowego (GFS), badania histopatologicznego (HP), badania ultrasonograficznego (USG), radiogramu klatki piersiowej (RTG), CT, badania rezonansem magnetycznym (magnetic resonance imaging – MRI), badanie histopatologiczne (HP) oraz przebieg kliniczny (follow-up) i stosowane leczenie. Na tej podstawie w okresie od 9 do 18 mies. (średnio 13,5 mies.) od badania PET/CT oceniono poprawność uzyskanych wyników PET/CT.

Wyniki
W badaniu PET/CT ogniska wzmożonej utylizacji glukozy stwierdzono u 9 chorych, w tym u 2 chorych ogniska mnogie (wątroba, powłoki jamy brzusznej, węzły chłonne jamy brzusznej, śródpiersie i okolica nadobojczykowa prawa, kości). U pozostałych chorych stwierdzono ogniskowy, wzmożony wychwyt FDG, wskazujący na wznowę miejscową, przerzuty do płuca, węzłów chłonnych śródpiersia, węzłów chłonnych jamy brzusznej i do trzustki. Na podstawie obserwacji klinicznej, badań dodatkowych (RTG, USG, GFS, CT, MRI, HP) i oceny śródoperacyjniej ostateczne rozpoznanie RŻ ustalono u 12 chorych. U pozostałych 10 chorych wyniki PET/CT był pozytywnie ujemne. Nie stwierdzono wyników fałszywie dodatnich. Charakterystykę chorych z rozpoznanym wtórnym lub pierwotnym RŻ przedstawiono w tab. 1. U 7 chorych z rozpoznanym nawrotem RŻ wynik badania był pozytywnie dodatni. Jedna osoba została zakwalifikowana do leczenia operacyjnego – wycięcie trzonu i ogona trzustki z powodu pojedynczego przerzutu (ryc. 1.). U 2 chorych z rozpoznaną wznową odstąpiono od planowanego leczenia operacyjnego z powodu większego zaawansowania choroby nowotworowej niż to wynikało z innych badań obrazowych (RTG, USG, CT) (ryc. 2.). Wśród 5 chorych z pierwotnym RŻ wynik badania PET/CT u był 2 chorych pozytywnie dodatni, a u 3 chorych fałszywie ujemny. U 1 chorego z rozpoznanym pierwotnym RŻ wynik badania PET/CT był zgodny z oceną pooperacyjną stopnia zaawansowania choroby nowotworowej (ryc. 3.). U 3 chorych stwierdzono guzy nieresekcyjne (laparotomia zwiadowcza). W 1 przypadku odstąpiono od leczenia operacyjnego z powodu nowotworowego zapalenia jamy otrzewnowej nierozpoznanego w badaniu PET/CT, a potwierdzonego badaniem cytologicznym płynu otrzewnowego. U 1 chorego ze wznową RŻ badanie PET/CT wykonano ponownie w trakcie chemioterapii, stwierdzając zmniejszenie ognisk przerzutowych w płucach i zmniejszenie wartości SUV (z 3,9 do 3,0). Średnia wartości SUV w przypadkach RŻ typu jelitowego i typu rozlanego wynosiła odpowiednio 6,7 i 4,8. Największe wartości SUV stwierdzono w przypadku przerzutów RŻ do kości krzyżowej (22,2) (tab. 1.).

Omówienie
Badanie PET znajduje coraz szersze zastosowanie w diagnostyce i leczeniu nowotworów przewodu pokarmowego. Według konsensusu niemieckiego, metoda ma ustaloną przydatność kliniczną w ocenie zaawansowania raka jelita grubego u osób z podejrzeniem nawrotu choroby, ocenie stopnia zawansowania raka przełyku, różnicowaniu raka trzustki i zapalenia trzustki oraz diagnostyce wznowy raka trzustki [4]. Wraz z rozwojem metody podejmowane są również próby oceny PET u chorych z RŻ. De Potter i wsp. [6] w pierwszych retrospektywnych badaniach 33 chorych z podejrzeniem wznowy RŻ wykazali niską czułość (70 proc.) i specyficzność (69 proc.) PET w porównaniu z badaniem CT. Mochiki i wsp. [7] u 85 chorych z RŻ oceniali przydatność badania PET do oceny zaawansowania choroby przed leczeniem operacyjnym. U 75,2 proc. chorych stwierdzili zgodność wyników PET z badaniem CT jamy brzusznej. Natomiast Jadvar i wsp. [8] u 12 badanych chorych uzyskali 5 wyników pozytywnie dodatnich, 6 pozytywnie negatywnych i 1 fałszywie ujemny.
Przyczyną niskiej czułości i specyficzności badań PET w RŻ może być zależność wychwytu FDG od budowy histopatologicznej guza. Raki śluzowokomórkowe i raki śluzowe charakteryzują się stosunkowo małym metabolizmem glukozy [10, 11]. Powodem tego może być mniejsza ekspresja transportera glukozy typu 1 w tych nowotworach, który w raku śluzowokomórkowym stwierdzany jest w 2 proc., a w raku śluzowym 6,3 proc. komórek guza. Obecność tego białka transportowego w guzie skojarzona jest także z większą agresywnością nowotworu (naciekanie okolicznych tkanek, przerzuty) oraz ze znamiennie krótszym okresem przeżycia chorych [11]. W naszych badaniach u 2 chorych stwierdzono gruczolakoraka częściowo o budowie raka śluzowokomórkowego. Wyniki badań PET/CT u obu chorych były dodatnie prawdopodobnie z powodu mieszanej budowy tych nowotworów. Zastosowanie PET w przypadku raka śluzowokomórkowego i śluzowego żołądka może być jednak ograniczone. Przyjmuje się, że większym wychwytem FDG charakteryzują się gruczolakoraki żołądka o wysokim i średnim stopniu zróżnicowania, natomiast słabym wychwytem gruczolakoraki o małym stopniu zróżnicowania. W naszych badaniach potwierdzono przydatność badania PET/CT u chorych z gruczolakorakami o średnim i wysokim stopniu zróżnicowania. Zwracamy jednak uwagę, że w 2 przypadkach raka żołądka o wysokim stopniu zróżnicowania wynik badania PET/CT był fałszywie ujemny.
Dotychczasowe badania PET wykazały większą czułość metody w rozpoznaniu raka zaawansowanego typu I, II i III wg klasyfikacji endoskopowej Borrmanna [9]. W przypadku raka wrzodziejącego zaobserwowano zwiększony wychwyt radioznacznika w samym owrzodzeniu, co może być związane także z obecnością w jego dnie makrofagów i tkanki ziarninowej [12]. W naszych badaniach u 1 chorego z rakiem włóknistym (linitis plastica) uzyskano wynik pozytywnie dodatni, zaś w drugim przypadku fałszywie ujemny. Może to potwierdzać mniejszą przydatność badania PET w rakach typu IV wg Borrmanna.
Mochiki i wsp. [7] stwierdzili, że wychwyt FDG zależał znamiennie od głębokości naciekania, wielkości guza i przerzutów do węzłów chłonnych. Badanie PET było mniej czułe niż badanie CT w ocenie zajęcia okolicznych węzłów chłonnych (odpowiednio 23,3 i 65 proc.). Autorzy dodatkowo stwierdzili, że czas przeżycia chorych był znamiennie krótszy, gdy wychwyt FDG był większy (SUV>4). Również Zacharias i wsp. [13] wykazali dużą przydatność PET w rozpoznawaniu przerzutów odległych w raku wpustu i przełyku, natomiast mniejszą skuteczność w rozpoznawaniu przerzutów do okolicznych węzłów chłonnych.
W naszych badaniach u chorych, u których oceniano stopień zaawansowania pierwotnego RŻ, przed leczeniem operacyjnym wynik PET/CT był zgodny z oceną śródoperacyjną i badaniem histopatologicznym tylko u 1 chorego. U pozostałych 2 chorych stopień zaawansowania choroby był większy niż to wynikało z badania PET/CT. Natomiast w przypadku oceny zaawansowania choroby u chorych ze stwierdzoną wznową RŻ wynik badania PET/CT miał wpływ na decyzję zaniechania leczenia operacyjnego u 2 chorych, z powodu stwierdzenia przerzutów odległych. Potwierdza to opinię, że wykonanie badania PET/CT pozwala na dokładniejszą ocenę stopnia zaawansowania nawrotu choroby nowotworowej (restaging i odstąpienie od niepotrzebnych laparotomii zwiadowczych. Takie postępowanie, mimo wysokich kosztów pojedynczego badania, może zmniejszyć całkowity koszt leczenia chorych.
Yoshioka i wsp. [14] oceniali przydatność badania PET u 42 chorych z zaawansowanym rakiem żołądka. Wartość metody była duża w przypadku oceny pierwotnego ogniska, przerzutów do wątroby, węzłów chłonnych i płuca, natomiast mniejsza w przypadku przerzutów do kości oraz nowotworowego zapalenia otrzewnej i opłucnej. Stwierdzane wartości SUV były wyższe w gruczolakorakach o wysokim stopniu zróżnicowania. Również w naszych badaniach najwyższe wartości SUV obserwowano w przypadku przerzutów gruczolakoraków o wysokim stopniu zróżnicowania. W 1 przypadku zobrazowania przerzutu do trzustki możliwe było radykalne leczenie operacyjne. W naszych badaniach, podobnie jak w badaniach Stahl i wsp. [9], wartości SUV były większe w przypadku raków typu jelitowego (średnio 6,7) niż rozlanego (średnio. 4,8).
W 2 przypadkach rozlany wychwyt w żołądku interpretowano jako prawidłowy, mimo stosunkowo wysokich wartości SUV. Wiąże się to ze stwierdzeniem podobnych wyników u osób, u których nie wykazano zmian endoskopowych. W warunkach fizjologicznych można obserwować zwiększoną radioaktywność w obrębie żołądka, która może być związana z połykaniem śliny oraz odpowiedzią motoryczną narządu na wypitą przed badaniem wodę i stres związany z badaniem. Trudności w interpretacji wyników, zwłaszcza dotyczących narządów o czynności perystaltycznej, mogą być również związane z opóźnieniem obrazowania PET w stosunku do CT. Uważamy, że chorzy z wątpliwymi wynikami badania PET/CT żołądka powinni być poddani badaniu endoskopowemu z pobraniem licznych wycinków do oceny histopatologicznej. Metoda może być także przydatna w wyznaczeniu miejsca gastrobiopsji w przypadku prawidłowego obrazu endoskopowego [15].
U chorych z rakiem żołądka badanie PET umożliwia monitorowanie skuteczności leczenia. Znajduje zastosowanie głównie w ocenie terapii neoadjuwantowej u chorych z rakiem o wysokim i średnim stopniu zróżnicowania. Przyjmuje się, że jeżeli po 14 dniach chemioterapii gromadzenie FDG w guzie nie ulegnie zmniejszeniu (zmniejszenie wartości SUV), to należy zmienić zastosowany schemat leczenia [16]. W naszych badaniach u 1 chorego potwierdzono w ponownym badaniu PET/CT skuteczność stosowanej chemioterapii.
Podsumowując, zwracamy uwagę, że w wybranych przypadkach chorych z rakiem żołądka badanie PET/CT jest przydatną metodą diagnostyczną w ocenie zaawansowania guza pierwotnego (staging), rozpoznaniu wznowy miejscowej i odległych przerzutów, ocenie stopnia zaawansowania w przypadku stwierdzenia nawrotu choroby (restaging) oraz monitorowaniu leczenia. Pozostaje mieć nadzieję, że wraz z obniżeniem kosztów badań PET/CT możliwe będzie ich powszechniejsze stosowanie.
Piśmiennictwo
1. Didkowska J, Wojciechowska W, Tarkowska W i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2000 roku. Warszawa, 2003.
2. Phelps ME. Inaugural article: positron emission tomography provides molecular imaging of biological processes. Proc Natl Acad Sci USA 2000; 97: 9226-33.
3. Cohade C, Osman M, Leal J, et al. Direct comparison of (18) F-FDG PET and PET/CT in patients with colorectal carcinoma. J Nucl Med 2003; 44: 1797-803.
4. Reske SN, Kotzerke J. FDG-PET for clinical use. Results of the 3rd German Interdisciplinary Consensus Conference, ”Onko-PET III”, 21 July and 19 September 2000. Eur J Nucl Med 2001; 28: 1707-23.
5. Vitola JV, Delbeke D, Sandler MP, et al. Positron emission tomography to stage suspected metastatic colorectal carcinoma to the liver. Am J Surg 1996; 171: 21-6.
6. De Potter T, Flamen P, Van Cutsem E, et al. Whole-body PET with FDG for diagnosis of recurrent gastric cancer. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: 525-9.
7. Mochiki E, Kuwano H, Katoh H, et al. Evaluation of 18F-2-deoxy-2-
-fluor-D-glucose positron emission tomography for gastric cancer. World J Surg 2004; 28: 247-53.
8. Jadvar H, Tatlidil R, Garcia AA, et al. Evaluation of recurrent gastric malignancy with [F-18] – FDG positron emission tomography. Clin Radiol 2003; 58: 215-21.
9. Stahl A, Ott K, Weber WA, et al. FDG PET imaging of loccaly advanced gastric carcinomas: correlation with endoscopic and histopathological findings. E J Nucl Med Mol Imaging 2003; 30: 288-95.
10. Berger KL, Nicholson SA, Dehdashti F, et al. FDG PET evaluation of mucinous neoplasms: correlation of FDG uptake with histopathologic features. AJR Am J Roentgenol 2000; 174 (4): 1005-8.
11. Kawanura T, Kusakabe T, Suguto T, et al. Expression of glucose transporter-1 in human gastric carcinoma association with tumor aggressiveness, metastasis, and patient survival. Cancer 2001; 92: 634-741.
12. Kubota R, Yamada S, Kubita K, et al. Intratumoral distribution of fluorine-18-fluorodeoxy-glucose in vivo: high accumulation in macrophages and granulation tissues studies by microautoradiography. J Nucl Med 1992; 33: 1972-80.
13. Zacharias T, Barrier A, Montravers F, et al. Cardio-esophageal cancer. Is 18Fluorodeoxyglucose positron emission tomography worthwhile? Hepatogastroenterology 2004; 56: 741-3.
14. Yoshhioka T, Yamaguchi K, Kubota K, et al. Evaluation of 18F-FDG PET in patients with advanced, matastatic, or recurrent gastric cancer. J Nucl Med 2003; 44: 690-9.
15. Kouwen MC, Drenth JP, Oyen WJ, et al. [18F]Fluoro-2-deoxy-D-glucose positron emission tomography detects gastric carcinoma in an early stage in an asymptomatic E-cadherin mutation carrier. Clin Cancer Res 2004; 10: 6456-9.
16. Flamen P. Role of positron emission tomography (PET) in the management of gastric and oesophageal cancer. In: Cancer of Esophagus and Stomach – general session II: Multidisciplinary Management. Program and Abstracts of the 2004 Gastrointestinal Cancer Symposium. January 22-24, 2004, San Francisco, California.
Adres do korespondencji
dr med. Zbigniew Kula
Poradnia Gastroenterologiczna z Pracownią Endoskopową
Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka
ul. dr I. Romanowskiej 2
85-795 Bydgoszcz Fordon