Combined positron emission tomography and computed tomography (PET/CT) imaging in staging esophageal cancer – analysis of 12 cases

Wstęp
Rak przełyku jest jednym z najgorzej rokujących nowotworów złośliwych. Na świecie zajmuje 8. miejsce wg częstości występowania. W 2002 r. rozpoznano 462 tys. nowych przypadków (4,2 proc. wszystkich raków) i stwierdzono 386 tys. zgonów (5,7 proc.) [1]. W Polsce w 2002 r. rozpoznano 1 055 przypadków raka przełyku u mężczyzn (1,8 proc.) i 234 przypadków u kobiet (0,4 proc.). Wśród przyczyn zgonów z powodu nowotworów złośliwych w Polsce rak przełyku zajmuje u mężczyzn 10. miejsce (2,5 proc.), a u kobiet 27. (0,7 proc.) [2]. Późne występowanie objawów chorobowych raka przełyku jest główną przyczyną opóźnienia zgłaszania się chorych do lekarza, w okresie, gdy choroba jest zaawansowana i niemożliwe jest leczenie z zamiarem radykalnym. Przyjmuje się, że ok. 90 proc. chorych poddanych leczeniu operacyjnemu ma zajęte przez nowotwór węzły chłonne, a odsetek 5-letnich przeżyć wynosi zaledwie 16 proc. w Stanach Zjednoczonych i 10 proc. w Europie [3, 4].
U chorych z rozpoznanym rakiem przełyku dalsze postępowanie lecznicze zależy od prawidłowej oceny stopnia zaawansowania nowotworu. Wprowadzenie diagnostyki opartej na tomografii komputerowej (CT – computed tomography), rezonansie magnetycznym (MRI – magnetic resonance imaging), ultrasonografii endoskopowej z biopsją aspiracyjną cienkoigłową (EUS/FNA – endoscopic ultrasound with fine needle aspiration) oraz pozytonowej tomografii emisyjnej (PET – positron emission tomography) w większości przypadkach umożliwia trafne rozpoznanie stopnia zaawansowania choroby nowotworowej. Badania te charakteryzują się jednak określoną czułością, specyficznością i trafnością diagnostyczną, stąd wykonywanie tych badań jednoczasowe, a także próby wprowadzania nowych metod oceny stopnia zaawansowania raka przełyku.
Poszerzenie diagnostyki raka przełyku o połączenie PET z tomografią komputerową (PET/CT) w dużym stopniu może przyczynić się do poprawy dokładności oceny stopnia zaawansowania raka przełyku i wyboru optymalnego sposobu leczenia.
Celem pracy jest próba oceny przydatności badania PET/CT w ustaleniu stopnia zaawansowania raka przełyku.
Materiał i metoda
Analizą objęto 12 mężczyzn w wieku od 36 do 78 lat (średnio 59,1), u których w Zakładzie Medycyny Nuklearnej Centrum Onkologii w Bydgoszczy wykonano badanie PET/CT całego ciała. Warunkiem włączenia do analizy było rozpoznanie raka przełyku na podstawie badania endoskopowego i histopatologicznego wycinków z guza oraz ocena stopnia zaawansowania choroby nowotworowej w badaniu CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu.
Badania PET/CT wykonywano aparatem Biograph firmy Siemens 60–90 min od dożylnego podania od 370 do 480 MBq F-18-fluorodeoksyglukozy (FDG). Warunkiem podania radioizotopu było stężenie glukozy <8,4 mmol/l. Po podaniu FDG chory odpoczywał w odosobnieniu przez godzinę oraz wypijał ok. 1 l wody mineralnej. Badaniu skanerem PET/CT poddawano ciało badanego od poziomu oczodołów do okolicy poniżej pośladków. Obliczano standardową wartość wychwytu (standardized uptake value, SUV). SUV = (aktywność promieniowania w badanym obszarze w Bq/g) (dawka radioizotopu otrzymana przez badanego w Bq/masa ciała badanej osoby w g) [5].
Szczegółowo analizowano dokumentację chorych, odnotowując wyniki badań dodatkowych, przebieg kliniczny (follow-up) i zastosowane leczenie. Wyniki badania PET/CT porównano z badaniami CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu.

Wyniki
W badaniu PET/CT pierwotnego guza przełyku zobrazowano u wszystkich 12 chorych. W 1 przypadku stwierdzono ognisko wzmożonego wychwytu FDG u chorego z naciekiem śródnabłonkowym raka płaskonabłonkowego i prawidłowym wynikiem badania CT klatki piersiowej z kontrastem. U pozostałych chorych wyniki badania PET/CT były zgodne z wynikami badania CT klatki piersiowej. Ogniska wzmożonego wychwytu FDG poza przełykiem stwierdzono u 6 chorych, w tym u 2 chorych w płucach oraz u 5 chorych w węzłach chłonnych zlokalizowanych w śródpiersiu, okolicy nadobojczykowej, szyi, nadbrzuszu i przestrzeni zaotrzewnowej. W 1 przypadku w badaniu PET/CT rozpoznano przerzut do płuca, którego nie stwierdzono w badaniu CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu (ryc. 1.). U 2 chorych w badaniu PET/CT stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych szyi, a u 1 chorego do węzłów chłonnych nadobojczykowych (ryc. 2.). W 2 przypadkach w badaniu PET/CT stwierdzono przerzuty do węzłów chłonnych śródpiersia, których nie stwierdzono w badaniu CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu. Również u 2 chorych stwierdzono zmiany w węzłach chłonnych w badaniu CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu, których nie rozpoznano w badaniu PET/CT. Na podstawie oceny stopnia zaawansowania raka przełyku 7 chorych zakwalifikowano do leczenia operacyjnego. U 3 chorych, u których wykonano potencjalnie lecznicze zabiegi resekcyjne, ocena stopnia zaawansowania nowotworu w badaniu PET/CT była zgodna z oceną śródoperacyjną i histopatologiczną materiału pooperacyjnego w 2 przypadkach. U 1 chorego w badaniu PET/CT nie rozpoznano przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. U pozostałych 4 operowanych stwierdzono zaawansowanie uniemożliwiające radykalne leczenie operacyjne. U 2 pacjentów wykonano torakotomię zwiadowczą, opierając się w jednym przypadku na fałszywie ujemnym wyniku badania CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu, a u drugiego chorego na fałszywie ujemnym wyniku PET/CT. 2 chorych przebyło laparotomię zwiadowczą z wytworzeniem jejunostomii. W obu przypadkach śródoperacyjnie stwierdzono zaawansowanie miejscowe choroby nowotworowej uniemożliwiające radykalne leczenie operacyjne. U 5 chorych na podstawie badania PET/CT stwierdzono IV stopień klinicznego zaawansowania raka przełyku. W 3 przypadkach rozpoznano przerzuty do odległych węzłów chłonnych (ryc. 3.), a w 2 pozostałych przypadkach przerzuty do płuca prawego (ryc. 1.) i naciekanie miąższu płucnego przez ciągłość (ryc. 4.). U 1 pacjenta opierając się na wyniku badania CT klatki piersiowej zastosowano chemioradioterapię neoadjuwantową. W badaniach PET/CT u naszych chorych nie stwierdziliśmy wyników fałszywie dodatnich. Największe wartości SUV stwierdzono u chorego z rakiem płaskonabłonkowym (34,8), a najniższe wartości SUV u chorego z gruczolakorakiem śluzowokomórkowym (2,1).
Omówienie
Rozpoznanie raka przełyku ustalane jest na podstawie wywiadu, badania przedmiotowego, badania radiologicznego przełyku i żołądka z podwójnym kontrastem oraz ezofagogastroskopii z pobraniem wycinków i/lub rozmazu szczoteczkowego z guza (ocena mikroskopowa). Podjęcie prawidłowej decyzji o sposobie leczenia chorego z rozpoznanym rakiem przełyku opiera się na poprawnej ocenie klinicznego stopnia zaawansowania nowotworu na podstawie badania radiologicznego klatki piersiowej, badania ultrasonograficznego szyi i jamy brzusznej, badania CT z podaniem kontrastu i/lub MRI z oceną szyi, klatki piersiowej, jamy brzusznej i miednicy, EUS/NFA, PET oraz metod chirurgicznych, takich jak torakoskopia i laparoskopia [6–8]. W zależności od stadium zaawansowania raka przełyku chory może być zakwalifikowany do leczenia chirurgicznego z zamiarem wyleczenia, zabiegu paliatywnego, chemioterapii, radioterapii lub leczenia skojarzonego, a w przypadku wczesnego raka przełyku do endoskopowej mukozektomii.
Aktualnie przyjmuje się, że najbardziej precyzyjną metodą w przedoperacyjnej ocenie miejscowego zaawansowania raka przełyku jest EUS/FNA [8]. Metoda pozwala najdokładniej ocenić głębokość naciekania ściany przełyku i obecność przerzutów w regionalnych węzłach chłonnych. Przyjmuje się, że trafność diagnostyczna EUS wynosi ok. 85 proc. w ocenie cechy T i 75 proc. w ocenie cechy N [9, 10]. Trafność diagnostyczna badania CT w ocenie głębokości naciekania ściany przełyku jest mniejsza i wynosi ok. 70 proc. Natomiast badanie CT pozwala na dość dokładne oszacowanie cechy M. Trafność diagnostyczna badania CT w rozpoznawaniu przerzutów odległych w raku przełyku wynosi 50–70 proc. [11–13]. Większość autorów przyjmuje, że połączenie CT i EUS/FAN pozwala prawidłowo ocenić stopień zaawansowania raka przełyku w ok. 90 proc. przypadków.

Pozytonowa tomografia emisyjna jest nową, nieinwazyjną metodą czynnościowego obrazowania całego ciała, tułowia lub wybranego narządu po dożylnym podaniu radioizotopu pozytonowego. Najczęściej używanym radiofarmaceutykiem jest pochodna glukozy, znakowana izotopem fluoru (FDG). W onkologii metoda wykorzystuje zwiększoną utylizację glukozy w komórkach nowotworowych. W przypadku raka przełyku nowotwór ten może być uwidoczniony wzmożonym wychwytem FDG poprzez rejestrację promieniowania pozytonowego. Połączenie badania PET z tomografią komputerową (PET/CT) znacznie poprawia możliwości diagnostyczne [14–15]. Fuzja uzyskanych obrazów łączy wczesną ocenę biochemiczną nowotworu z jego dokładną oceną i lokalizacją anatomiczną.
Badania PET i PET/CT znajdują coraz szersze zastosowanie w ocenie klinicznego stopnia zaawansowania raka przełyku przed leczeniem. W jednym z pierwszych doniesień Flanagan i wsp. [16] u 36 chorych z rakiem przełyku porównywali badanie PET z badaniem CT. W badaniu PET przerzuty odległe stwierdzono u 5 chorych (14 proc.) z prawidłowym wynikiem CT. W innych badaniach u 58 chorych z rakiem przełyku czułość badania PET (100 proc.) była większa niż badania CT (29 proc.) w rozpoznawaniu przerzutów odległych [17]. Natomiast Luketich i wsp. [18] trafność diagnostyczną badania PET w rozpoznawaniu przerzutów odległych u 91 chorych z rakiem przełyku ocenili na 84 proc., a badania CT na 63 proc. Flamen i wsp. [19] w badaniach prospektywnych wykazali, że czułość i poprawność badania PET była większa w rozpoznawaniu przerzutów odległych w porównaniu ze skojarzonymi badaniami CT i EUS (74 vs 47 proc. i 82 vs 64 proc.). Badanie PET pozwoliło na zwiększenie stopnia zaawansowania (upstaging) raka przełyku u 11 chorych (15 proc.) oraz zmniejszenie (downstaging) u 5 chorych (7 proc.). U naszych chorych wynik badania PET/CT spowodował zmianę stopnia zaawansowania raka przełyku (upstaging) u 3 chorych (25 proc.).
Wartość diagnostyczna badania PET/CT i CT klatki piersiowej z użyciem kontrastu w rozpoznaniu guza pierwotnego u naszych chorych była podobna. W ocenie cechy T w 4 przypadkach oba badania niewystarczająco dokładnie określiły głębokość naciekania przez nowotwór otaczających tkanek. W ocenie zajęcia regionalnych węzłów chłonnych wynik badania PET/CT w 2 przypadkach był fałszywie ujemny. Również u 2 chorych wynik badania CT klatki piersiowej nie wykazał powiększonych regionalnych węzłów chłonnych. Kato i wsp. [20] czułość badania PET w rozpoznawaniu przerzutów do węzłów chłonnych śródpiersia dolnego i środkowego ocenili na 0–35 proc., a do węzłów chłonnych jamy brzusznej, szyi i śródpiersia górnego 60–82 proc. Luketich i wsp. [18] czułość metody w tych przypadkach ocenili na ok. 45 proc. Prawdopodobnie przyczyną wyników fałszywie ujemnych jest ograniczona rozdzielczość badania PET, która pozwala na rozpoznanie zmian większych niż 5 mm, nakładanie się promieniowania pozytonowego z guza i okolicznych węzłów chłonnych lub mniejszy metabolizm glukozy w zmianach przerzutowych raka przełyku.
Choi i wsp. [21] porównywali korelacje wyników badań histopatologicznych wyciętych węzłów chłonnych z badaniami PET i CT. Czułość, specyficzność i przydatność wynosiła odpowiednio 57, 97 i 86 proc. dla PET i 18, 97 i 86 proc. dla CT. W innych badaniach czułość, specyficzność i przydatność wynosiła odpowiednio 42, 100 i 92 proc. dla PET i 38, 96 i 88 proc. dla CT [22]. Autorzy uważają, że czułość badania PET jest niska, gdy przyjmiemy badanie mikroskopowe za złoty standard. Fałszywie ujemne wyniki stwierdzano w przypadku ograniczonego naciekania węzła chłonnego, nacieku mikroskopowego lub ognisk martwicy.
Przyjmuje się, że przedoperacyjne badanie PET pozwala na rozpoznanie nieoczekiwanych przerzutów odległych u więcej niż 20 proc. chorych z rakiem przełyku [17, 18]. Nasze badania zgodne są z opinią, że PET/CT pozwala najskuteczniej rozpoznać przerzuty odległe. Analiza 12 przypadków potwierdza również, że badanie PET/CT ma mniejszą wartość kliniczną w ocenie głębokości naciekania raka przełyku i rozpoznaniu przerzutów do regionalnych węzłów chłonnych. Zastosowanie PET/CT lub CT klatki piersiowej bez EUS/FNA może często dawać wyniki fałszywie dodatnie w przypadku odczynu zapalnego w węzłach chłonnych [23]. Sądzimy, że na najprecyzyjniejszą ocenę stopnia zaawansowania raka przełyku pozwala skojarzone wykonanie badania PET/CT i EUS/FNA. Wydaje się, że w ocenie stopnia klinicznego zaawansowania raka przełyku wymienione metody w niedalekiej przyszłości mogą w wybranych przypadkach zastąpić w rutynowej diagnostyce tomografię komputerową.
Zwracamy uwagę, że w 1 przypadku prawidłowego wyniku CT rozpoznaliśmy ognisko wzmożonego wychwytu FDG u chorego z wczesnym rakiem przełyku. Potwierdza to pogląd, że badanie PET może być przydatne w przypadkowym wykryciu wczesnego raka przełyku (pT1b lub T1c), a w ezofagoskopii nie stwierdza się zmian endoskopowych. Przyjmuje się jednak, że w przypadku wczesnych raków przełyku (pTis lub T1a) przydatność badania PET w diagnostyce guza pierwotnego i przerzutów jest bardzo mała [18, 21]. Fałszywie dodatnie wyniki mogą być stwierdzane w przypadku innych chorób przełyku, połykania śliny lub nadmiernych skurczów przełyku.
Zarówno rak płaskonabłonkowy, jak i gruczolakorak przełyku należą do guzów wychwytujących FDG. Przyjmuje się, że ok. 10–20 proc. gruczolakoraków połączenia przełykowo-żołądkowego słabo wychwytuje radioizotop. Dotyczy to zwłaszcza gruczolakoraków nisko zróżnicowanych i śluzowokomórkowych, co potwierdza wynik badania PET/CT jednego z naszych chorych.

Podsumowując, uważamy, że badanie PET/CT ma dużą wartość w ocenie klinicznego stopnia zaawansowania raka przełyku. Zastosowanie badania PET/CT u chorych z rakiem przełyku poprawia skuteczność rozpoznawania przerzutów do odległych węzłów chłonnych i narządów wewnętrznych, a u części chorych zmienia stopień kliniczny zaawansowania choroby oraz kwalifikacje terapeutyczne. W ocenie głębokości naciekania ściany przełyku i regionalnych węzłów chłonnych metoda PET/CT ma mniejsze znacznie. Uzasadnione jest powszechniejsze zastosowanie badania PET/CT w ocenie klinicznego stopnia zaawansowania raka przełyku u chorych kwalifikowanych do leczenia operacyjnego.
Piśmiennictwo
1. Parkin DM, Bray F, Ferlay J, Pisani P. Global cancer statistics, 2002. CA Cancer J Clin 2005; 55: 74-108.
2. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarkowski W i wsp. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2002 roku. Warszawa 2004.
3. Sant M, Aareleid T, Berrino F, et al. EUROCARE Working Group. EUROCARE-3: survival of cancer patients diagnosed 1990-94 – results and commentary. Ann Oncol 2003; 14 Suppl 5: v61-v118.
4. Ries LAG, Eisner MP, Kosary CL, et al. SEER cancer statistics review, 1975-2001. Bethesda, National Cancer Institute 2004.
5. Strauss LG, Conti PS. The applications of PET in clinical oncology. J Nucl Med 1991; 32: 623-48.
6. Szawłowski AW. Nowotwory przełyku. W: Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Szawłowski AW, Szmidt J (red.). Fundacja – Polski Przegląd Chirurgiczny, Warszawa 2003; 172-89.
7. Drożdż M, Czupryna A. Diagnostyka kliniczna raka przełyku. W: Diagnostyka i postępowanie w raku przełyku. Pardela M (red.). Śląska Akademia Medyczna, Katowice 2001; 104-39.
8. Rosch T, Classen M. Staging esophageal cancer. In: Gastrointestinal endosonography. Van Dam J (red.). WB Saunders, Philadelphia 1999; 139-46.
9. Heidemann J, Schilling MK, Schmassmann A, et al. Accuracy of endoscopic ultrasonography in preoperative staging of esophageal carcinoma. Dig Surg 2000; 17: 219-24.
10. Kelly S, Harris KM, Berry E, et al. A systematic review of the staging performance of endoscopic ultrasound in gastro-oesophageal carcinoma. Gut 2001; 49: 534-9.
11. Griffith JF, Chan AC, Chow LT, et al. Assessing chemotherapy response of squamous cell oesophageal carcinoma with spiral CT. Br J Radiol 1999; 72: 678-84.
12. Kole AC, Plukker JT, Nieweg OE, Vaalburg W. Positron emission tomography for staging of oesophageal and gastroesophageal malignancy. Br J Cancer 1998; 78: 521-7.
13. Rankin SC, Taylor H, Cook GJ, Mason R. Computed tomography and positron emission tomography in the pre-operative staging of oesophageal carcinoma. Clin Radiol 1998; 53: 659-65.
14. Cohade C, Osman M, Leal J, Wahl RL. Direct comparison of (18) F-FDG PET and PET/CT in patients with colorectal carcinoma. J Nucl Med 2003; 44: 1797-803.
15. Bar-Shalom R, Yefremov N, Guralnik L, et al. Clinical performance of PET/CT in evaluation of cancer: additional value for diagnostic imaging and patient management. J Nucl Med 2003; 44: 1200-9.
16. Flanagan FL, Dehdashti F, Siegel BA, et al. Staging of esophageal cancer with 18F-fluorodeoxyglucose positron emission tomography. AJR Am J Roentgenol 1997; 168: 417-24.
17. Block MI, Patterson GA, Sundaresan RS, et al. Improvement in staging of esophageal cancer with the addition of positron emission tomography. Ann Thorac Surg 1997; 64: 770-7.
18. Luketich JD, Friedman DM, Weigel TL, et al. Evaluation of distant metastases in esophageal cancer: 100 consecutive positron emission tomography scans. Ann Thorac Surg 1999; 68: 1133-7.
19. Flamen P, Lerut A, Van Cutsem E, et al. Utility of positron emission tomography for the staging of patients with potentially operable esophageal carcinoma. J Clin Oncol 2000; 18: 3202-10.
20. Kato H, Kuwano H, Nakajima M, et al. Comparison between positron emission tomography and computed tomography in the use of the assessment of esophageal carcinoma. Cancer 2002; 94: 921-8.
21. Choi JY, Lee KH, Shim YM, et al. Improved detection of individual nodal involvement in squamous cell carcinoma of the esophagus by FDG PET. J Nucl Med 2000; 41: 808-15.
22. Himeno S, Yasuda S, Shimada H, et al. Evaluation of esophageal cancer by positron emission tomography. Jpn J Clin Oncol 2002; 32: 340-6.
23. Cerfolio RJ, Bryant AS, Ohja B, et al. The accuracy of endoscopic ultrasonography with fine-needle aspiration, integrated positron emission tomography with computed tomography, and computed tomography in restaging patients with esophageal cancer after neoadjuvant chemoradiotherapy. J Thorac Cardiovasc Surg 2005; 129: 1232-41.
Adres do korespondencji
dr med. Zbigniew Kula
Poradnia Gastroenterologiczna z Pracownią Endoskopową
Centrum Onkologii im. prof. F. Łukaszczyka
ul. dr I. Romanowskiej 2
85-795 Bydgoszcz Fordon
tel. + 48 52 374 32 74
e-mail: z.kula@abas.pl, zbigniew.kula@neostrada.pl