Polypragmasy as a therapeutic problem among palliative and geriatric patients

WSTĘP

Na przestrzeni ostatnich 30 lat znacznie zwiększa się nie tylko odsetek, ale również liczba obywateli będących w wieku co najmniej 65 lat. Polscy lekarze coraz częściej mają kontakt ze starszymi pacjentami, którzy stanowią ok. 85% podopiecznych ośrodków paliatywnych [1]. Prognozy Głównego Urzędu Statystycznego przewidują w tym względzie trwałą tendencję wzrostową [2]. Istotne jest więc rozpowszechnianie wiedzy na temat chorób oraz problemów terapeutycznych, które są charakterystyczne dla tej grupy pacjentów. DEFINICJA POLIPRAGMAZJI i WIELOLEKOWŚCI Jednym z istotnych problemów dotykających starszych pacjentów jest wielolekowość (ang. polypharmacy), czyli przyjmowanie przez pacjenta wielu leków jednocześnie. Przy czym „wielość” najczęściej definiuje się jako zażywanie co najmniej 5 leków dziennie [3]. Światowa Organizacja Zdrowia (World Health Organization, WHO) w 2019 r. przyjęła podział wielolekowości na stosowną (ang. appropriate polypharmacy) oraz nieodpowiednią (ang. inappropriate polypharmacy), kiedy co najmniej jeden lek jest przyjmowany niewłaściwie [4].
W polskiej literaturze medycznej termin polypharmacy jest tłumaczony zamiennie jako wielolekowość [5] lub polipragmazja [6], podczas gdy wielolekowość oznacza przyjmowanie przez pacjenta 5 lub więcej leków [5], a polipragmazja to stosowanie zbyt wielu leków lub nieprawidłowe zastosowanie jednego bądź więcej leków [6]. Oba terminy jednak zwracają uwagę na szkodliwy wpływ nadmiernego reżimu lekowego. Obecnie starsi pacjenci przyjmują coraz więcej leków [7]. Analizy przeprowadzone w różnych krajach wykazały, iż narażenie na wielolekowość wzrasta wraz z wiekiem oraz ilością chorób współistniejących [8– 10]. Grupę szczególnie narażoną na polipragmazję stanowią pacjenci leczeni onkologicznie oraz korzystający z opieki paliatywnej [11, 12]. Wielolekowość wiąże się z występowaniem licznych powikłań, dlatego przy doborze terapii zawsze należy ocenić bilans oczekiwanych korzyści oraz przewidywanego ryzyka.

FUNKCJA WYDALNICZA NEREK

Wśród pacjentów powyżej 65 r.ż. ocena funkcji nerek jest wyzwaniem. Przed interpretacją wyników badań laboratoryjnych należy przede wszystkim uwzględnić związane z wiekiem obniżenie współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR). Do czwartej dekady życia wartości eGFR utrzymują się w okolicy 140 ml/min/1.73 m2, następnie dochodzi do stopniowego obniżania filtracji kłębuszkowej o około 8 ml/min/1.73 m2 na każde 10 lat [13]. Kolejnym utrudnieniem w prawidłowej interpretacji czynności nerek jest częste niedożywienie, występowanie stanu zapalnego oraz licznych schorzeń u osób powyżej 65 r.ż. [14]. Wraz ze zmniejszeniem filtracji kłębuszkowej zwiększa się podatność nerek na uszkodzenia związane ze stosowaniem leków zarówno nefrotoksycznych, jak i leków, które przy prawidłowej czynności nerek nie stanowią zagrożenia. Wśród często stosowanych leków o udokumentowanym niekorzystnym wpływie na funkcję wydalniczą nerek znajdują się m.in. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), leki układu sercowo-naczyniowego, antybiotyki, leki psychotropowe, leki przeciwwirusowe czy inhibitory pompy protonowej [15– 20]. Stosowanie na co dzień wielu leków przez osoby powyżej 65 r.ż. jest w obecnych czasach powszechnym zjawiskiem. Uwzględniając znaczny udział wyżej wymienionych preparatów w codziennej terapii schorzeń dotykających osoby starsze, należy rozważyć możliwy związek pomiędzy polipragmazją a przyspieszoną utratą prawidłowej funkcji wydalniczej nerek. W prospektywnym badaniu obserwacyjnym z 2019 r. udowodniono bezpośredni związek między liczbą przyjmowanych leków a zwiększonym tempem obniżania wskaźnika filtracji kłębuszkowej w ciągu 24 miesięcy trwania badania [21].
Badanie kliniczno-kontrolne z 2019 r. wykazało zależność pomiędzy występowaniem polipragmazji a upośledzeniem funkcji wydalniczej nerek. Wśród pacjentów badanej grupy liczbę przyjmowanych leków podzielono na polipragmazję (5–9 leków) oraz nadmierną polipragmazję (≥ 10 leków). Wyniki badania pokazały częstsze występowanie obu zjawisk wśród pacjentów grupy badanej w porównaniu z grupą kontrolną [22]. W badaniu panelowym z 2017 r. podczas wieloetapowej analizy statystycznej wyników badań zaobserwowano, iż przyjmowanie większej liczby leków (6,8 ± 3,1) jest niezależnym czynnikiem ryzyka dla obniżenia wartości wskaźnika filtracji kłębuszkowej eGFR o > 3 ml/min/1h.73 m2 na r. (OR ≈ 1.2) [23]. Wymienione badania wskazują na bezpośredni związek polipragmazji u osób starszych z ryzykiem upośledzenia funkcji wydalniczej nerek. Przeprowadzenie dodatkowych badań potwierdzających to powiązanie może okazać się pomocne w opisaniu wytycznych i sprecyzowaniu działań, jakie należy podjąć, aby zminimalizować ryzyko postępujących uszkodzeń nerek u pacjentów z grupy ryzyka.

UPADKI I ZŁAMANIA

Upadki wśród osób starszych są powszechnym i wciąż narastającym problemem, niejednokrotnie prowadzącym do poważnych obrażeń i powikłań. W literaturze najczęściej wymienia się złamania stawu biodrowego oraz urazy wewnątrzczaszkowe [24]. Szacuje się, że wśród osób po 70 r.ż. rocznie upada 1/3 mieszkających we własnych domach i 60% przebywających w domach opieki społecznej [25]. Do czynników indukujących upadki należy zaliczyć wiek, występowanie chorób przewlekłych, wpływ środowiska oraz problemy geriatryczne, takie jak zespół kruchości czy polipragmazję [24]. Szwedzka Narodowa Rada Zdrowia i Opieki Społecznej opublikowała listę leków zwiększających ryzyko upadków (fall risk increasing drugs, FRIDS), na której znajdują się opioidy, leki antypsychotyczne, przeciwlękowe, uspokajające oraz antydepresyjne. Są na niej również leki powodujące hipotensję ortostatyczną, do których należą preparaty rozszerzające naczynia, diuretyki, β-blokery, blokery kanału wapniowego, inhibitory szlaku renina-angiotensyna, leki α-adrenolityczne i agoniści receptora dopaminergicznego. Wśród pacjentów powyżej 80 r.ż., którzy doznali złamania stawu biodrowego, odsetek ponownych upadków wynosił 40% w przypadku leczonych preparatami FRIDS i 20% pośród tych, którym nie zapisywano leków z powyższej listy [26]. Obserwuje się wzrastające ryzyko złamań stawu biodrowego proporcjonalnie do wieku, płci i ilości zażywanych leków. W grupie pacjentów powyżej 85 r.ż. zanotowano istotny wzrost incydentów złamań stawu biodrowego wśród osób zażywających 10 lub więcej leków na dzień względem pacjentów z 5 zalecanymi preparatami w ciągu dnia. Potwierdzono także wzrost ryzyka upadku wśród kobiet [27].
Pisząc o upadkach i złamaniach, należy uwzględnić wskaźnik, jakim jest gęstość mineralna kości (bone mineral density, BMD). Opracowano zestawienie leków związanych z ryzykiem kostnym (bone related medication, BRM), w którym wymieniono preparaty przeciwdrgawkowe, glikokortykosteroidy, inhibitory receptora H2, inhibitory pompy protonowej i tiazolidynodiony. Dowiedziono, że liczba pacjentów zażywających przynajmniej jeden lek z listy BRM rośnie znacząco wraz ze zwiększającym się BMI i spadkiem BMD wskazującym na osteopenię lub osteoporozę. Częstość występowania polipragmazji, definiowanej w przytoczonym badaniu jako zażywanie ogółem minimum 5 leków, była istotnie wyższa u pacjentów z osteoporozą w porównaniu z pacjentami z osteopenią lub prawidłowym BMD [28]. Ze wzrostem ryzyka upadków w większym stopniu związane jest zjawisko polipragmazji niż liczba współistniejących chorób. W tym miejscu warto przytoczyć mechanizm interakcji lek-lek (drug-drug interaction, DDI). Wykazano, że dołączenie do terapii benzodiazepinami leków wchodzących z nimi w interakcje ponad dwukrotnie zwiększyło ryzyko upadku. Ponadto niektóre środki chemioterapeutyczne, takie jak pochodne platyny, alkaloidy barwinka różyczkowego i taksany, mogą być neurotoksyczne i prowadzić do neuropatii obwodowej, indukującej problemy z równowagą i chodem. Jest to związane z dwu- do trzykrotnie zwiększonym ryzykiem upadku u osób starszych [29]. Opisane ryzyko istotnie zwiększa także podwojenie dawki chemioterapii neurotoksycznej [29]. Występująca zależność między ryzykiem upadków i złamań stawu biodrowego oraz liczbą zażywanych leków wymaga uważności lekarza prowadzącego. W eliminacji opisanego problemu pomocne są listy leków FRIDS i BRM, których znajomość wśród lekarzy zdaje się kluczowa. Wybierając właściwe leczenie, należy także uwzględnić wiek, płeć i BMI pacjenta.

POWIKŁANIA KRWOTOCZNE ORAZ ZAKRZEPOWE

W praktyce lekarskiej szczególne miejsce zajmują choroby układu sercowo-naczyniowego. W terapii tej grupy schorzeń powszechnie wykorzystywane są leki przeciwpłytkowe oraz antykoagulanty, których stosowanie zwiększa ryzyko powikłań krwotocznych [30, 31]. W dobrze prowadzonej terapii jest ono odpowiednio mniejsze od korzyści, jakie pacjent odnosi w wyniku leczenia. Prowadzenie terapii antykoagulacyjnej jest szczególnie trudne u pacjentów ≥ 65 r. ż., ponieważ wraz z wiekiem rośnie zarówno ryzyko prozakrzepowe, jak i krwotoczne [32, 33]. Zostało to uwzględnione podczas tworzenia skal oceniających ryzyko prozakrzepowe (skala CHA2DS2-VASc), ryzyko powikłań krwotocznych (skale OBRI, HAS-BLED), jak i wzorów do szacowania ryzyka krwawienia [34–37]. Niektóre z tych skal uwzględniają również przyjmowanie innych leków jako czynnik zwiększający ryzyko krwawienia. Wynika to z rosnącego prawdopodobieństwa interakcji międzylekowych wraz ze wzrostem liczby przyjmowanych preparatów, które mogą zaburzać farmakokinetykę leku antykoagulacyjnego [38]. Wyniki badań porównujących skuteczność antagonistów witaminy K vs. NOAC (ang. non-vitamin K antagonist oral anticoagulant) w terapii antykoagulacyjnej oraz wpływ polipragmazji na jej efekt zgodnie wskazują, iż NOAC są lekami bezpieczniejszymi i skuteczniejszymi [39, 40]. Może to wynikać z faktu, iż NOAC cechuje większa szerokość okna terapeutycznego [41]. W obu przypadkach jednak wraz ze wzrostem liczby równocześnie przyjmowanych leków rośnie ryzyko wystąpienia powikłań krwotocznych oraz zakrzepowo-zatorowych [39, 40]. Należy zauważyć, iż z powodu obaw przed wystąpieniem powikłań krwotocznych wielu starszych pacjentów nie ma wdrożonej odpowiedniej terapii antykoagulacyjnej [42]. Może również dochodzić do obniżenia wartości wskaźnika INR (podczas terapii warfaryną/acenokumarolem), gdy pacjent jednocześ­nie przyjmuje substancje będące induktorami enzymu CYP2C9, suplementy wielowitaminowe zawierające witaminę K czy dziurawiec zwyczajny [38].
Prawidłowe prowadzenie terapii przeciwkrzepliwej u pacjentów geriatrycznych może być niezwykle trudne, jednakże pacjenci w każdym przedziale wiekowym odnoszą z niej korzyści [43]. Aby zminimalizować ryzyko jej powikłań, należy monitorować możliwe interakcje lekowe oraz stosować bezpieczniejsze od VKA leki z grupy NOAC. Stosując NOAC, należy kontrolować wartości eGFR pacjenta, aby uniknąć powikłań związanych ze zbyt wysokim dawkowaniem leku [44]. W planowaniu leczenia przeciwkrzepliwego można rozważyć również terapię opartą na heparynie i jej pochodnych, które wykazują mniej niekorzystnych interakcji z lekami stosowanymi na przykład w leczeniu bólu [45]. Obecnie brakuje badań oceniających wpływ wielolekowości na skuteczność oraz bezpieczeństwo terapii przeciwpłytkowej. Uwzględniając kryteria Beers’a, które opisują wzrost częstości powikłań krwotocznych u pacjentów leczonych aspiryną, należy zachować szczególną ostrożność podczas prowadzenia takiej terapii wśród pacjentów geriatrycznych [44].

ZABURZENIA FUNKCJI POZNAWCZYCH

Jednym z istotnych problemów w populacji geriatrycznej są zaburzenia funkcji poznawczych, do których należy otępienie oraz majaczenie [46, 47]. Zaobserwowano zależność między przyjmowaniem większej liczby leków a pogorszeniem funkcji poznawczych [48, 49]. Jest ona tym silniejsza, im dłużej stosowana jest wielolekowość. Wyniki tych badań sugerują, że istnieją zależne od skumulowanej dawki negatywne skutki polipragmazji wpływające na stan funkcji poznawczych [48]. Może to być wynikiem związanego z polipragmazją wzrostu ryzyka przyjmowania potencjalnie niewłaściwych leków, na przykład środków sedatywnych i psychoaktywnych [46, 50, 51]. Jest to szczególnie istotne u pacjentów oddziałów intensywnej terapii, którzy przyjmują średnio 12 różnych leków, ponieważ wystąpienie majaczenia wiąże się z trzykrotnie większym ryzykiem zgonu w ciągu 6 miesięcy w porównaniu z pacjentami, u których ono nie wystąpiło [52, 53].  Sedacja z użyciem benzodiazepin przy mechanicznej wentylacji niesie większe ryzyko delirium w porównaniu z innymi lekami sedatywnymi [54]. Zastosowanie lorazepamu u pacjentów sztucznie wentylowanych, a midazolamu u ciężko chorych dorosłych jest niezależnym czynnikiem rozwoju delirium w dniu następnym [55, 56]. Ponadto ustalono, że ryzyko to zależy od dawki i zmienia się w zależności od ilości podanego leku. Wynika z tego potrzeba redukcji dziennej dawki benzodiazepin i stosowanie innych substancji charakteryzujących się mniejszym ryzykiem wystąpienia majaczenia, jak deksmedetomidyna [57]. Istnieje związek między podaniem tramadolu, petydyny i fentanylu a rozwojem delirium[58–60]. Brak jest jednak wiarygodnych badań, które porównywałyby działanie poszczególnych preparatów [61]. Majaczenie wielokrotnie było łączone z antycholinergicznym działaniem leków [62]. W badaniu z 2015 r. nie zaobserwowano jednak wzrostu prawdopodobieństwa rozwoju delirium u pacjentów narażonych na leki o właściwościach antycholinergicznych według Anticholinergic Drug Scale [63]. Przeprowadzono także badania, które nie potwierdzają związku stosowania większej liczby leków z pogorszeniem funkcji poznawczych [64, 65]. Polipragmazja może wywoływać negatywne reakcje u starszych pacjentów, ale nie jest jednoznacznie powiązana z zaburzeniami funkcji poznawczych. Należy zwrócić uwagę na to, że istotny wpływ na wystąpienie działań ubocznych może mieć ekspozycja na określone klasy leków, całkowita ekspozycja na leki, interakcje lekowe oraz przestrzeganie dawkowania danych substancji [64].

DEPRESJA

Depresja to zaburzenie psychiczne najczęściej występujące w grupie osób starszych (55–74 lata), ponad 7,5% wśród kobiet oraz ponad 5,5% wśród mężczyzn [66, 67]. W badaniu z 2019 r. wykazano współistnienie polipragmazji z depresją, nie zauważono jednak związku przyczynowo-skutkowego [68]. Zaobserwowano natomiast związek depresji z rozwojem polipragmazji [69]. Stwarza to potrzebę pogłębionej oceny leczenia stosowanego u starszego pacjenta z depresją ze względu na częstsze występowanie wielochorobowości i tendencje do występowania polipragmazji, która zwiększa ryzyko niepożądanych interakcji między lekami, co może istotnie wpływać na efektywność farmakoterapii [70]. Polipragmazja zwiększa prawdopodobieństwo występowania działań ubocznych leków. Może to skutkować nasileniem zaburzeń poznawczych, upośledzeniem codziennego funkcjonowania, koniecznością hospitalizacji i zwiększoną śmiertelnością [71]. Objawy depresji mogą być efektem niepożądanym stosowania takich leków, jak kortykosteroidy, inhibitory konwertazy angiotensyny, niektóre β-blokery, statyny, selektywne modulatory receptora estrogenowego i niektóre leki przeciwpsychotyczne. Dane często są jednak sprzeczne (opierają się na badaniach obserwacyjnych) [72].   Mimo braku mocnych dowodów na to, że polipragmazja powoduje depresję, ordynując leczenie warto wziąć pod uwagę działania niepożądane leków oraz rosnącą liczbę interakcji przy prowadzeniu terapii tego schorzenia. 

NIETRZYMANIE MOCZU

Nietrzymanie moczu (ang. urinary incontinence, UI) to zjawisko definiowane przez International Continence Society (ICS) jako zgłaszanie przez pacjenta niekontrolowanego oddawania moczu [73]. Problem ten nasila się z wiekiem i jest uciążliwy nie tylko z punktu widzenia pacjenta, ale także dla systemu ochrony zdrowia [74, 75]. Duża liczba leków stosowanych przez starszych pacjentów budzi obawy przed możliwością spotęgowania się objawów nietrzymania moczu. Spośród leków powszechnie stosowanych ICS wyróżniło agonistów receptorów α-adrenergicznych, inhibitory konwertazy angiotensyny, leki antycholinergiczne, blokery kanału wapniowego, inhibitory cholinesterazy, diuretyki, preparaty litu, analgetyki opioidowe, leki psychotropowe, selektywne inhibitory zwrotnego wychwytu serotoniny (SSRI), gabapentynę, glitazony i NLPZ [74]. Opisywany problem został także ujęty w kryteriach Beers’a z 2019r. oraz w kryteriach STOPP/START, które wskazują na blokery receptorów α-adrenergicznych (szczególnie stosowane z diuretykami pętlowymi), doustne preparaty estrogenu oraz diuretyki pętlowe jako mogące nasilać objawy nietrzymania moczu [44, 76]. W dostępnej literaturze wpływowi polipragmazji na nietrzymanie moczu poświęcona jest mała liczba prac, pomimo że problem stosowania przez pacjentów leków mogących nasilać opisywane objawy jest powszechny. Nawet 60,5% pacjentów zgłaszających się do lekarza z objawami nietrzymania moczu stosuje preparaty mogące nasilać te symptomy. Najczęściej są to blokery kanału wapniowego, benzodiazepiny, inne leki o działaniu ośrodkowym, ACE inhibitory oraz preparaty estrogenu [77].
Związkowi pomiędzy przyjmowaniem przez pacjenta wielu leków a nietrzymaniem moczu poświęcone są głównie prace obserwacyjne. Wskazują one, że polipragmazja jest jednym z czynników znacząco związanych z obecnością i nasileniem objawów tej choroby oraz że występowanie nietrzymania moczu jest znacząco statystycznie związane z większą liczbą przyjmowanych codziennie leków [77–79]. Nie ma jednak badań klinicznych, które potwierdzałyby wyżej opisane obserwacje. International Continence Society mimo wszystko bierze pod uwagę działania niepożądane niektórych leków, możliwość wystąpienia interakcji pomiędzy preparatami oraz wzrastające ryzyko wystąpienia działań niepożądanych wraz z kolejnymi przyjmowanymi przez pacjenta preparatami. Rekomenduje, aby u osób starszych rozpoczynać leczenie nietrzymania moczu od oceny obecnie przyjmowanych leków oraz by przed dodawaniem kolejnych preparatów wyłączyć leki potencjalnie nasilające objawy [74]. POLIPRAGMAZJA A NIE STOSOWANIE SIĘ DO ZALECEŃ I TERAPIA DAREMNA Pogarszanie stanu zdrowia starszych pacjentów może wynikać z niestosowania się do zaleceń lekarza dotyczących schematu przyjmowania leków (ang. non-adherence). Wielu pacjentów nie rozumie, dlaczego ma zażywać konkretne leki, co może skutkować ich nieodpowiednim stosowaniem lub przedwczesnym odstawieniem [80]. Badania wykazały, że większa liczba przepisanych leków wiąże się z nieprzestrzeganiem zaleceń dotyczących ich stosowania [80, 81]. Dodatkowym aspektem, na który należy zwrócić uwagę podczas opieki nad pacjentami starszymi, a już w szczególności nad pacjentami w terminalnej fazie choroby przewlekłej, jest celowość prowadzonej terapii. Jak pokazały badania, ponad połowa pacjentów z zaawansowaną demencją przebywających w jednostkach opieki długoterminowej czy paliatywnej otrzymywała m.in. memantynę, inhibitory cholinesterazy oraz środki hipolipemizujące (o wątpliwej przydatności). Odstąpienie od takiej terapii poprawia jakość życia pacjenta, nie wpływając na jego długość [82]. Należy więc mieć na uwadze możliwość wpływu liczby przepisanych pacjentowi leków na skuteczność prowadzonej terapii oraz na jakość i komfort życia u jego kresu.

PODSUMOWANIE

Wielolekowość jest problemem powszechnym i narastającym w grupie osób starszych korzystających z  opieki geriatrycznej i paliatywnej. W naszej pracy opisaliśmy badania poświęcone związkowi polipragmazji ze schorzeniami charakterystycznymi dla tej grupy wiekowej. W większości opisywanych przez nas jednostek chorobowych wskazano na związek stosowania wielu leków z występowaniem i zaawansowaniem danej choroby lub wyodrębniono grupy leków nasilające jej objawy. Brakuje jednak dostatecznej ilości badań dostarczających mocne dowody potwierdzające tezę o wpływie polipragmazji na opisane schorzenia. W obliczu prognoz demograficznych przewidujących znaczący wzrost liczby osób w wieku powyżej 65 r.ż. w nadchodzących latach przeprowadzenie takich badań i opracowanie dokładnych wytycznych dotyczących problemu polipragmazji u osób starszych wydaje się koniecznością. Wskazujemy dostępne narzędzia pomocne w codziennej pracy lekarza stykającego się z wielolekowością wśród swoich pacjentów. Rozpowszechnianie wiedzy na temat kryteriów Beers’a, kryteriów STOPP/START a także udostępnianie pacjentom możliwości skorzystania z konsultacji w celu oceny poprawności farmakoterapii to proste a zarazem skuteczne kroki z sukcesem wprowadzone już w wielu państwach.

Autorzy deklarują brak konfliktu interesów.

PIŚMIENNICTWO