Polyps? Inverted papilloma? Sinonasal cancer?

Wprowadzenie

Raki płaskonabłonkowe zatok przynosowych (sinonasal squamous cell carcinoma – SNSCC) to rzadkie nowotwory złośliwe o znacznej różnorodności histologicznej. Brodawczaki odwrócone (inverted papilloma – IP) są równie rzadkimi guzami łagodnymi, typowymi dla tej lokalizacji anatomicznej, niemniej niosą w swoim utkaniu różny stopień dysplazji i ryzyka przemiany złośliwej. Wyróżniamy następujące sytuacje kliniczne: pierwotne SNSCC niepowiązane z IP, SNSCC rozwijające się na bazie IP poprzez przemianę złośliwą oraz współistnienie SNSCC i IP. Ryzyko współwystępowania SNSCC i IP szacuje się na około 2% [1]. Lokalizacja to udokumentowany czynnik ryzyka współistnienia patologii; zajęcie zatoki czołowej przy koincydencji jest częstsze w porównaniu z pierwotnym SCC zatok [1, 2]. Na podstawie opisanego przypadku autorzy chcą przedstawić metody rozpoznania i różnicowania SNSCC i IP, odpowiedzieć na pytanie, jak pilne powinno być skierowanie do operacji zatok u skąpoobjawowych pacjentów bez wywiadu zatokowego, jak zaplanować diagnostykę i leczenie przy obrazie radiologicznym mało typowym dla zmian zapalnych i dlaczego pacjent powinien trafić na oddział IV stopnia referencji. Ponadto autorzy prezentują przegląd molekularnych i genetycznych zagadnień dotyczących SNSCC, aby lepiej zrozumieć podstawy genomowe i czynniki onkogenne dla tej grupy patologii [3].

Opis przypadku

Mężczyzna 41-letni został przyjęty w trybie planowym do Kliniki Otolaryngologii i Onkologii Laryngologicznej w Poznaniu w celu leczenia operacyjnego brodawczaka odwróconego zatok czołowych. Skarżył się na występujące okresowo od kilku lat dolegliwości bólowe głowy, niedrożność nosa oraz wyciek surowiczej treści z nosa. Pacjent diagnostykę rozpoczął w innym ośrodku. Początkowo, na podstawie objawów klinicznych, rozpoznano u niego przewlekłe zapalenie zatok przynosowych i włączono leczenie zachowawcze, jednak bez poprawy. W ambulatoryjnym badaniu metodą tomografii komputerowej zatok przynosowych wykazano masywne zmiany miękkotkankowe wypełniające prawie całkowicie światło lewej zatoki czołowej, z odcinkowym rozrzedzeniem struktury kostnej tylnej ściany zatoki (na odcinku o długości 15 mm) oraz polipowatą zmianę (o wymiarze 27 × 14 mm) w obrębie lewej jamy nosowej, wrastającą w obszar nozdrzy tylnych (ryc. 1). Na podstawie powyższego badania obrazowego chorego zakwalifikowano do endoskopowej operacji zatok przynosowych (zabieg przeprowadzono poza kliniką w Poznaniu).
W trakcie zabiegu usunięto polipowatą masę z okolicy nozdrzy tylnych, jednak z powodu wycieku płynu mózgowo-rdzeniowego z okolicy lewej zatoki czołowej odstąpiono od dalszej resekcji. W badaniu histopatologicznym wycinków pobranych w trakcie zabiegu opisano: utkanie brodawczaka odwróconego, ogniskowo z cechami dysplazji małego i dużego stopnia, bez naciekania podścieliska (p53+, Ki67 wysokie w nabłonku dysplastycznym). W wykonanym tydzień po zabiegu badaniu tomografii komputerowej (ryc. 2) stwierdzono masywne zmiany miękkotkankowe wypełniające całkowicie światło (obu) zatok czołowych, z odcinkowym rozrzedzeniem struktury kostnej ściany tylnej zatok (na odcinku o długości 18 mm – destrukcja ściany zatoki w tym obszarze, łączność z przestrzenią przymózgową – progresja zmian).
W kontrolnym badaniu metodą rezonansu magnetycznego (niecały miesiąc po pierwszym zabiegu) opisano guz resztkowy wypełniający szczelnie zatoki czołowe, ujścia zatok czołowych i obustronnie sitowie przednie. Wykazano ubytek ściany tylnej zatoki czołowej lewostronnie (o długości 16 mm), z wnikaniem masy guza do przestrzeni podpajęczej przy przednim biegunie lewego płata czołowego (ryc. 3 A–C). Chory zdecydował się kontynuować leczenie w Poznaniu. Przy przyjęciu do Kliniki pacjent nie zgłaszał żadnych dolegliwości. Wywiad chorobowy był nieobciążony. Mężczyzna negował nikotynizm, nie wykazano narażenia zawodowego. W wywiadzie rodzinnym opisano: wśród krewnych drugiego stopnia od strony matki 5 przypadków nowotworów płaskonabłonkowych (w obrębie głowy i szyi, narządów rodnych, przewodu pokarmowego) powiązanych z przedwczesnym zgonem (do 35. roku życia).
Po przygotowaniu u chorego wykonano endoskopową operację zatok przynosowych. Przy użyciu endoskopu 30 skontrolowano lewą jamę nosa. Stwierdzono masy miękkotkankowe o morfologii brodawczaka odwróconego wypełniające przewód nosowy środkowy, sitowie przednie i tylne (ryc. 4). Zmedializowano małżowinę nosową środkową i przystąpiono do usuwania powyższej zmiany. Wykonano antrostomię środkową lewostronną – zatoka szczękowa wolna. Poszerzono zachyłek czołowy i częściowo ewakuowano patologiczne masy z zatoki czołowej lewej – bez cech płynotoku. Następnie przy użyciu endoskopu 45 skontrolowano światło zatoki czołowej lewej – zatoka wypełniona masami miękkotkankowymi. Po częściowym oczyszczeniu zatoki na jej tylnej ścianie uwidoczniono podejrzane zgrubienie. Przy użyciu wiertła wykonano połączenie pomiędzy lewą i prawą jamą nosa. Skontrolowano prawą jamę nosa, usunięto masy miękkotkankowe z przewodu nosowego środkowego i sitowia.
Dla uzyskania lepszego wglądu zdecydowano o otwarciu zatoki czołowej lewej z dostępu zewnętrznego przez cięcie w łuku brwiowym. Zniesiono przednią ścianę zatoki, skontrolowano jej światło, uwidoczniając masy polipowate oraz powyższe uwypuklenie na tylnej ścianie. Fragmenty błony śluzowej tylnej ściany zatoki czołowej pobrano do badania śródoperacyjnego, w którym wykazano w preparacie utkanie raka płaskonabłonkowego. Podjęto decyzję o przekazaniu pacjenta zespołowi neurochirurgicznemu i poszerzeniu zakresu zabiegu (konwersja do kraniotomii dwuczołowej). Wykonano cięcie dwuwieńcowe, odwarstwiono płat skórny do poziomu górnego brzegu oczodołu. Frezem wykonano trzy otwory w kości czołowej, do boku od zatoki strzałkowej górnej. Przeprowadzono kraniotomię dwuczołową. Po uniesieniu płata kostnego stwierdzono obfite krwawienie z guza, który naciekał oponę twardą po stronie lewej. Usunięto kolejno ścianę tylną zatok czołowych, guza ze światła zatok oraz śluzówkę zatok. Wycięto oponę twardą z naciekiem guza. Wykonano plastykę przedniego dołu czaszki oraz opony. Przywrócono płat kostny, założono dren ssący pod czepiec i zszyto warstwowo ranę. Po zabiegu pacjenta w stanie stabilnym przekazano na oddział intensywnej terapii, a następnie w drugiej dobie na Oddział Pooperacyjny Kliniki Otolaryngologii. Okres pooperacyjny przebiegał bez powikłań. Pacjent wypisał się do domu na własne żądanie w ósmej dobie po zabiegu. Obecnie oczekuje na uzupełniającą radioterapię.
Do badania histopatologicznego wysłano rozfragmentowany materiał pobrany z obu jam nosowych. Wycinki z prawej jamy nosowej miały łączne wymiary 2,7 × 2,0 × 0,6 cm, natomiast materiał uzyskany z lewej jamy nosa 3,0 × 2,2 × 0,5 cm. Materiał został utrwalony w 10% buforowanej formalinie, a następnie opracowany rutynowo do bloczka parafinowego. Po jego skrojeniu wycinki zabarwiono hematoksyliną i eozyną. W obrazie mikroskopowym w obu jamach nosa stwierdzono utkanie brodawczaka odwróconego (wg WHO, 4 edycja, 2017: Sinonasal papilloma, inverted type) z transformacją do raka płaskonabłonkowego nierogowaciejącego G2. Obecne były także fragmenty brodawczaka odwróconego z dysplazją dużego stopnia oraz z rakiem in situ (ryc. 5–7).

Diagnostyka różnicowa brodawczaka odwróconego

Na podstawie powyższego przypadku dokonano przeglądu najnowszej literatury, aby podsumować wiedzę na temat: 1) różnicowania SNSCC i IP, 2) roli brodawczaka ludzkiego (HPV) w IP i w przemianie do SNSCC oraz 3) etiologii i molekularnych podstaw SNSCC i IP. Dokładne przedoperacyjne przewidywanie transformacji nowotworowej IP jest kluczowe w radykalnej resekcji guzów i zapobieganiu nawrotom. Endoskopia nosa z biopsją guza jest złotym standardem identyfikacji IP-SCC; może jednak dać wynik fałszywie ujemny. Rezonans magnetyczny jest preferowaną metodą obrazowania prowadzącą do rozpoznania transformacji złośliwej, gdy biopsja jest trudna lub niediagnostyczna, ale nie ma pojedynczego wskaźnika o znaczeniu klinicznym dla potwierdzenia procesu przejścia IP do złośliwego SNSCC [4]. To mozaika cech widoczna w rezonansie magnetycznym: ubytki kości, martwica i niska dyfuzyjność w litych komponentach guza i brak homogennego wzoru [5, 6]. Do identyfikacji SCC może być wykorzystywana tomografia komputerowa o wysokiej rozdzielczości. Spośród zidentyfikowanych radiologicznych, niezależnych czynników ryzyka złośliwej transformacji IP osiągnięto najlepszą wartość predykcyjną w powiązaniu kombinacji normogram – model oparty na destrukcji kości w tomografii komputerowej oraz obrazach typu wypłukiwania w DCE-MRI [7] i to ich pomiar może stanowić podstawę do odróżniania IP od SCC [8].
W badaniu histologicznym IP może być podobny do raka zatokowo-nosowego (Schneiderian) (LGPSC), ale ten ostatni cechuje się jawnie inwazyjnym wzrostem i daje przerzuty; w porównaniu z przypadkami IP ma bardziej niespokojny obraz histologiczny, natomiast ciągle bardziej regularny od konwencjonalnego nierogowaciejącego raka płaskonabłonkowego (SNSCC) ze wzrostem brodawkowatym. LGPSC są dodatnie pod względem p53. Aktywność mitotyczna i wskaźniki Ki67 są znacznie wyższe dla LGPSC niż IP, ale znacznie niższe niż SCC, podczas gdy immunohistochemia p53 w LGPSC jest identyczna jak SCC i wyższa niż dla IP [9].

Rola wirusa brodawczaka ludzkiego (HPV) w progresji brodawczaka odwróconego

Brodawczaki odwrócone charakteryzują się możliwością częstych nawrotów, progresji i ryzykiem przemiany złośliwej. Rola HPV w IP jest stopniowo wyjaśniana [10, 11]. Udowodniono, że infekcja HPV niskiego ryzyka (LR) (zwłaszcza HPV 6) wpływa na progresję i zwiększa ryzyko nawrotów guza. Agresywne IP i brodawczaki onkocytarne (zmiany znane ze swojego potencjału złośliwego) częściej rozwijają się na bazie HPV wysokiego ryzyka (HR) niż brodawczaki grzybicze, które są łagodne i zwykle nie przechodzą w raka [12]. Reasumując, nawroty brodawczaków zatok przynosowych są promowane przez infekcję LR-HPV, a progresji złośliwej IP sprzyja infekcja HR-HPV [13, 14].

Molekularne mechanizmy progresji brodawczaka odwróconego do raka płaskonabłonkowego zatok przynosowych

Jak wspomniano powyżej, mutacje TP53 i zmiany CDKN2A nie są typowe dla IP, co sugeruje, że te zdarzenia molekularne są związane z transformacją nowotworową. W porównaniu z rakami płaskonabłonkowymi przewodu pokarmowego na podstawie danych z The Cancer Genome Atlas (TCGA) raki zatokowo-nosowe związane z brodawczakiem mają odrębny fenotyp molekularny, w tym częstsze mutacje EGFR [15], KRAS i CDKN2A, przyrost liczby kopii TERT oraz zakażenia wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) niskiego ryzyka [9]. Mutacja EGFR w eksonie 20 to częste zmiany w IP i SNSCC ex IP, podczas gdy w SNSCC odgrywa ważną rolę dodatkowo aktywacja EGFR poprzez fosforylację [16]. Te odkrycia rzucają światło na molekularne mechanizmy progresji złośliwej brodawczaków zatok przynosowych i mogą mieć ważne implikacje diagnostyczne i terapeutyczne dla pacjentów z zaawansowanym rakiem zatokowo-nosowy [17]. SNSCC z mutacją EGFR mają wysokie ryzyko nawrotu i wymagają intensyfikacji leczenia oraz uwagi podczas obserwacji, niemniej można tu wykorzystać nowe podejście terapeutyczne, tj. inhibitory kinazy tyrozynowej EGFR [5, 18, 19]. Podsumowując, w celu różnicowania IP należy w tkance guza oznaczyć mutację MUC6, CDKN2A, PIK3R1, NOTCH1, EGFR i KRAS [9].

Rokowanie

Ogólnie rokowanie w przypadku SNSCC jest poważne. Ten nowotwór złośliwy może powstać de novo lub na podłożu IP albo może występować koincydencja obu. Nie wiadomo, czy istnieją różnice w przeżywalności między tymi nowotworami. Różnice w rokowaniu między pacjentami z SCC de novo oraz na podłożu IP były przedmiotem metaanalizy zgodnej ze standardami (MOOSE), w której źródła danych stanowiły Ovid Medline, Embase, Scopus i Biblioteka Cochrane. Przeanalizowano 729 cytowań i z 26 z nich włączono do badania łącznie 1194 pacjentów. Potwierdzono hipotezę, że kohorta de novo SCC ma gorsze wyniki przeżycia (56%) niż kohorta IPSCC (65%) [30]. Metachroniczny guz SNSCC wywodzący się z IP ma relatywnie lepsze rokowanie niż guz synchroniczny lub de novo SCC (5-letnie OS: odpowiednio 73,1%, 54,5% i 55,4%). SCC związane z IP mają agresywną tendencję lokoregionalną [21], podczas gdy de novo SNSCC mają wyższą skłonność do przerzutów odległych [2]. Wiek, stadium guza i chirurgiczny dodatni margines są kluczowymi czynnikami złego rokowania i powinny być rutynowo brane pod uwagę podczas planowania leczenia i później nadzoru [2]. Inne doniesienia mówią, że pacjenci w stadium T4 z de novo SCC mają lepsze rokowanie niż IP-SCC [22].

Podsumowanie

SNSCC to zróżnicowana choroba z nakładaniem się wielu etiologii: czynników kancerogennych, drażniących, HPV oraz rozwijających się z IP. IP też wykazują znaczną różnorodność morfologiczną i genetyczną, co przekłada się na ich biologię i klinikę. Podzbiór IP z aktywnym transkrypcyjnie HPV niskiego ryzyka ma wyższe ryzyko wznowy, przy HPV wysokiego ryzyka wyższe ryzyko transformacji złośliwej, podczas gdy IP HPV-ujemne często noszą mutacje EGFR. Jednocześ­nie ostatnie badania wskazują na rolę HPV wysokiego ryzyka w podgrupie: SNSCC i HPV niskiego ryzyka w podgrupie odwróconych brodawczaków, które przekształcają się w SNSCC.

Piśmiennictwo