Wstęp
Kiedy w drugiej połowie lat 40. bieżącego stulecia pojawiły się w USA pierwsze preparaty do hormonalnej terapii zastępczej (HTZ), zwierające skoniugowane estrogeny pochodzące z moczu ciężarnych klaczy (CEE), nikt nie przypuszczał, że w ten sposób ustalona zostanie na ok. 30 lat dawka standardowa estrogenu w terapii zastępczej na poziomie 1,25 mg CEE. Zastosowanie dawek niższych stało się możliwe po opublikowaniu w roku 1975 dowodów na efektywność działania osteoprotekcyjnego dawki 0,6 mg CEE. Prawdziwy początek ery niskich dawek w hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) to rok 1990, kiedy to podczas VI Kongresu Menopauzalnego w Bangkoku temat ten był jednym z wiodących. Pojawia się wówczas w literaturze fachowej termin compliance, będący miarą świadomej akceptacji terapii przez pacjentkę. Termin ten jest do dnia dzisiejszego jednym z ważniejszych mierników skuteczności HTZ. Gwałtowny wzrost popularności niskodawkowej HTZ obserwujemy od ok. 7 lat – literatura przedmiotu przynosi coraz więcej dowodów na zadowalającą skuteczność i lepszą tolerancję hormonalnej terapii zastępczej, opartej na niskich dawkach steroidów [1].
Termin niskodawkowa HTZ odnosi się, wg współczesnych kryteriów, do schematów hormonosubstytucji zawierających następujące dawki estrogenów [2]:
• 0,5–1 mg estradiolu (E2) doustnie,
• 0,3–0,45 mg estrogenów skoniugowanych (CEE) doustnie,
• 25–27,5 µg E2 transdermalnie.
Sceptyczne podejście do niskodawkowej HTZ spowodowane było na początku wątpliwościami, czy dawki estrogenów o połowę niższe od wówczas rutynowo stosowanych będą skuteczne w znoszeniu objawów wypadowych oraz w kardio- i osteoprotekcji. Opublikowano coraz więcej dowodów klinicznych wskazujących na to, że obawy te były bezpodstawne [2,3].
Okazuje się, że HTZ przy użyciu 1 mg estradiolu (E2) doustnie czy 25 mikrogramów E2 przezskórnie znacząco poprawia jakość życia pacjentek cierpiących z powodu objawów wypadowych. Uzyskanie tego celu w większości przypadków, nie wymaga zastosowania dużych dawek estrogenu. Po 2 tyg. podawania niskoestrogennej tabletki zawierającej 1 mg E2 uzyskiwano znamienne obniżenie wartości indeksu Kuppermana, która to wartość jest skorelowana z nasileniem objawów wypadowych [4]. Po 4 tyg. terapii niskodawkowej odsetek kobiet, u których znamiennie obniżył się indeks Kuppermana, był ponaddwukrotnie wyższy aniżeli w grupie otrzymującej placebo i, co ciekawsze, nie różnił się znamiennie od wartości charakteryzującej grupę otrzymującą 2-krotnie wyższą dawkę estrogenu. Rośnie liczba i siła dowodowa doniesień, wskazujących na skuteczną osteoprotekcję za pomocą niskodawkowej HTZ. Po 2 latach doustnej HTZ przy użyciu 1 mg E2 oraz 0,5 mg octanu noretisteronu (NETA) gęstość kości (BMD) kręgosłupa lędźwiowego wzrasta o 5,9% w porównaniu z placebo [5]. Po 2 latach hormonosubstytucji niską dawką estrogenu (1 mg E2) stwierdzono wzrost BMD w obrębie kręgosłupa lędźwiowego (o niespełna 6%), biodra (o ponad 4%) oraz dystalnego odcinka kości promieniowej (o 2%) [6]. W tym samym okresie u pacjentek otrzymujących placebo stwierdzono spadek gęstości masy kostnej w analogicznych odcinkach szkieletu o odpowiednio 1,2, 1,0 i 0,6%.
Również w zakresie kardioprotekcyjnego działania estrogenosubstytucji, istnieją dowody na skuteczność niskiej dawki hormonów. Samsioe i wsp. [7] stwierdzili indukowanie korzystnych, w kontekście aterogenezy, zmian lipidogramu przez niskoestrogenną doustną HTZ – zaobserwowali spadek cholesterolu całkowitego o ok. 0,6 mmol/l oraz LDL-cholesterolu o ok. 0,5 mmol/l w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.
Względy bezpieczeństwa, brane pod uwagę przy wyborze terapii niskodawkowej, to wg rekomendacji PTG przesłanki, wskazujące na mniejsze ryzyko raka sutka i mniejsze prawdopodobieństwo wystąpienia powikłań zatorowo-zakrzepowych oraz mniejsze obciążenia metabolizmu wątroby [3].
Zastosowanie niskich dawek hormonów powoduje, zgodnie z przesłankami teoretycznymi, lepszą tolerancję HTZ [3]. Jednym z najbardziej wiarygodnych, spośród opublikowanych dotychczas dowodów na poparcie tej tezy, jest doniesienie Notelovitza [8]. Autor ten porównał występowanie jakichkolwiek objawów niepożądanych podczas HTZ przy użyciu doustnych dawek 2 mg i 1 mg E2 w porównaniu do placebo. Niska dawka estradiolu (1 mg) powodowała, w odróżnieniu do dawki 2-krotnie wyższej, występowanie objawów ubocznych z niezamiennie różną częstością aniżeli w grupie otrzymującej placebo.
Przy zastosowaniu niskiej dawki estrogenu można pozwolić sobie na użycie odpowiednio zredukowanej dawki progestagenu, uzyskując zadowalającą protekcję endometrium, a jednocześnie zmniejszając zagrożenie objawami niepożądanymi HTZ, zależnymi od gestagenów. Polskie Towarzystwo Ginekologiczne w rekomendacji z 2006 r. zwraca uwagę na optymalny wybór progestagenu do HTZ. Poza względami bezpieczeństwa bardzo ważne jest, by progestagen zastosowany do ochrony endometrium w HTZ nie antagonizował korzystnego działania estrogenu, np. w zakresie działania osteoprotekcyjnego czy optymalizacji lipidogramu [9]. Mając na uwadze wagę tego problemu zaplanowano niniejsze badanie.
Cel badania
Celem badania była porównawcza ocena eliminacji objawów zespołu menopauzalnego oraz profilu tolerancji i wpływu na jakość życia dwóch doustnych preparatów niskodawkowych, zawierających 1 mg 17 β-estradiolu oraz dydrogesteron lub octan noretisteronu, zastosowanych jako złożona ciągła terapia hormonalna u kobiet około- i pomenopauzalnych.
Materiał i metody
Populację badaną stanowiło 60 kobiet w wieku 45–55 lat, kwalifikujących się do hormonalnej terapii zastępczej, które podzielono na dwie równe grupy, otrzymujące w złożonej ciągłej terapii hormonalnej preparaty Femoston Conti® (1 mg E2 i 5 mg dydrogesteronu [DSG]; Solvay Pharma) lub Activelle® (1 mg E2 oraz 0,5 mg octanu noretisteronu [NETA]; Novo Nordisk). Tab. I zawiera charakterystykę badanej populacji. Porównywane grupy nie różniły się od siebie w zakresie wieku, indeksu masy ciała, liczby miesięcy od menopauzy w momencie inicjacji leczenia, rodności oraz nasilenia objawów wypadowych. Obserwacja trwała 3 mies. i obejmowała 4 wizyty.
Kryteria włączenia do badania były następujące:
• świadoma pisemna zgoda na udział w badaniu,
• wiek pacjentki 45–55 lat,
• obniżenie jakości życia w związku z występowaniem objawów wypadowych określona na podstawie skali Greene’a (wynik >30 pkt).
W badaniu przyjęto następujące kryteria wyłączenia z badania:
• kobiety w ciąży, w połogu, kobiety w wieku rozrodczym,
• przeciwwskazania do zastosowania złożonej ciągłej terapii hormonalnej drogą doustną,
• przyjmowanie leków hormonalnych podczas ostatnich 3 mies.,
• rak sutka, rak narządów płciowych,
• nieprawidłowe krwawienie z jamy macicy o niewyjaśnionej etiologii,
• nadwrażliwość na jakikolwiek składnik badanych leków,
• dodatni wywiad w kierunku alkoholizmu, narkomanii i uzależnień,
• udział pacjentki w innym badaniu klinicznym podczas ostatnich 3 mies.,
• stan po histerektomii lub/i obustronnej ooforektomii,
• palenie tytoniu,
• BMI >30,
• nieprawidłowy wynik mammografii wymagający diagnostyki zabiegowej.
Analizie poddano różnice między grupami zaobserwowane w obserwacji 3-miesięcznej w zakresie następujących parametrów (punktów końcowych badania):
• poprawa w zakresie nasilenia objawów wypadowych ocenianego wg skali Greene’a [10],
• poprawa w zakresie stanów depresyjnych, których występowanie i nasilenie oceniano przy pomocy skali Becka [11],
• poprawa jakości życia seksualnego oceniana przy użyciu kwestionariusza Female Sexual Function Index (FSFI) [12],
• profil krwawień z macicy podczas terapii analizowany w oparciu o dzienniczek pacjentki,
• występowanie innych niż krwawienia z macicy objawów niepożądanych (na podstawie analizy zapisów w dzienniczku pacjentki).
W odniesieniu do pacjentek zakwalifikowanych do badania stosowano standardowe zalecenia do wdrażania i prowadzenia hormonalnej terapii zastępczej [2, 3, 9]. Uzyskany materiał poddano analizie statystycznej przy użyciu metod nieparametrycznych, takich jak test chi-kwadrat, test Manna-Whitney’a oraz test Wilcoxona. Za znamienną statystycznie przyjęto wartość p<0,05.
Wyniki
Ryc. 1. przedstawia wyniki oceny jakości życia za pomocą skali Greene’a podczas terapii porównywanymi preparatami.
W grupie otrzymującej E2+NETA po miesiącu kuracji znamiennie zmniejszyło się nasilenie objawów wypadowych – wskaźnik punktowy wg skali Greene’a obniżył się średnio o 29,1%. Dalszą poprawę jakości życia zanotowano u tych pacjentek po kolejnych 2 mies. kuracji (liczba punktów w skali Greene’a spadła między 4. a 12. tyg. terapii średnio o 16,6%). Ogółem po 3 mies. terapii nasilenie objawów wypadowych mierzone skalą Greene’a zmniejszyło się w grupie kobiet otrzymujących Activelle® średnio o 40,1%. Korzystne zmiany w zakresie jakości życia mierzonej za pomocą skali Greene’a w okresie pierwszych 3 mies. terapii preparatem Activelle® były istotne statystycznie (p=0,011).
Również w przypadku pacjentek otrzymujących E2+DSG miała miejsce znamienna poprawa jakości życia, ocenianej w oparciu o skalę Greene’a (spadek wskaźnika punktowego średnio o 36,8% w ciągu 3 mies. terapii; p=0,084). Różnica między porównywanymi grupami w zakresie zmiany wskaźnika punktowego w skali Greene’a po 1 i 3 mies. terapii była losowa. W obu porównywanych grupach pacjentek zaobserwowano znamienną poprawę w zakresie nastroju mierzoną za pomocą skali depresji Becka. Po 3 mies. terapii miał miejsce spadek indeksu punktowego skali depresji Becka w grupie otrzymującej E2+NETA średnio o 40,8% (p=0,023) zaś w grupie stosującej E2+DSG średnio o 36,8% (p=0,042). W badanej populacji kobiet zmiany w zakresie wyniku badania przy użyciu skali Becka po 4 i 12 tyg. terapii nie zależały od rodzaju zastosowanego leku (ryc. 2.).
Analiza profilu krwawień z macicy wykazała znamienne różnice między porównywanymi grupami pacjentek. W grupie otrzymującej preparat z octanem noretisteronu, 87,2% pacjentek nie krwawiło/plamiło z macicy w pierwszym cyklu terapii, podczas gdy w grupie otrzymującej preparat z dydrogesteronem odsetek ten wyniósł 69,1% – różnica okazała się być znamienna statystycznie (p=0,011). W 3. mies. terapii odsetki pacjentek otrzymujących Activelle® i Femoston-Conti®, u których nie występowało plamienie/krwawienie z macicy wynosiły odpowiednio 90,9 i 71,3% – różnica ta była znamienna statystycznie na poziomie p=0,008. Ryc. 3. przedstawia opisane wyżej różnice.
Jakość życia seksualnego, oceniana za pomocą kwestionariusza FSFI uległa w obu grupach po 3 mies. terapii poprawie. Suma punktów uzyskana w badaniu kwestionariuszem FSFI była po 3 mies. terapii wyższa średnio o 26,3% u pacjentek otrzymujących preparat z octanem noretisteronu zaś o 22,2% wyższa u kobiet przyjmujących preparat z dydrogesteronem. Zaobserwowane różnice znajdowały się na granicy znamienności statystycznej (grupa otrzymująca Activelle® – p=0,052, grupa przyjmująca Femoston-Contiv® – p=0,058). Ryc. 4. przedstawia wyniki badania kwestionariuszem FSFI w obu grupach pacjentek przed wdrożeniem terapii i po 12 tyg. jej prowadzenia.
W odniesieniu do całkowitej liczby punktów w badaniu kwestionariuszem FSFI różnice między grupami były niezamienne statystycznie. Po przeanalizowaniu oddzielnie 6 elementów składających się na jakość życia seksualnego, a będącym przedmiotem badania w kwestionariuszu FSFI (pożądanie seksualne/zainteresowanie aktywnością seksualną, podniecenie, nawilżenie pochwy, orgazm, satysfakcja ze współżycia i dolegliwości bólowe podczas współżycia) okazało się, że poziom znamienności statystycznej osiągnęła różnica między stanem sprzed kuracji a stanem po 3 mies. jej prowadzenia jedynie w przypadku analizy pożądania seksualnego i tylko w odniesieniu do pacjentek otrzymujących Activelle®. U pacjentek tych wynik punktowy badania w jego części odnoszącej się do libido wzrósł znamiennie ze średniej wartości 2,2 do wartości średniej 3,8 (p=0,038). W grupie przyjmującej preparat z dydrogesteronem zmiana ta nie spełniała przyjętego kryterium znamienności statystycznej (p=0,052). U pacjentek otrzymujących Activelle® średni wzrost zainteresowania aktywnością seksualną (oceniany jako różnica wyników badania kwestionariuszem FSFI w jego części poświęconej libido między stanem po 3 mies. prowadzenia HTZ a stanem sprzed terapii) był znamiennie większy aniżeli u pacjentek przyjmujących preparat z dydrogesteronem (p=0,044). Ryc. 5. zawiera porównanie zmian w zakresie libido po 3 mies. terapii w obu grupach pacjentek.
Częstość występowania mastalgii w 1. mies. terapii była identyczna w obu porównywanych grupach (13,3%). W 3. cyklu terapii odsetek pacjentek odczuwających bolesność piersi był znikomy – w grupie kobiet otrzymujących Activelle® dolegliwość tę odczuwała tylko 1 pacjentka, podczas gdy wśród pacjentek otrzymujących Femoston-Conti® – żadna. W badanej populacji kobiet nie zaobserwowano w trakcie 3-miesięcznej obserwacji występowania innych objawów niepożądanych HTZ.
Dyskusja
Wyniki badań własnych potwierdzają skuteczność niskodawkowej terapii hormonalnej, prowadzonej drogą doustną w eliminowaniu objawów wypadowych zarówno wazomotortcznych, jak i psychogennych, pogarszających jakość życia pacjentek. Wysoce znamienną poprawę zanotowano stosując zarówno preparat z octanem noretisteronu, jak i dydrogesteronem.
Analizując wpływ wdrożonych terapii na jakość życia seksualnego stwierdzono korzystny trend w odniesieniu do obu preparatów. Znamienną statystycznie poprawę zarejestrowano jednak tylko w przypadku pacjentekotrzymujących preparat z NETA, jeżeli chodzi o ich zainteresowanie aktywnością seksualną. Wynik ten jest zgodny z literaturą przedmiotu gdzie podnosi się korzystny wpływ aktywności androgennej octanu noretisteronu na libido [13].
Znamienne różnice na korzyść preparatu z octanem noretisteronu zaobserwowano w zakresie tolerancji terapii hormonalnej, szczególnie w odniesieniu do występowania działania niepożądanego w postaci krwawienia/plamienia z macicy.
W literaturze przedmiotu coraz częściej pojawia się pytanie: jeżeli HTZ po menopauzie poprawia jakość życia, to dlaczego 80% kobiet, u których ja wdrażamy, decyduje się ją przerwać w ciągu pierwszych 2 lat jej trwania? [14]. W poszukiwaniu odpowiedzi na to pytanie Karakoc i Erenus [15] stwierdzili, że u podłoża decyzji o zaprzestaniu HTZ w olbrzymiej większości leży występowanie objawów ubocznych terapii. Najczęstszą przyczyną dyskontynuacji HTZ jest występowanie nieprawidłowych krwawień z macicy. Z tego powodu rezygnuje z kontynuowania HTZ aż 44,8% pacjentek [15]. Skala problemu jest duża, albowiem podawane w literaturze przedmiotu odsetki kobiet, u których występują z macicy podczas pierwszych 3 mies. zcHTZ wahają się od kilkunastu do ponad 80% [16–18]. Wraz z upływem czasu odsetek ten maleje. Po upływie 3 mies. u ponad 80% kobiet otrzymujących zcHTZ nie występują krwawienia z macicy. Po 6 mies. HTZ z ciągłą progestagenoterapią atrofię endometrium stwierdzono u 70%, zaś po 18 mies. u 100% [19].
Jedną z najważniejszych przyczyn krwawień podczas zcHTZ jest zastosowanie nieoptymalnej, źle dobranej do indywidualnego profilu pacjentki kompozycji hormonów [20]. Szczególnie dużo uwagi poświęca się w tym kontekście progestagenom. Należy pamiętać, że gestageny różnią się między sobą potencjałem antyproliferacyjnym [21]. A zatem nie tylko dawka, ale i rodzaj progestagenu wpływa na ryzyko występowania nieprawidłowych krwawień podczas HTZ. Progestageny zmniejszają liczbę receptorów estrogennych, zmniejszają syntezę DNA, modyfikują aktywność czynników wzrostu, indukują aktywność 17β-dehydrogenazy – w ten sposób zmniejszając onkogenny potencjał estrogenów w odniesieniu do tak wysoce estrogenozależnej tkanki, jaką jest śluzówka macicy [4]. Opublikowane niedawno doniesienie badaczy szwedzkich wskazuje, że ryzyko powstania procesów rozrostowych endometrium podczas złożonej HTZ jest większe, gdy stosowane są pochodne progesteronu, zaś jest ono niższe, jeżeli używa się gestagenów pochodnych testosteronu [22]. Wyniki uzyskane w tym badaniu wydają się potwierdzać tę tezę. Jednym z najczęstszych objawów ubocznych HTZ jest bolesne obrzmienie piersi. Użycie niższych dawek estrogenu skutkuje lepszą tolerancją w zakresie tego objawu. Umiarkowana lub znacznego stopnia mastalgia występowała podczas podawania doustnej HTZ w dawce 1 mg E2/0,5 mg NETA 7-krotnie rzadziej niż u pacjentek otrzymujących 2-krotnie wyższą dawkę hormonów (2 mg E2 +1 mg NETA) [23]. W materiale własnym potwierdziliśmy dobry profil tolerancji w zakresie mastalgii obu badanych preparatów niskodawkowych.
Wyniki przeprowadzonego badania potwierdzają zalety octanu noretisteronu w doustnej niskodawkowej terapii hormonalnej wieku menopauzalnego. Dane z literatury przedmiotu wskazują na następujące korzyści zastosowania NETA jako gestagenu w hormonalnej terapii zastępczej:
• NETA powoduje już w małych dawkach skuteczne zabezpieczenie przed przerostem śluzówki macicy podczas estrogenoterapii i daje w ciągłej terapii estrogenowo-progestagenowej najlepszy profil krwawień [24],
• NETA zmniejsza niekorzystny wpływ doustnego estradiolu na wzrost prozapalnych markerów aterogenezy [25],
• NETA wykazuje własne, niezależne od estrogenów i synergistyczne działanie osteoprotekcyjne [26],
• NETA, w przeciwieństwie do innych progestagenów, silnie obniża poziom trójglicenrydów w surowicy oraz znacząco obniżą poziom lipoproteiny (a) (o blisko 20%) i apolipoproteiny B [27, 28],
• NETA, w przeciwieństwie do pochodnych progesteronowych, nie stymuluje receptora trombinowego, ponieważ nie ma własności glikortykoidowych – wiąże się to z relatywnie niskim ryzykiem zakrzepicy zarówno żylnej, jak i tętniczej [29],
• NETA, zwłaszcza w schemacie terapii ciągłej, zmniejsza liczbę incydentów mastodynii i mastopatii [30],
• NETA jako pochodna 19-nortestosteronu wpływa korzystnie na nastrój i libido [13, 31],
• NETA, w przeciwieństwie do innych progestagenów, nie wpływa na tolerancję glukozy i nie upośledza insulinowrażliwości [32, 33].
Wnioski
1. Doustna niskodawkowa terapia hormonalna zarówno z dydrogesteronem, jak i octanem noretisteronu skutecznie i szybko eliminuje objawy wypadowe pochodzenia naczynioruchowego oraz psychogennego.
2. Zastosowanie w ramach niskodawkowej terapii hormonalnej progestagenu o silnej aktywności biologicznej, jakim jest octan noretisteronu, rzadziej skutkuje nieprawidłowymi krwawieniami/plamieniami z macicy w pierwszych 12 tyg. terapii w porównaniu z zastosowaniem w tym celu dydrogesteronu.
3. Po 3 mies. terapii niskodawkowym preparatem do złożonej ciągłej HTZ zawierającym 1 mg estradiolu oraz 0,5 mg octanu noretisteronu znamiennie wzrasta zainteresowanie pacjentek aktywnością seksualną.
Piśmiennictwo
1. Paszkowski T, Wojewoda K. Nowe trendy w hormonalnej terapii zastępczej – czy więcej znaczy lepiej. Nowa Medycyna 2002; 5: 2-5.
2. Burger H, Archer D, Barlow D, et al. Practical recommendations for hormone replacement therapy in the peri- and postmenopause. Climacteric 2004; 7: 210-216.
3. Rekomendacje Zarządu Głównego PTG w sprawie stosowania terapii hormonalnej wieku menopauzalnego. Problem dawki HT wieku menopauzalnego. Gin po Dypl. Wydanie specjalne 2006: 19-20.
4. Roux C, Pelissier C, Fechtenbaum J, et al. Randomized, double-masked, 2-year comparison of tibolone with 17beta-estradiol and noretindrone acetete in preventing postmenopausal bone loss. Osteroporosis Int 2002; 13: 241-8.
5. Prestwood KM et al. The effect of low dose micronized 17?-estriadiol on bone trunover, sex hormone levels andside effects in older women: a randomized, double blind, placebo-controlled study. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4462-9.
6. Delmas PD, Confavreux E, Garnero P, et al. A combination of low doses of 17 beta-estradiol and norethisterone acetate prevents bone loss and normalizes bone turnover in postmenopausal women. Osteoporosis Int 2000; 11: 177-8.
7. Samsioe G et al. NAMS, Toronto 1998. Abstract book.
8. Notelovitz M. Optymalna dawka hormonów w ciągłej terapii estrogenowo-gestagenowej dla łagodzenia objawów menopauzy. Zeszyty Novo Nordisk 1998; 12: 17-21.
9. Rekomendacje Zarządu Głównego PTG w sprawie stosowania progestagenów w hormonalnej terapii zastepczej. Ginekologia po Dyplomie. Wydanie specjalne 2006: 21-2.
10. Greene JG. Constructing a standard climacteric scale. Maturitas 1998; 29: 25-31.
11. Beck AT, Steer RA, Garbin MG. Psychometric properties of the Beck Depression Inventory: Twenty-five years of evaluation. Clinical Psychology Review 1988; 8: 77-100.
12. Rosen R, Brown C, Heiman J, et al. The Female Sexual Function Index (FSFI): A Multidimensional Self-Report Instrument for the Assessment of Female Sexual Function. J Sex Marital Therapy 2000; 26: 191-208.
13. Sherwin B. Sex hormones and psychological functioning in post menopausal women. Exp Gerontol 1994, 29.304, 423-430.
14. Barrett-Conor E. Evidence-based menopausal health: what’s new. 4th International Symposium ”Women’s Health and Menopause – new Startegies; improved quality of life”. Washington DC, May 19-23, 2001. Abstract Book: 29.
15. Karakoc B, Erenus M. Compliance considerations with hormone replacement therapy. Menopause 1998; 5: 102-6.
16. Daren M. Hormonal replacement regimens and bleeding. Maturitas 2000; 34 (S1); 17-23.
17. Daren M, Rubig A, Coelingh Bennink HJ, et al. Impact on uterine bleeding and endometrial thickness: tibolone compared with continuous estradiol and norethisterone acetate in replacement therapy. Menopause 1999; 6: 299-306.
18. Sobczuk A. Hormonalna terapia zastępcza a problem krwawień. W: Menopauza (red. T. Pertyński). Wyd. ADI, Łódź 2001: 99-109.
19. Magos AL, Brincat M, Studd JW, et al. Amenorrhea and endometrial atrophy with continuous oral estrogen and progestagen therapy in postmenopausal women. Obstet Gynecol 1985; 65: 496-9.
20. Paszkowski T. Krwawienia z macicy podczas złożonej ciągłej hormonalnej terapii zastępczej – próba oceny klinicznej problemu i propozycja algorytmu postępowania. Przegl Menopauz 2002; 3:26-32.
21. King RJ, Whitehead MI. Assessment of the potency of orally administered progestins in women. Fertil Steril 1986; 46: 1062-6.
22. Weiderpass E, Adami HO, Baron JA et al. Risk of endometrial cancer following estrogen replacement with and without progestins. J Natl Cancer Inst 1999; 91: 1131-7.
23. von Holst T. Is sequential HRT still the standard for perimenopaual women? International Symposium ”New Trends in the Treatment of the Menopause”. Monte Carlo, 2001. Abstract: 4.
24. Sturdee DW, Barlow DH, Ulrich LG, et al. Is the timing of withdrawal bleeding a guide to endometial safety during sequential oestrogen-progestagen replacement therapy? Lancet 1994; 344: 979-82.
25. Tugrul S, Yildirim G, Pekin O, et al. Comparison of two forms of continuous combined hormone replacement therapy with respect to metabolic. Arch Gynecol Obstet 2006 Oct 19; [Epub ahead of print].
26. Christiansen C, Riis BJ, Nilas L, et al. Uncoupling of bone formation and resorption by combined oestrogen and progestogen therapy in postmenopausal osteoporosis. Lancet 1985; 2: 800-1.
27. Tonstad S, Ose L, Gorbitz O, et al. Efficacy of sequential hormone replacement therapy in the treatment of hypercholesterolaemia among postmenopausal women. J Int Med 238 (1995) 39-47.
28. Kwok S, Charlton-Menys V, Pemberton P, et al. Effects of dydrogesterone and norethisterone, in combination with oestradiol, on lipoproteins and inflammatory markers in postmenopaysal women. Maturitas 2006; 53: 439-446.
29. Herkert O, Kuhl H, Sandow J, et al. Sex steroids used in hormonal treatment increase vascular procoagulant activity by inducing thrombin receptor (PAR-1) expression: role of the glucocorticoid receptor. Circulation 2001; 104:2826-31.
30. Plu-Bureau G, Le MG, Sitruk-Ware R, et al. Progestogen use and decreased risk of breast cancer in a cohory study of premenopausal women with benign breast disease. Br J Cancer 1994; 70: 270-277.
31. Rapa D, Paszkowski T. Wpływ hromonalnej terapii zastępczej na jakość życia seksualnego kobiet po menopauzie. Nowa Medycyna 2002; 5: 6-10.
32. Kimmerle R, Heinemann L, Heise T, et al. Influence of continuous combined estradiol-noretisterone acetate preparations on insulin sensitivity in postmenopausal women. Menopause 1999; 6: 36-42.
33. Li C, Samsioe G, Borgfeldt C, et al. Low-dose hormone therapy and carbohydrate metabolism. Fertil Steril 2003; 79: 550-5.
