Possibilities for adjuvant treatment in colon cancer

Wstęp

Rak jelita grubego jest jednym z najczęstszych nowotworów złośliwych na świecie. Rocznie rozpoznaje się prawie milion nowych zachorowań na raka jelita grubego i jest on przyczyną ok. pół miliona zgonów [1]. W Polsce każdego roku stwierdza się ok. 13 tys. nowych zachorowań. W strukturze zachorowań u obojga płci nowotwór ten znajduje się na drugim miejscu pod względem częstości występowania (mężczyźni – 11,3%, kobiety – 10,4%). Zwiększenie zachorowalności na raka jelita grubego obserwuje się z wiekiem, począwszy od 40. roku życia; natomiast gwałtowny wzrost następuje od 50. roku życia. Po 65. roku życia notuje się 62% zachorowań u mężczyzn oraz 66% u kobiet. Liczba zgonów po 65. roku życia dotyczy 70% mężczyzn oraz 77% kobiet [2, 3].
W I stopniu zaawansowania wg skali TNM 5-letnie przeżycie można uzyskać u 90% chorych, w II stopniu zaawansowania u 70–85% chorych (IIA: 80–85%; IIB: 70–80%), w III stopniu u 25–80% chorych (IIIA: 65–80%; IIIB: 50–65%; IIIC: 25–50%), a w IV u 5–8% chorych [4, 5].
Szacuje się, że 40–50% chorych na raka jelita grubego po potencjalnie radykalnym leczeniu chirurgicznym umrze z powodu rozsiewu choroby [6].
Najważniejszymi przyczynami niepowodzeń w terapii raka jelita grubego są przerzuty odległe (głównie do wątroby 25% niepowodzeń) oraz nawroty miejscowe (50% niepowodzeń) [7].
Każdego roku na całym świecie do leczenia uzupełniającego kwalifikuje się blisko 230 tys. chorych na raka jelita grubego po radykalnym zabiegu chirurgicznym [1, 8].
Przedmiotem pracy jest przegląd badań fazy III, badań rejestracyjnych, metaanaliz i prac poglądowych dotyczących leczenia uzupełniającego oraz niekorzystnych czynników w raku okrężnicy, a także próba przełożenia wyników na możliwości leczenia w Polsce.

Omówienie


Leczenie uzupełniające (adjuwantowe)
Leczenie uzupełniające (adjuwantowe) jest to leczenie po radykalnym zabiegu chirurgicznym (resekcja R0, cecha M0) u chorych z niekorzystnymi czynnikami rokowniczymi.
Niekorzystne czynniki rokownicze obejmują:
• naciek całej grubości ściany jelita i struktur sąsiadujących,
• obecność przerzutów raka w węzłach chłonnych,
• naciekanie pni nerwowych,
• zatory z komórek raka w naczyniach krwionośnych,
• niski stopień zróżnicowania nowotworu – cecha G3,
• niedrożność jelita grubego,
• perforację guza do światła jamy brzusznej,
• niedostateczny margines chirurgiczny,
• niedostateczną limfadenektomię.
Ważnym problemem współczesnej onkologii pozostaje ustalenie optymalnej liczby regionalnych węzłów chłonnych, jaka powinna zostać usunięta podczas radykalnego zabiegu operacyjnego. Na uwagę zasługują dwa badania: Intergroup 0089 oraz INTACC (The National Intergroup Trial for Adjuvant Therapy on Colon Cancer) [9–11]. W badaniu Intergroup 0089 w II stopniu zaawansowania wykazano 14-procentową różnicę w przeżyciach 5-letnich (p < 0,001), jeśli usunięto więcej niż 20 wolnych od przerzutów węzłów chłonnych w porównaniu z 10 lub mniej. W III stopniu zaawansowania (cecha N1) absolutna różnica w przeżyciach 5-letnich wyniosła 23% (p < 0,001), jeśli w preparacie histopatologicznym znaleziono > 40 węzłów chłonnych w porównaniu z 10 lub mniej, natomiast dla cechy N2 ta sama różnica wyniosła 20% (p = 0,002), jeśli usunięto powyżej 35 węzłów chłonnych w porównaniu z 1–35. W badaniu INTACC wykazano 8% wzrost 5-letnich przeżyć całkowitych oraz 17-procentowy wzrost w czasie do wystąpienia niepowodzenia leczenia (p < 0,001) w II stadium zaawansowania klinicznego w przypadku usunięcia przynajmniej 17 węzłów chłonnych w porównaniu z grupą chorych, u których wycięto poniżej 7 węzłów. W III stadium zaawansowania nie zaobserwowano zależności pomiędzy powyższymi parametrami a liczbą usuniętych węzłów chłonnych (tab. 1.).
Wnioskiem płynącym z tych badań jest to, że chirurg jest również ważnym czynnikiem rokowniczym i wzrost liczby usuniętych węzłów chłonnych wiąże się z poprawą efektywności leczenia.
Leczenie uzupełniające ma na celu:
• zniszczenie ewentualnych mikroprzerzutów,
• wydłużenie czasu do progresji choroby oraz czasu całkowitego przeżycia,
• poprawę wyleczalności,
• zmniejszenie skutków zdrowotnych, społecznych i finansowych.
Obecnie w leczeniu uzupełniającym w raku okrężnicy stosuje się:
• schemat LF (leukoworyna + 5-fluorouracyl),
• kapecytabinę,
• schemat FOLFOX (oksaliplatyna + 5-fluorouracyl + leukoworyna).

II stopień zaawansowania raka okrężnicy

Drugi stopień zawansowania w skali TNM dzieli się na:
• II A: T3 N0 M0 – rak nacieka błonę surowiczą i/lub tkankę tłuszczową pozajelitową, brak przerzutów w węzłach chłonnych, brak przerzutów odległych,
• III B: T4 N0 M0 – naciekanie narządów lub tkanek bezpośredniego sąsiedztwa, brak przerzutów w węzłach chłonnych, brak przerzutów odległych.
Leczenie adjuwantowe w drugim stopniu zaawansowania w skali TNM budziło już od początku lat 90. wiele kontrowersji. W 1990 r. opublikowano wyniki badania z zastosowaniem levamisolu z 5-fluorouracylem w jednej grupie, wyłącznie levamisolu u chorych w drugiej grupie lub chorych poddano jedynie obserwacji po radykalnym leczeniu chirurgicznym. Średni czas obserwacji wyniósł 36 mies. (24–66 mies.). W II stadium zaawansowania stwierdzono mniejszą liczbę nawrotów choroby, co jednak nie przełożyło się na poprawę przeżyć tych chorych [12]. Podobne wnioski wyciągnięto w 1999 r. z analizy IMPACT B2, w której przy średnim czasie obserwacji 5,75 roku uzyskano w grupie leczonej 5-fluorouracylem w połączeniu z leukoworyną 5-letni EFS (event-free survival) 76% w porównaniu z 73% w grupie kontrolnej oraz 5-letni OS (overall survival) odpowiednio 82% i 80%, ale nie wykazano znamienności statystycznej [13]. Metaanaliza 7 badań (zawierającą również dane chorych z analizy IMPACT B2) wykazała po raz pierwszy znamienność statystyczną w zakresie poprawy 5-letniego DFS (disease-free survival) u chorych leczonych chemioterapią w porównaniu z chorymi poddanymi jedynie obserwacji (76 vs 72%, p = 0,049), natomiast nie wykazano tej różnicy w zakresie OS (81 vs 80%, p = 0,1127) [14].
Wiarygodne dane dotyczące leczenia chorych w II stopniu zaawansowania pochodzą z także z badania QUASAR (3239 chorych), w którym wykazano w 5-letniej obserwacji zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby (p = 0,001) oraz ryzyka zgonu (p = 0,008) w grupie chorych otrzymujących chemioterapię (5-fluorouracyl + LV ± levamisol) w porównaniu z grupą chorych poddanych jedynie obserwacji klinicznej. Całkowita poprawa przeżyć wyniosła 3,6% (95% CI 1–6). Nie zauważono różnic statystycznie znamiennych w efektywności leczenia w zależności od płci, lokalizacji guza, schematu chemioterapii, wieku i stadium [15] (tab. 2.).
Obecnie nie ma jednoznacznie przekonujących dowodów o korzyściach płynących z uzupełniającej chemioterapii w II stopniu zaawansowania. Figueredo i wsp. [16] na podstawie przeglądu dotychczasowych badań klinicznych uważają, że grupa chorych z usuniętymi co najmniej 10–13 regionalnymi węzłami chłonnymi bez obecności przerzutów, guzem T4 usuniętym en block, guzem bez cech perforacji do jamy otrzewnowej oraz w wieku powyżej 60. roku życia ma bardzo dobre rokowanie i korzyść z chemioterapii adjuwantowej jest wątpliwa. W celu uratowania jednego życia, chemioterapii w tym stopniu zaawansowania musi zostać poddanych od 17 do 100 chorych, zatem 16–99 chorych otrzyma chemioterapię niepotrzebnie.
Jeśli chodzi o rodzaj chemioterapii, obecnie można w tym stopniu zaawansowania zastosować schemat zawierający wyłącznie 5-fluorouracyl w połączeniu z leukoworyną. Pozostałe dwa schematy: FOLFOX i kapecytabina nie mają rejestracji w tym wskazaniu.

III stopień zaawansowania raka okrężnicy

Jest to najbardziej zróżnicowana grupa chorych obejmująca następujące stopnie zaawansowania:
• IIIIA: T1 N1 M0, T2 N1 M0 – rak nacieka błonę śluzową i/lub błonę mięśniową właściwą, przerzuty w 1–3 węzłach okołoodbytniczych lub okołookrężniczych, brak przerzutów odległych,
• IIIIB: T3 N1 M0, T4 N1 M0 – rak nacieka błonę surowiczą i/lub tkankę tłuszczową pozajelitową i/lub naciekanie narządów lub tkanek bezpośredniego sąsiedztwa, przerzuty w 1–3 węzłach okołoodbytniczych lub okołookrężniczych, brak przerzutów odległych,
• IIIIC: T1-T4 N2 M0 – rak nacieka błonę śluzową i/lub błonę mięśniową właściwą i/lub błonę surowiczą i/lub tkankę tłuszczową pozajelitową i/lub naciekanie narządów lub tkanek bezpośredniego sąsiedztwa, przerzuty w ł 4 węz- łach okołoodbytniczych lub okołookrężniczych, brak przerzutów odległych.
Zastosowanie chemioterapii uzupełniającej w III stopniu zaawansowania raka okrężnicy w świetle aktualnej wiedzy jest postępowaniem standardowym.
W badaniu Charlesa i wsp. opublikowanym w 1990 r. wykazano zmniejszenie ryzyka nawrotu choroby o 41% (p < 0,0001) oraz zmniejszenie śmiertelności o 33% (p » 0,006) w grupie chorych otrzymujących 12-miesięczną chemioterapię złożoną z 5-fluorouracylu i levamisolu w porównaniu z grupą poddaną jedynie obserwacji [12].
W prospektywnym badaniu z randomizacją porównującym leczenie 12-miesięczne (5-fluorouracyl z levamisolem oraz 5-fluorouracyl z leukoworyną i levamisolem w drugiej grupie chorych) z leczeniem 6-miesięcznym (5-fluorouracyl z levamisolem oraz 5-fluorouracyl, leukoworyna, levamisol) nie wykazano znamiennych różnic związanych ze stosowaniem chemioterapii przez 6 mies. lub przez 12 mies. w odniesieniu do tych samych schematów chemioterapii. Wykazano większą skuteczność chemioterapii trójlekowej, do której oprócz 5-fluorouracylu i levamisolu dodano leukoworynę w porównaniu ze schematem dwulekowym bez leukoworyny w przypadku leczenia 6-miesięcznego (5-letnie przeżycia odpowiednio 70 vs 60%, p < 0,01) [17].
Wykazano, że dodanie do chemioterapii adjuwantowej raka okrężnicy levamisolu do 5-fluorouracylu i leukoworyny nie wpływa na przeżycia chorych [18], dlatego też leczenie powinno opierać się na terapii dwulekowej złożonej z 5-fluorouracylu i leukoworyny przez 6 mies.
Poprawę skuteczności chemioterapii uzupełniającej osiągnięto poprzez zastosowanie schematu FOLFOX. W badaniu MOSAIC (Multicenter International Study of Oxaliplatin/5-Fluorouracil/Leukovorin in the Adjuvant Treatment of Colon Cancer Investigators) porównano leczenie 6-miesięczne schematem LF z leczeniem 6-miesięcznym schematem FOLFOX. Prawdopodobieństwo 3-letniego przeżycia wolnego od choroby wyniosło 78,2% w grupie leczonej 5-fluorouracylem z oksaliplatyną oraz 72,9% w grupie leczonej 5-fluorouracylem (p = 0,002), a po 4 latach odpowiednio 69,7 vs 61% (p = 0,0008). Niestety, leczenie schematem z oksaliplatyną obarczone było większą częstością objawów niepożądanych [19]. Zestawienie objawów niepożądanych przedstawiono w tabeli 3.
Skuteczność leczenia oksaliplatyną potwierdzono również w badaniu NSABP C-07 (National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project), w którym zastosowano schemat FLOX (porównanie schematu Roswell Park ze tym samych schematem z oksaliplatyną podaną w 1., 3. i 5. tyg. 8-tygodniowego schematu). Różnica w 3-letnim okresie wolnym od nawrotu choroby wyniosła 4,3% na korzyść chorych leczonych dodatkowo oksaliplatyną (71, vs 76,1%, p = 0,0034), a w okresie 4-letnim odpowiednio 6,2% (67 vs 73,2%, p = 0,0034) [20].
Na podstawie badania X-ACT (Xeloda in Adjuvant Colon Cancer Therapy) opublikowanego w 2005 r. zarejestrowano do leczenia uzupełniającego w raku okrężnicy kapecytabinę, która stała się alternatywą dla schematu LF. W badaniu tym porównano 6-miesięczne leczenie uzupełniające kapecytabiną z 6-miesięcznym leczeniem schematem LF. Na podstawie obserwacji trwającej 3,8 roku stwierdzono:
• wydłużenie czasu wolnego od nawrotu choroby (trend) w grupie chorych leczonych kapecytabiną w porównaniu z grupą chorych leczonych LF (HR – 0,87; p = 0,05),
• wydłużenie czasu do wystąpienia niepowodzenia leczenia w grupie chorych leczonych kapecytabiną w porównaniu z grupą chorych leczonych LF (HR – 0,86; p = 0,04),
• brak różnic w czasie całkowitego przeżycia pomiędzy grupami (HR – 0,84; p = 0,07),
• w analizie wieloczynnikowej w grupie leczonej kapecytabiną w porównaniu z grupą leczoną schematem LF wydłużenie czasu wolnego od nawrotu choroby (HR – 0,82; p = 0,01) i czasu przeżycia całkowitego (HR – 0,78; p = 0,02),
• mniejszą liczbę działań niepożądanych (3. i 4. stopień toksyczności) w grupie leczonej kapecytabiną w porównaniu z grupą leczoną schematem LF (p < 0,001) (tab. 4.).
Interpretując wyniki tego badania, w zakresie analizy wieloczynnikowej należy pamiętać, że są one spowodowane niewielkimi różnicami w charakterystyce poszczególnych grup doboru chorych w zakresie markera nowotworowego CEA (cacinoembryonic antigen) oraz zajęcia węzłów chłonnych [21] (tab. 5.).
Nie mniej jednak, mimo wątpliwości, co do interpretacji wyników z analizy wieloczynnikowej ogromną zaletą kapecytabiny jest brak konieczności hospitalizacji chorych i znacznie korzystniejszy od schematu LF profil toksyczności (tab. 4.).
Na chwilę obecną nie mamy wyników trwającego, zaplanowanego na wiele lat badania klinicznego, w którym porównywany jest schemat FOLFOX6 jako leczenie standardowe ze schematem XELOX. Dysponujemy jedynie analizą ekonomiczną porównującą oba te schematy. Całkowity koszt leczenia (wg NHS – National Health Service) schematem FOLFOX6 oszacowano na 17 480 euro (koszt chemioterapii 8762 euro i koszt hospitalizacji 5154 euro), podczas gdy leczenie schematem XELOX na 12 525 euro (koszt chemioterapii 9713 euro i koszt hospitalizacji 1050 euro). Różnica wyniosła 4955 euro i była znamienna statystycznie (p < 0,001). Również wg SIF (Social Insurance Funds) leczenie schematem FOLFOX6 było droższe i wyniosło 15 240 euro w porównaniu ze schematem XELOX: 12 617 euro (p < 0,001) [22].
Oprócz analizy ekonomicznej dysponujemy wynikami analizy innego badania klinicznego oceniającej bezpieczeństwo schematu XELOX w porównaniu ze schematami opartymi na 5-fluorouracylu i leukoworynie. W grupie leczonej schematem XELOX częściej obserwowano neurotoksyczność, wymioty, zespół ręka-stopa, trombocytopenię, natomiast neutropenia, zapalenie śluzówek jamy ustnej oraz gorączka neutropeniczna były charakterystyczne dla schematów zawierających 5-fluorouracyl i leukoworynę [23]. Zestawienie działań niepożądanych przedstawiono w tabeli 6.
Jeżeli oprócz zmniejszenia kosztów leczenia przy zastosowaniu schematu XELOX w leczeniu uzupełniającym uda się potwierdzić co najmniej taką samą skuteczność kliniczną przy akceptowalnej toksyczności, schemat ten może okazać się alternatywą dla schematu FOLFOX.
Zestawienie wyników badań klinicznych w III stopniu zaawansowania w skali TNM przedstawiono w tabeli 7.

Podsumowanie

W II stopniu zaawansowania w skali TNM decyzja odnośnie do zastosowania chemioterapii uzupełniającej powinna zostać podjęta indywidualnie po analizie obecności niekorzystnych czynników rokowniczych. Jedynym schematem, jaki można zastosować w tym stopniu zaawansowania, jest schemat LF, pozostałe nie mają wskazań rejestracyjnych. Na podstawie przeprowadzonych badań klinicznych wydaje się optymalne zastosowanie w III stopniu zaawansowania klinicznego (T1-4N1-2M0) schematu FOLFOX.
Kapecytabina może być stosowana w tym stopniu zaawansowania:
• przy złej tolerancji schematu FOLFOX, zwłaszcza przy nasilonych objawach niepożądanych 3. i 4. stopnia zagrażających zdrowiu i życiu chorych,
• przy wystąpieniu reakcji alergicznej,
• zwłaszcza u osób powyżej 65. roku życia przy współistniejących ciężkich schorzeniach internistycznych.
Schemat LF zamiast kapecytabiny można rozważyć przy:
• pojawieniu się objawów niepożądanych, których nie można opanować mimo redukcji dawki i stosowania leczenia wspomagającego,
• redukcji dawki kapecytabiny powyżej 75% (spadek skuteczności – zmniejszenie dawek leków o ok. 20% ogranicza wskaźnik wyleczeń nawet o 50%) [24],
• poważnej reakcji uczuleniowej na lek.

Piśmiennictwo


1. Steward BW, Kleihues P. World cancer report. IARC Press, Lyon, France 2003: 198.
2. Nowacki M, Bielecki K, Drews M. Nowotwory jelita grubego. W: Zasady diagnostyki i chirurgicznego leczenia nowotworów w Polsce. Szawłowski AW, Szmidt J (red.). Fundacja – Polski Przegląd Chirurgiczny, Warszawa 2003; 226.
3. Wojciechowska U, Didkowska J, Tarnowski W, Zatoński W. Nowotwory złośliwe w Polsce w 2004 roku. Centrum Onkologii – Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie. 2006. Rozdział 4; 43-6.
4. Greene FL, Stewart AK, Norton HJ, et al. A new TNM staging strategy for node-positive (stage III) colon cancer: an analysis of 50,042 patients. Ann Surg 2002; 236: 416-21.
5. Compton CC, Greene FL. The staging of colorectal cancer: 2004 and beyond. CA Cancer J Clin 2004; 54: 295-308.
6. Obrand DI, Gordon PH. Incidence and patterns of recurrence following curative resection for colorectal carcinoma. Dis Colon Rectum 1997; 40: 15-24.
7. Nowacki MP. Rak jelita grubego. W: Onkologia kliniczna. Krzakowski M (red.). Wydawnictwo Medyczne Borgis, Warszawa 2006; 889-907.
8. Ayanian JZ, Zaslavsky AM, Fuchs CS, et al. Use od adjuvant chemotherapy and radiation therapy for colorectal cancer in a population-based kohort. J Clin Oncol 2003; 21: 1293-300.
9. Baxter NN, Virnig DJ, Rothenberger DA, Morris AM, Jessurun J, Virnig BA. Lymph node evaluation in colorectal cancer patients: a population-based study. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 219-25.
10. Le Voyer TE, Sigurdson ER, Hanlon AL, et al. Colon cancer survival is associated with increasing number of lymph nodes analyzed: a secondary survey of intergroup trial INT-0089. J Clin Oncol 2003; 21: 2912-9.
11. Prandi M, Lionetto R, Bini A, et al. Prognostic evaluation of stage B colon cancer patients is improved by an adequate lymphadenectomy: results of a secondary analysis of a large scale adjuvant trial. Ann Surg 2002; 235: 458-63.
12. Charles G, Moertel MD, Fleming TR, et al. Levamisole and Fluorouracil for adjuvant therapy of resected colon carcinoma. N Eng J Med 1990; 322: 352-8.
13. International Multicentre Pooled Analysis of B2 Colon Cancer Trials (IMPACT B2) Investigators. Efficacy of adjuvant fluorouracil and folinic Acid in B2 colon cancer. J Clin Oncol 1999; 17: 1356-63.
14. Gill S, Loprinzi LC, Sargent JD, et al. Pooled analysis of Fluorouracyl-based adjuvant therapy for stage II and III colon cancer: Who benefits and by how much? J Clin Oncol 2004; 22: 1797-806.
15. QUASAR Collaborative Group. Adjuvant chemotherapy versus observation in patients with colorectal cancer: a randomized study. Lancet 2007; 370: 2020-9.
16. Figueredo A, Coombes ME, Mukherjee S. Adjuvant therapy for completely resected stage II colon cancer. The Cochrane Libery 2009; 1. Database Syst Rev 2008; (3): CD005390.
17. O’Connell JM, Laurie AJ, Kahn M, et al. Prospectively randomized trial of postoperative adjuvant chemotherapy in patients with high-risk colon cancer. J Clin Oncol 1998; 16: 295-300.
18. Haller DG, Catalano PJ, Macdonald JS, et al. Fluorouracil, Leucovorin, and Levamisole adjuvant therapy for colon cancer. Proc Am Soc Clin Oncol 1996; 15: 211 (abstr).
19. Andre T, Boni C, Mounedji-Boudiaf L, et al. Oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin as adjuvant treatment for colon cancer. N Engl J Med 2004; 350: 2343-51.
20. Kuebler JP, Wieand HS, O’Connell MJ, et al. Oxaliplatin combined with weekly bolus fluorouracil and leucovorin as surgical adjuvant chemotherapy for stage II and III colon cancer: results from NSABP C-07. J Clin Oncol 2007; 25: 2198-204.
21. Twelves C, Wong A, Nowacki MP, et al. Capecitabine as adjuvant treatment for stage III colon cancer. N Engl J Med 2005; 352: 2696-704.
22. Maniadakis N, Fragoulakis V, Pectasides D, et al. XELOX versus FOLFOX6 as an adjuvant treatment in colorectal cancer: an economic analysis. Cur Med Res Opin 2009; 25: 797-805.
23. Schmoll H-J, Cartwright T, Tabernero J, et al. Phase III trial of Capecitabine plus Oxaliplatin as adjuvant therapy for stage III colon cancer: a planned safety analysis in 1,864 patients. J Clin Oncol 2007; 25: 102-9.
24. Siedlecki Piotr. Podstawy kliniczne chemioterapii nowotworów. Onkologia kliniczna. W: Krzakowski M (red.). Wydawnictwo Medyczne Borgis, Warszawa 2006; 167-8.