Postępowanie z chorym z zespołem stopy cukrzycowej – wytyczne Polskiego Towarzystwa Leczenia Ran 2021: część 1

Polskie Towarzystwo Leczenia Ran cyklicznie dokonuje rewizji zaleceń poświęconych zagadnieniom związanym z leczeniem ran. Po raz kolejny zaprosiliśmy wybitnych ekspertów do stworzenia nowelizacji zaleceń poświęconych diagnostyce i leczeniu zespołu stopy cukrzycowej. Poprzednie zalecenia zatytułowane „Organizacja opieki nad chorym z zespołem stopy cukrzycowej. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Leczenia Ran” zostały opublikowane w 2015 roku („Leczenie Ran”, zeszyt 3, tom 12). W maju 2019 roku podczas konferencji organizowanej w Hadze ukazały się wytyczne Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Zespołu Stopy Cukrzycowej (IWGDF). Podstawą do ich przygotowania była analiza badań poświęconych różnym zagadnieniom odnoszącym się do postępowania w tym powikłaniu cukrzycy. Wniosły one kilka istotnych zmian do algorytmów diagnostyczno-terapeutycznych. Chcielibyśmy, aby w polskich zaleceniach znalazły się zmiany ujęte w wytycznych IWGDF, nie jest to jednak ujęcie typu EBM. Ich zadaniem ma być przybliżenie przedstawicielom różnych grup specjalistów pracujących w Polsce praktycznych zasad postępowania u chorych z zespołem stopy cukrzycowej, przydatnych w codziennej praktyce lekarskiej i pielęgniarskiej. W znacznej części charakter naszych zaleceń pozostaje rodzajem kieszonkowego poradnika dla profesjonalisty, który stanie wobec trudnego wyzwania, jakim jest leczenie pacjenta z zespołem stopy cukrzycowej. Oddając w Państwa ręce poniższy dokument, dziękujemy za zaangażowanie wszystkim ekspertom, którzy przyczynili się do jego powstania. Mamy nadzieję, że jego rozpowszechnienie spowoduje w Polsce zmniejszenie liczby amputacji z powodu zespołu stopy cukrzycowej.

W imieniu Zarządu Polskiego Towarzystwa Leczenia Ran
dr hab. med. Beata Mrozikiewicz-Rakowska


Ustalenie rozpoznania zespołu stopy cukrzycowej Kliniczne podstawy rozpoznania zespołu stopy cukrzycowej Zgodnie z definicją Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Zespołu Stopy Cukrzycowej z 2007 roku zespół stopy cukrzycowej (ZSC) może manifestować się jako jedna z trzech postaci klinicznych, tj. jako owrzodzenie, zakażenie i/lub destrukcja tkanek stopy zlokalizowane poniżej kostki. Zmiany te muszą dotyczyć chorego na cukrzycę i być wynikiem neuropatii i/lub zmian miażdżycowych tętnic kończyn dolnych. W codziennej praktyce klinicznej ZSC obserwujemy najczęściej w postaci owrzodzenia, które pierwotnie nie musi cechować się obecnością klinicznych cech zakażenia (ryc. 1). Owrzodzenie to jednak wskutek niepodejmowania działań zmierzających do usuwania tkanek martwiczych otaczających owrzodzenie i braku odciążania powierzchni nim objętych zmienia często charakter na zakażony (ryc. 2). Wielokrotnie na powierzchni stopy nie widać rany, a jednak obecne są cechy stanu zapalnego (wzmożone ucieplenie, zaczerwienienie, obrzęk, ból, utrata zakresu ruchomości w danym stawie). W takiej sytuacji należy poszukiwać wrót zakażenia, które mogą być przykryte grubą warstwą hiperkeratozy (pozorne zarośnięcie rany). W przypadku niedokrwienia i jednocześnie obecnej neuropatii czasami trudno jest ustalić, z czego wynika obrzęk i pozornie prawidłowe ucieplenie stopy. Cechy te nie powinny uspokajać badającego i tym bardziej skłaniać do odstąpienia od diagnostyki naczyniowej. Najtrudniejszą do właściwego rozpoznania jako ZSC jest jego trzecia manifestacja, którą jest neuroosteo­artropatia (neuroartropatia) Charcota. Trudność wynika z pierwotnego braku cech zakażenia i obecności owrzodzenia. Wyjściowe zmiany dokonują się w obrębie aparatu kostno-stawowego, powodując zniekształcanie stopy o różnym stopniu nasilenia. Pierwotnie stopa w fazie ostrej przybiera kształt fotela na biegunach (duży obrzęk), co paradoksalnie u chorego z neuropatią czuciową sprawia ból i nie pozwala na chodzenie. Jeżeli w fazie ostrej nie zastosuje się systemów odciążających typu total contact cast, w krótkim czasie dochodzi do resorpcji kostnej manifestującej się w radiogramach zjawiskiem gruzowiska kostnego. Ostatecznie u niektórych chorych dochodzi do patologicznego zrostu fragmentów kostnych, które zmieniają kształt stopy, tworząc nadmierne wyniosłości. W miejscach tych utrzymuje się stały nadmierny ucisk, który przy braku czucia prowadzi do powstania owrzodzenia (ryc. 3–5).

Różnicowanie typów zespołu stopy cukrzycowej

Aby dokonać poprawnej oceny typu ZSC, należy przeprowadzić dokładne badanie kliniczne, w koniecznych przypadkach uwzględniając wyniki badań dodatkowych. W tabeli 1 przedstawiono praktyczne wskazówki służące do różnicowania ZSC ze względu na czynnik etiologiczny. Ustalenie etiologii zmiany zdefiniowanej klinicznie jako ZSC jest podstawą do ustalenia dalszego planu postępowania diagnostyczno-terapeutycznego. Ze względu na to, który czynnik etiologiczny dominuje u danego chorego (neuropatia czy choroba naczyń obwodowych), ZSC można podzielić na:
• ZSC o etiologii neuropatycznej – stopa neuropatyczna lub neurogenna,
• ZSC o etiologii neuropatyczno-niedokrwiennej – stopa mieszana.
W poprzedniej edycji wytycznych PTLR z 2015 roku prezentowano podział etiologiczny ZSC na 3 podtypy, tj. neuropatyczny, niedokrwienny i mieszany (neuropatyczno-niedokrwienny). W praktyce jednak u większości chorych z ZSC obecna jest neuropatia, także w przypadku cech niedokrwienia. Z tego powodu sztuczne jest wyróżnianie „czystego” ZSC o etiologii niedokrwiennej. Obecnie rekomendowany podział ma praktyczne zastosowanie, ponieważ jednoznacznie wskazuje podstawowy kierunek postępowania z chorym. Jeżeli mamy do czynienia ze stopą neuropatyczno-niedokrwienną (ryc. 6–8 – przykłady ZSC o etiologii neuropatycznej, ryc. 9–11 – przykłady ZSC o etiologii neuropatyczno-niedokrwiennej), jakiekolwiek procedury, szczególnie zabiegowe, wymagają wyjściowo oceny drożności tętnic kończyn dolnych. Od tej reguły odstępuje się niezwykle rzadko, najczęściej w przypadku zagrożenia życia chorego, np. stwierdzenia wstrząsu septycznego.
Należy zwrócić uwagę na często bezobjawowy charakter czynników etiologicznych ZSC lub ich niezwykle ubogą symptomatologię. Chory w późnym okresie odczuwa dolegliwości związane z obecnością owrzodzeń. Z powodu neuropatii autonomicznej skóra staje się sucha i łatwo pęka. Z tego powodu wszyscy chorzy na cukrzycę, poza nielicznymi wyjątkami, powinni dbać o natłuszczanie skóry stóp, z pominięciem przestrzeni międzypalcowych. Neuropatia autonomiczna powoduje też nadmierny przepływ krwi przez anastomozy tętniczo-żylne, w wyniku czego pojawiają się zmiany o charakterze neuroartropatii. Neuropatia czuciowa powoduje, że chory traci zdolność reagowania na bodźce wywołujące uraz – nie czuje bólu (ryzyko otarć, ukłuć, uderzeń), temperatury (oparzenia), wibracji (potknięcia, upadki). Neuropatia ruchowa powoduje deformację kształtu stopy, młoteczkowe ustawienie palców, utratę łuków stopy, powstawanie modzeli w miejscach nadmiernego ucisku. Jeżeli chory do tego niedowidzi z powodu retinopatii czy ma zaburzoną akomodację i doznaje urazów, których dodatkowo nie odczuwa, objawy świadczące o zakażeniu owrzodzenia zauważa bardzo późno, np. dopiero na podstawie nieprzyjemnego zapachu wydobywającego się ze stóp czy obserwowanego wysięku na pościeli. Podobnie bezobjawowy charakter przybiera miażdżyca tętnic kończyn dolnych. Szacuje się, że ok. 3/4 chorych nie odczuwa objawów chromania przestankowego. Z tego powodu wielokrotnie nawet doświadczeni chirurdzy przeoczają objawy niedokrwienia, ponieważ chory podaje np. niecharakterystyczne drętwienia zamiast bólu. Dlatego też diagnostyka zmian miażdżycowych tętnic kończyn dolnych powinna być prowadzona równolegle z diagnostyką zmian w tętnicach wieńcowych oraz szyjnych i kręgowych.
Neuroosteoartropatia Charcota

Diagnostyka i postępowanie zachowawcze

Neuroosteoartropatia Charcota (zwana również stopą Charcota) jest stosunkowo rzadkim, ale zazwyczaj bardzo poważnym schorzeniem obejmującym najczęściej struktury (kości, stawy i więzadła) stopy i prowadzącym do jej znacznej deformacji. Rozwija się na podłożu somatycznej i autonomicznej polineuropatii, której najczęstszą przyczyną jest obecnie cukrzyca. Stopa objęta procesem zmian o charakterze neuroosteo­artropatii jest zwykle dobrze ukrwiona. Uszkodzenie obwodowego układu nerwowego może dotyczyć nawet 50% chorych na cukrzycę. U wielu z tych pacjentów nie występują żadne dolegliwości związane z polineuropatią, dlatego konieczne jest regularne badanie fizykalne. Rozpoznanie neuroosteoartropatii Charcota opiera się na wywiadzie, badaniu fizykalnym oraz badaniach obrazowych.
W wywiadzie pacjent zgłasza niekiedy dolegliwości bólowe zajętej stopy, ale w wielu przypadkach przebieg jest bezbólowy. Wystąpienie objawów może poprzedzać uraz kończyny. Badanie fizykalne wykazuje charakterystyczną triadę objawów: jednostronny obrzęk, zaczerwienienie oraz wzrost ucieplenia zajętej kończyny. Obecne jest zwykle tętno na tętnicy grzbietowej stopy oraz cechy polineuropatii – utrata ochronnego czucia bólu. Jeżeli objawy trwają przez dłuższy czas, widoczna może być także deformacja stopy, a w bardzo późnych prezentacjach na skutek powstałych deformacji może również wystąpić owrzodzenie. Ocenę utraty czucia można przeprowadzić, stosując monofilament Semmesa-Weinsteina 5.07, którego ugięcie wywiera nacisk 10 g. Bodziec jest aplikowany na powierzchnię skóry stopy. Chory, u którego doszło do zaniku czucia, nie będzie odczuwał tego bodźca. Badanie to jest przez wielu ekspertów uważane za wystarczający test oceny czucia. W przypadku braku monofilamentu można zastosować test dotyku Ipswich (Ipswich Touch Test), który polega na ocenie zdolności odczuwania przez pacjenta lekkiego dotyku na powierzchni stopy palcem wskazującym osoby badającej. Do oceny czucia – szczególnie jeżeli badanie monofilamentem nie wykazuje odchyleń od normy – można również zastosować badanie czucia wibracji za pomocą kamertonu 128 Hz, wprawiając instrument w drżenie i umieszczając go na dystalnym odcinku stopy pacjenta (np. na paluchu). W przypadku badań obrazowych w pierwszej kolejności wskazane jest wykonanie zdjęcia radiologicznego. Należy jednak pamiętać, że we wczesnej fazie neuroosteoartropatii może ono nie wykazać żadnych ewidentnych zmian poza niekiedy bardzo dyskretnymi dyslokacjami w obrębie stawów stopy. W badaniu rezonansem magnetycznym można uwidocznić mikro­złamania oraz obrzęk szpiku kostnego. W późniejszych fazach widoczne są subluksacje, wyraźne dyslokacje i złamania patologiczne, a ostatecznie osteoskleroza, luźne fragmenty kostne oraz ankyloza.

Leczenie neuroosteoartropatii Charcota

Ponieważ etiopatogeneza neuroosteoartropatii nie została poznana, nie istnieje leczenie przyczynowe. Podstawę terapii stanowi odciążenie kończyny – najlepiej za pomocą opatrunku gisowego (total contact cast) lub specjalnej ortezy (diabetic walker) (ryc. 12). Bardzo ważne jest, aby leczenie rozpocząć w jak najwcześniejszej fazie schorzenia, zanim dojdzie do deformacji kończyny. Czas trwania odciążenia jest zwykle długi – wynosi kilka lub nawet kilkanaście miesięcy – a para­metrem wskazującym na możliwość powrotu do obciążania kończyny jest zmniejszenie różnicy temperatur pomiędzy stopami do < 2,5oC. Opóźnienie leczenia istotnie zmniejsza szansę chorego na zachowanie prawidłowego kształtu i funkcji kończyny, zwiększa ryzyko owrzodzeń zdeformowanej stopy, a co za tym idzie – amputacji kończyny. Tak więc w każdym przypadku wystąpienia jednostronnego obrzęku, zaczerwienienia i wzrostu ucieplenia stopy u chorego na cukrzycę powikłaną polineuropatią należy wstępnie rozpoznawać neuroosteoartropatię Charcota (ryc. 13) i jak najszybciej skierować go do specjalistycznego ośrodka. Rozpoznanie różnicowe obejmuje zapalenie żył głębokich, skręcenie stawu, złamanie oraz dnę moczanową.

Monitorowanie stanu chorych na cukrzycę pod kątem wystąpienia zespołu stopy cukrzycowej

Badanie stóp w cukrzycy

W celu wczesnego wykrycia powikłań neurologicznych i naczyniowych cukrzycy badania stóp należy przeprowadzać, niezależnie od zgłaszanych objawów, w chwili rozpoznania u chorych na cukrzycę typu 2, a u chorych na cukrzycę typu 1 po 5 latach od rozpoznania choroby, a następnie co najmniej raz w roku (niezależnie od typu cukrzycy) (tab. 2). Jeżeli stwierdza się objawy sugerujące neuropatię lub niedokrwienie, należy rozważyć przeprowadzenie badania wcześniej. U pacjentów z rozpoznaną neuropatią cukrzycową, z wywiadem wcześniejszych owrzodzeń stóp, po amputacjach, z deformacjami stóp, chorobą tętnic obwodowych lub innymi czynnikami ryzyka rozwoju owrzodzeń stóp oceny należy dokonywać odpowiednio częściej, zależnie od kategorii ryzyka (patrz dalej – tab. 6).
Badanie stóp w cukrzycy obejmuje:
1) badanie fizykalne bezprzyrządowe:
a) ocena wyglądu ogólnego stóp i goleni:
• oglądanie skóry: suchość skóry, obecność/brak przydatków skórnych, owłosienie, ślady po bezbólo­wych urazach stóp,
• ocena deformacji stopy: deformacje palców (np. palce młoteczkowate), deformacje stopy (np. podejrzenie uszkodzeń kości i stawów w przebiegu neuroosteoartropatii Charcota), wysklepienie stopy, miejsca narażone na ucisk,
• zaniki mięśni,
• ruchomość stawów,
• opadanie stopy,
b) ocena ukrwienia: obecność tętna na tętnicach grzbietowych i tętnicach piszczelowych tylnych stóp;
2) badanie przyrządowe:
a) uszkodzenie grubych zmielinizowanych włókien nerwowych (tab. 3),
b) uszkodzenie cienkich zmielinizowanych włókien nerwowych (tab. 4).

Kategorie ryzyka, częstotliwość i zakres oceny

Rekomendujemy własną kategoryzację ryzyka owrzo­dzeń stóp u pacjentów z cukrzycą (tab. 5), częstotliwość i zakres badań profilaktycznych stóp, które są zgodne z zaleceniami Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego z 2021 roku i opracowane na podstawie wytycznych Międzynarodowej Grupy Roboczej ds. Stopy Cukrzycowej (International Working Group on Diabetic Foot – IWGDF) z 2019 roku, z rozszerzeniem uwzględniającym czynniki ryzyka powstania owrzodzeń stóp wymienione w zaleceniach IWGDF oraz Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego (American Diabetes Association – ADA) (tab. 6). Zaburzenia czucia są tu definiowane jako tzw. utrata czucia ochronnego (loss of protective sensation – LOPS), tj. zaburzenia czucia dotyku stwierdzone za pomocą monofilamentu (10 g) i/lub zaburzenia czucia wibracji stwierdzone za pomocą kamertonu 128 Hz. W przypadku, gdy specjalistyczne przyrządy nie są dostępne, ocenę czucia można przeprowadzić, delikatnie dotykając końców palców stopy pacjenta za pomocą palca wskazującego przez 1–2 s.
Brak niedokrwienia rozumiany jest tu jako prawidłowo wypełnione tętno obwodowe obecne na tętnicy piszczelowej tylnej i tętnicy grzbietowej stopy.
Ocena pacjentów z grup ryzyka 1–4 powinna odbywać się częściej niż raz w roku i jest bardziej szczegółowa. W jej skład wchodzą:
• wywiad: owrzodzenia/amputacje w obrębie kończyn dolnych, schyłkowa niewydolność nerek, edukacja i wiedza w zakresie dbałości o stopy, wywiad społeczny, dostęp do opieki, ból kończyn dolnych (spoczynkowy, podczas chodzenia) lub jego odpowiedniki (mrowienie, drętwienie itp.), dystans chromania przestankowego,
• ocena naczyniowa: badanie tętna na tętnicy piszczelowej tylnej i grzbietowej stopy,
• ocena skóry: zabarwienie, temperatura, obecność modzeli lub obrzęk,
• kości i stawy (ocena w pozycji leżącej i stojącej) –deformacje (np. palce młoteczkowate), wyniosłości kostne, ruchomość stawów,
• ocena obecności czucia ochronnego – jeśli podczas dotychczasowych ocen było zachowane,
• ocena obuwia i skarpetek,
• ocena podologiczna, np. technika obcinania paznokci, stan higieny stóp, grzybica,
• ograniczenia samoopieki, np. upośledzenie widzenia, otyłość,
• wiedza w zakresie dbania o stopy.

Coroczna karta badania

Ocena pacjentów z cukrzycą o bardzo niskim ryzyku rozwoju ZSC powinna się odbywać raz na rok, a zakres oceny przedstawia „Karta corocznej oceny stóp” (załącznik nr 1). Diagnostyka niedokrwienia przewlekłego zagrażającego kończynie Przewlekłe niedokrwienie zagrażające utratą kończyny definiuje się jako występowanie spoczynkowego bólu wywołanego niedokrwieniem, który może, ale nie musi łączyć się z utratą tkanek (owrzodzenia, martwica) lub zakażeniem. Jeżeli występują owrzodzenia tętnicze, to są one zwykle bolesne i powikłane miejscowym zakażeniem i zapaleniem. Jeśli ból nie występuje, to należy wziąć pod uwagę neuropatię obwodową. U większości pacjentów zwykle można postawić diagnozę na podstawie zebranego wywiadu. Przewlekłe niedokrwienie kończyny dolnej powoduje dwa bardzo charakterystyczne rodzaje bólu: chromanie przestankowe i spoczynkowy ból niedokrwienny.
Badania nieinwazyjne naczyń krwionośnych pełnią ważną rolę w diagnostyce chorób tętnic obwodowych (peripheral artery disease – PAD). W wielu przypadkach są równie dokładne jak inwazyjne obrazowania i mają tę zaletę, że są szybkie i niedrogie.
Badanie fizykalne powinno obejmować:
• badanie tętna 4-punktowe – tętnice udowa, podkolanowa, piszczelowa przednia (uwaga: u 8% zdrowych ludzi niewyczuwalne) i tylna,
• osłuchiwanie – słyszalne szmery,
• ocenę zmian koloru i temperatury,
• obecność i lokalizację owrzodzeń lub zgorzeli.
Do badań morfologii krwi i biochemicznych, które należy wykonać u wszystkich nowych pacjentów, należą:
• pełna morfologia krwi (hemoglobina, hematokryt, leukocyty, płytki krwi),
• stężenie glukozy we krwi lub hemoglobiny glikowanej (HbA1c), mocznika, kreatyniny,
• profil lipidowy: cholesterol frakcji LDL, trójglicerydy, cholesterol frakcji HDL,
• parametry krzepnięcia.
W początkowej ocenie wszystkich pacjentów z niedokrwiennym bólem spoczynkowym lub ranami należy zastosować klasyfikację WIfI. Populacja dla tej klasyfikacji obejmuje wszystkich pacjentów z: • niedokrwiennym bólem spoczynkowym, typowo w obrębie przodostopia, i z obiektywnie potwierdzonymi parametrami hemodynamicznymi: wskaźnik kostka–ramię (ankle-brachial index – ABI) < 0,40, ciśnienie w tętnicach w okolicy kostki < 50 mm Hg, ciśnienie w tętnicach palców nogi < 30 mm Hg, przezskórny pomiar prężności tlenu (transcutaneous oxygen pressure – TcPO2) < 30 mm Hg,
• owrzodzeniem w przebiegu stopy cukrzycowej,
• niegojącym się owrzodzeniem kończyny dolnej lub stopy utrzymującym się przez ≥ 2 tygodnie lub martwicą dowolnej części kończyny dolnej lub stopy.
U osób z niedokrwiennym bólem spoczynkowym, owrzodzeniem cukrzycowym lub niegojącym się owrzodzeniem kończyny dolnej (utrzymującym się przez ≥ 2 tygodni) i jakąkolwiek martwicą ocenę ryzyka amputacji przeprowadza się, wykorzystując klasyfikację WIfI (tab. 7). Na podstawie powyższych kryteriów można zaklasyfikować chorego do jednej z 4 grup ryzyka amputacji (od bardzo małego do dużego), w których oceniane jest ryzyko amputacji kończyny w ciągu roku oraz korzyści wynikające z zabiegu rewaskularyzacji (szczegóły na stronie internetowej http://www.jvascsurg.org/article/S0741-5214(13)01515–2/pdf). Badania nieinwazyjne mogą dostarczyć kluczowych informacji potwierdzających rozpoznanie, lokalizację i ciężkość krytycznego niedokrwienia kończyn (critical limb ischemia – CLI), a także pomóc we wstępnej ocenie lub zaplanowaniu leczenia. Mimo że przewlekłe niedokrwienie grożące utratą kończyny (chronic limb-threatening ischemia – CLTI) jest rozpoznaniem klinicznym, to często wiąże się z ciś­nieniem tętniczym w okolicy kostki < 50 mm Hg lub ciśnieniem na palcu nogi < 30 mm Hg. U pacjentów w podeszłym wieku, zwłaszcza z cukrzycą, ważna jest regularna ocena kliniczna. Wczesne rozpoznanie utraty tkanek i/lub zakażenia oraz kierowanie chorych do zespołu naczyniowego jest konieczne w celu zwiększenia możliwości uratowania kończyny.
Celami nowoczesnych nieinwazyjnych badań pacjentów z chorobą tętnic obwodowych są:
• potwierdzenie obecności choroby,
• dostarczenie powtarzalnych danych fizjologicznych dotyczących nasilenia choroby,
• udokumentowanie lokalizacji i znaczenia hemodynamicznego zmian naczyniowych,
• sporządzenie szczegółowego planu leczenia na wypadek konieczności interwencji.
Testy nieinwazyjne można powtarzać w czasie, aby śledzić postęp choroby i wyniki leczenia. Nieinwazyjną ocenę pacjentów z CLTI można ogólnie podzielić na trzy ogólne kategorie technik (tab. 8):
• pomiary fizjologiczne lub hemodynamiczne,
• pomiary perfuzji tkankowej,
• obrazowanie anatomiczne.

Ocena cech zakażenia w przypadku rozpoznania zespołu stopy cukrzycowej

Ocena zakażenia w ZSC powinna opierać się na wnikliwej analizie wyników działań diagnostycznych (tab. 9).

Klasyfikacja zespołu stopy cukrzycowej. Skale oceny i ich przydatność

W celu ułatwienia oceny zaawansowania zmian w przebiegu ZSC można posłużyć się klasyfikacjami, które mają różną przydatność kliniczną. Do najbardziej rozpowszechnionych należą klasyfikacja PEDIS (tab. 10), Uniwersytetu w Teksasie, IDSA (tab. 11), IWGDF (tab. 12) i SINBAD. Klasyfikacje zespołu stopy cukrzycowej dotyczą najczęściej jego postaci z aktywnym owrzodzeniem i uwzględniają następujące czynniki wpływające na gojenie rany, częstość hospitalizacji, ryzyko amputacji kończyny i śmiertelność:
• związane z pacjentem: schyłkowa niewydolność nerek,
• związane z kończyną dolną: obecność miażdżycy zarostowej tętnic kończyn dolnych, postać czuciowa polineuropatii obwodowej (utrata czucia ochronnego – LOPS),
• związane z charakterystyką owrzodzenia: powierzchnia, głębokość, lokalizacja [przodostopie–śródstopie (korzystniejsza lokalizacja), pięta (niekorzystna lokalizacja)], liczba owrzodzeń (pojedyncze, mnogie), obecność infekcji.
Żadna z dostępnych klasyfikacji nie obejmuje aktualnie wszystkich wymienionych wyżej czynników, dlatego nie powinna być używana do indywidualnej oceny prognostycznej pacjenta z cukrzycą i aktywnym owrzodzeniem. Istnieje potrzeba stworzenia nowej kompleksowej klasyfikacji lub walidacji już istniejących klasyfikacji.
Do opisu i postępowania w leczeniu infekcji w ZSC zaleca się użycie klasyfikacji PEDIS/IDSA/IWGDF:
• chorzy z infekcją w stopniu 4. wymagają pilnej hospitalizacji,
• chorzy z zakażeniem w stopniu umiarkowanym wymagają hospitalizacji, jeżeli jest to niezbędne do wdrożenia prawidłowej diagnostyki lub leczenia (np. dożylnego podania leków), biorąc pod uwagę stan miejscowy oraz istotne schorzenia współistniejące (np. niewydolność nerek).
W przypadku ZSC z owrzodzeniem i niedokrwieniem kończyny w celu oceny wskazań i potencjalnych korzyści rewaskularyzacji zaleca się użycie klasyfikacji WIFI:
• w przypadku ABI ≤ 0,5, ciśnienia na kostce ≤ 50 mm Hg, na paluchu ≤ 30 mm Hg należy rozważyć pilną rewaskularyzację kończyny.
Klasyfikacja SINBAD jest zalecana ze względu na prostotę (nie wymaga użycia narzędzi) i uwzględnia największą liczbę czynników: lokalizację zmian na stopie (site; 1 pkt za śródstopie lub okolicę pięty), niedokrwienie stopy (ischemia; 1 pkt za kliniczne objawy niedokrwienia), neuropatię (neuropathy; 1 pkt za utratę czucia), zakażenie bakteryjne (bacterial infection; 1 pkt), powierzchnię owrzodzenia (area; 1 pkt za owrzodzenie ≥ 1 cm2) oraz głębokość owrzodzenia (depth; 1 pkt za owrzodzenie obejmujące mięśnie, ścięgna lub głębsze struktury). Konieczne jest podanie wyniku poprzez przypisanie punktów do poszczególnych kategorii, a nie sumy punktacji. Zaleca się użycie klasyfikacji SINBAD do komunikacji pomiędzy specjalistami. Może służyć do monitorowania podczas długotrwałego leczenia i oceny wyników leczenia w populacjach.

Zasady antybiotykoterapii w zespole stopy cukrzycowej

Stosowanie leków przeciwbakteryjnych u pacjenta z zakażeniem w przebiegu ZSC musi uwzględniać zarówno specyfikę przebiegu choroby, jak i zmiany w farmakokinetyce leków, jakie zachodzą w tej populacji pacjentów, a mogą one w istotny sposób wpływać na skuteczność i bezpieczeństwo prowadzonej terapii. W tabeli 13 zebrano najistotniejsze zmiany w profilu farmakokinetycznym leków u pacjentów chorych na cukrzycę. Warto pamiętać, że do klinicznych objawów miejscowego zakażenia należą: obrzęk, zaczerwienienie, lokalny wzrost ucieplenia, które jednak z uwagi na współistnienie neuropatii i niedokrwienia nie muszą być wyraźne, jednak w istotny sposób mogą wpływać na dystrybucję antybiotyków do miejsca objętego zakażeniem. Obrzęk i obecność dodatkowych przestrzeni płynowych mogą potęgować stratę dystrybucyjną, co wprost może przekładać się na skuteczność prowadzonego leczenia przeciwbakteryjnego. W każdym przypadku wystąpienia owrzodzenia z cechami zakażenia należy w sposób prawidłowy pobrać materiał do badania mikrobiologicznego. Pobrany materiał musi gwarantować po otrzymaniu wyniku badania mikrobiologicznego możliwość prawidłowej interpretacji wyniku. W licznych przypadkach, szczególnie gdy pobranym materiałem jest wymaz, badanie mikrobiologiczne ujawnia liczne szczepy bakteryjne, z których nie wszystkie są rzeczywistymi patogenami. W sytuacji, kiedy musimy podjąć decyzję o zastosowaniu systemowego leczenia przeciwbakteryjnego, warto pamiętać, że u pacjentów chorych na cukrzycę o wiele łatwiej – w porównaniu z populacją ogólną – dochodzi do zakażenia i może się ono rozprzestrzeniać bardzo gwałtownie. Stan kliniczny pacjenta może zmienić się w ciągu godzin, co wymaga zastosowania leków przeciwbakteryjnych o optymalnym profilu farmakokinetycznym, tak aby towarzyszące cukrzycy zmiany w profilu farmakokinetycznym i farmakodynamicznym (PK/PD) leków nie limitowały skuteczności postępowania przeciwbakteryjnego. Warto przypomnieć, że istotne klinicznie zakażenia z objawami ogólnymi stanowią nawet do 30% przypadków. Mechanizmy obniżonej odpowiedzi i zwiększonej podatności na infekcje mogą być związane z dysfunkcją leukocytów, której może także towarzyszyć zmniejszona aktywność makrofagów, a te ostatnie mogą uczestniczyć w transporcie leków przeciwbakteryjnych do miejsca infekcji, co bezwzględnie należy wziąć pod uwagę przy wyborze leku przeciwbakteryjnego, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.
W zakresie stwierdzanej flory bakteryjnej u pacjentów z ZSC w badaniach mikrobiologicznych mogą występować szczepy bakteryjne będące komensalami skóry, które nie są zazwyczaj patogenami, np. Staphylococcus epidermidis. Patogenami infekującymi ranę u chorych na cukrzycę mogą być także bakterie Gram-ujemne, takie jak Citrobacter czy Acinetobacter. Jednym z najczęstszych patogenów uczestniczących w infekcjach ran stóp u chorych na cukrzycę jest gronkowiec złocisty, a także inne ziarniaki Gram-dodatnie. Również w przypadku zapalenia kości dominującym patogenem jest gronkowiec złocisty. W przypadku szczególnie przewlekłych infekcji stopy cukrzycowej izolowane są pałeczki Gram-ujemne, takie jak Pseudomonas aeruginosa czy Enterobacterales. Wśród beztlenowców stwierdza się Prevotella spp., Porphyromonas spp. i Bacteroides fragilis. Znajomość flory bakteryjnej uczestniczącej w infekcjach stopy cukrzycowej pozwala na optymalny wybór strategii farmakoterapii, w tym leczenia skojarzonego, które z uwagi na uwarunkowania infekcji oraz ryzyko nieskutecznej eradykacji i narastania oporności jest oczywistym wymogiem. Warto przypomnieć, że nie wykazano skuteczności antybiotykoterapii miejscowej, która jest niezgodna z aktualnymi zaleceniami w tym zakresie, a może być szkodliwa w aspekcie indukowania presji selekcyjnej. Wyjątkiem jest produkt leczniczy w postaci gąbki kolagenowej nasączonej gentamycyną, mający zarejestrowane wskazanie do leczenia i profilaktyki zakażeń. Przy prawidłowej aplikacji gentamycyna zawarta w gąbce dzięki swojemu profilowi farmakokinetycznemu charakteryzuje się wysoką skutecznością przeciwbakteryjną. Niewłaściwe jest zastosowanie antybiotyków zarejestrowanych do podawania dożylnego i/lub domięśniowego do leczenia miejscowego ran. W tabeli 14 zebrano najistotniejsze czynniki, które mają wpływ na skuteczność i bezpieczeństwo antybiotykoterapii systemowej u pacjenta z zakażoną stopą cukrzycową. Opierając się na znajomości fenotypu lekowrażliwości izolowanych drobnoustrojów, nie należy zapominać o konieczności uwzględnienia w terapii szczepów o określonej oporności na leki przeciwbakteryjne, np. VRE (vancomycin-resistant enterococcus) czy MRSA (methicyllin-resistant Staphylococcus aureus). Warto przypomnieć, że częstość zakażeń tymi szczepami w populacji chorych na cukrzycę w przypadku chorych na cukrzycę z ranami stóp wzrasta i mogą to być także infekcje pozaszpitalne. Niebezpieczny dla pacjentów z cukrzycą może być enterokok wykazujący oporność na wankomycynę (VRE), który zwykle nie jest rzeczywistym patogenem u pacjentów bez cukrzycy, natomiast u chorych na cukrzycę może być przyczyną infekcji z destrukcją tkanek. Także wśród bakterii Gram-ujemnych stwierdza się u pacjentów z ZSC występowanie szczepów opornych, produkujących -laktamazy o poszerzonym spektrum (extended-spectrum beta-lactamases – ESBL), a także karbapenemazy (carbapenemase producing Ente­robacteriaceae – CPE). Patogeny te występują przede wszystkim w przypadku częstych hospitalizacji oraz u pacjentów przyjmujących leki o działaniu immunosupresyjnym. Infekcje ran stóp u chorych na cukrzycę przy rozpoznaniu zakażenia wymagają bezzwłocznego włączenia empirycznej antybiotykoterapii, która w razie konieczności powinna być modyfikowana w momencie otrzymania wyniku badania mikrobiologicznego. Istotnym elementem, który poprawia efektywność leczenia przeciwbakteryjnego, jest opracowanie chirurgiczne, a także właściwa lawaseptyka rany i w razie konieczności stosowanie opatrunków, które mogą wykazywać dodatkowo działanie przeciwbakteryjne. Warto przypomnieć, że do lawaseptyki ran nie mogą być stosowane woda utleniona, mleczan etakrydyny i kwas borny. W przypadku, gdy w środowisku rany jest stwierdzany Acinetobacter, nie mogą być stosowane roztwory chlorheksdyny. Z praktycznego punktu widzenia należy pamiętać, że w przypadku owrzodzenia klinicznie niezakażonego wskazane jest wdrożenie leczenia przeciwbakteryjnego w sytuacji podejrzenia krytycznej kolonizacji przy przedłużającym się i nieefektywnym leczeniu, w przypadku krytycznego niedokrwienia – do czasu wdrożenia procedury rewaskularyzacyjnej, a także u pacjentów leczonych immunosupresyjnie. Ważnym elementem wpływającym na skuteczność stosowanej terapii przeciwbakteryjnej jest czas przyjmowania leków przeciwinfekcyjnych, który w każdym przypadku powinien być indywidualizowany. Co do zasady czas trwania leczenia przeciwbakteryjnego powinien wynosić:
• w przypadku zakażeń łagodnych (stopień 2. wg PEDIS) – 1–2 tygodnie,
• w przypadku zakażeń umiarkowanych i ciężkich (stopień 3. i 4. wg PEDIS) – 2–4 tygodnie,
• w przypadku zakażenia kości czas stosowania leków przeciwbakteryjnych wynika z zakresu interwencji chirurgicznej i powinien wynosić:
– po amputacji w granicach zdrowych niezakażonych tkanek 5–14 dni,
– po resekcji kostnej bez pozostawienia resztkowych martwaków 4–6 tygodni,
– z pozostałością martwaków po leczeniu chirurgicznym lub w przypadku braku interwencji chirurgicznej 3–6 miesięcy.
Oczywiście strategia dawkowania oraz czas terapii zależą od profilu PK/PD wybranego antybiotyku. W przypadku stosowania antybiotyków, które charakteryzują się długim okresem półtrwania w fazie eliminacji, np. dalbawancyny, do skutecznej eradykacji wrażliwych na lek patogenów mogą wystarczyć 2 dawki leku. Kolejną pułapką może być przechodzenie z leków przeciwbakteryjnych stosowanych dożylnie na postacie doustne. Należy pamiętać, że w przypadku stosowania leków dożylnie mamy do czynienia ze 100-procentową biodostępnością leku, co wprost przekłada się na jego stężenie w miejscu infekcji. W przypadku doustnych postaci danego produktu leczniczego przy doborze skutecznej dawki musimy zawsze uwzględnić jego biodostępność z przewodu pokarmowego (uwaga: nie substancji czynnej) – informacja ta jest zawarta w charakterystyce produktu leczniczego. Czynniki warunkujące właściwy wybór leków przeciwbakteryjnych w zakażeniach o różnym nasileniu przedstawiono w tabeli 15.

Leczenie cukrzycy i chorób współistniejących

Pacjent z ZSC to najczęściej chory z licznymi innymi powikłaniami cukrzycy oraz chorobami współistniejącymi. W strategii kompleksowego leczenia ZSC optymalizacja kontroli glikemii stanowi ważny cel terapeutyczny. Aktualnie oceny wyrównania glikemii przeprowadza się na podstawie pomiarów stężenia glukozy we krwi dokonywanych przez pacjenta glukometrem lub przez systemy ciągłego monitorowania stężenia glukozy w płynie śródtkankowym oraz wartości HbA1c. Dla większości chorych z ZSC zalecana docelowa wartość HbA1c nie powinna przekraczać 7%, co odpowiada czasowi spędzanemu w docelowym zakresie glikemii 70–180 mg/dl > 70%. Przewlekłe osiąganie docelowej wartości HbA1c poprawia rokowanie każdego chorego, także pacjenta z ZSC. Miarą sukcesu leczenia ZSC jest uniknięcie dużej amputacji i kalectwa oraz przedwczes­nego zgonu.

Kiedy insulinoterapia u pacjenta z cukrzycą powikłaną zespołem stopy cukrzycowej?

Leczenie insuliną u chorego na cukrzycę z ZSC powinno być kontynuowane, jeżeli chory był tak wcześniej leczony, a rozpoczęte bezzwłocznie, jeśli są kliniczne i laboratoryjne wskazania (tab. 16). Proces zapalny w przebiegu ZSC u większości chorych indukuje hiperglikemię, która wymaga zastosowania terapii insuliną. Według zaleceń Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego (PTD) dopuszczalne jest jednak stosowanie przeciwhiperglikemicznych leków nieinsulinowych, jeżeli takie leczenie zapewnia dobrą kontrolę glikemii i nie ma wskazań do włączenia insuliny. Należy podkreślić, że biorące udział w procesie gojenia rany komórki układu odpornościowego są funkcjonalnie glukozależne. Ich metabolizm i sprawne funkcjonowanie są uwarunkowane glikemią. W warunkach hiperglikemii komórki immunokompetentne zatracają swoją sprawność funkcjonalną. Prozapalne makrofagi M1 pozostają w nadaktywności, pogłębiając zmiany destrukcyjne, a przeciwzapalne makrofagi M2 mają zmniejszone szanse na zainicjowanie i wzmocnienie procesów naprawczych. Niewyrównana metabolicznie cukrzyca upośledza gojenie rany, co wykazano w badaniach eksperymentalnych i klinicznych. Insulina w adekwatnej dla potrzeb organizmu ilości wykazuje działanie przeciwzapalne, gdyż aktywuje szlaki przekaźnictwa wewnątrzkomórkowego PI3K/Akt i Ras/MAPK, w efekcie czego niweluje niekorzystne następstwa glukotoksyczności, wyhamowuje reakcję zapalną i wspiera działania reperacyjno-regeneracyjne w tkankach. Wykazano, że u chorych z ZSC leczonych insuliną istotnie częściej uzyskiwano wygojenie, a czas gojenia rany był istotnie krótszy w porównaniu z chorymi, którzy nie otrzymywali insuliny systemowo. Wyniki te stały się podstawą dla rekomendacji, aby w trakcie aktywnego leczenia ZSC u pacjentów stosować insulinę.
Przebieg od rozpoczęcia do zakończenia leczenia ZSC jest dynamiczny pod względem zapotrzebowania organizmu na insulinę, dlatego preferowana jest metoda intensywnej insulinoterapii. Intensywna czynnościowa insulinoterapia z elastycznym dobieraniem dawek insuliny, która jest rekomendowana u osób z cukrzycą typu 1, nie jest możliwa do zastosowania u większości chorych na cukrzycę typu 2 z ZSC. Doświadczenie wskazuje, że czynnikiem limitującym szerokie stosowanie czynnościowej insulinoterapii u chorych na cukrzycę typu 2 są ograniczone zdolności poznawcze i niechęć do większego zaangażowania w samoopiekę. Zalecany jest wówczas uproszczony model wielokrotnych wstrzyknięć insuliny, w którym pacjent podaje preparat insuliny bazalnej w zaleconej przez lekarza dawce, a preparat szybkodziałający przed posiłkami w dawce zależnej od glikemii przed posiłkiem. Lekarz ustala dawki insuliny podawane przed śniadaniem, obiadem i kolacją i rozpisuje w tabeli dawkowanie insuliny dla określonych przedziałów glikemicznych. Przedposiłkowe dawki insuliny są ustalane na podstawie algorytmu intensywnej czynnościowej insulinoterapii, ze zmiennymi: glikemia przed posiłkiem, ilość insuliny bilansująca 10 g węglowodanów (1 wymiennik węglowodanowy – 1WW), dawka korekcyjna zależna od wrażliwości na działanie insuliny – z reguły u dorosłych 1 jednostka insuliny obniża glikemię od 30 do 50 mg/dl i glikemii docelowej (w terapii przy użyciu wstrzykiwaczy typu pen zazwyczaj 100 mg/dl). Algorytm modyfikacji dawek preparatu insuliny bazalnej zależy od rodzaju preparatu. U chorych na cukrzycę typu 1 intensywna czynnościowa insulinoterapia jest metodą z wyboru realizowaną bądź za pomocą osobistej pompy insulinowej, bądź przy użyciu wstrzykiwaczy. Preparatami preferowanymi są analogii insuliny.
U chorych na cukrzycę typu 2 z ZSC leczonych wcześniej insuliną w jednym wstrzyknięciu preparatu bazalnego lub mieszankami insuliny zalecana jest intensyfikacja insulinoterapii w modelu baza–bolus. Przy braku możliwości zastosowania intensywnej czynnościowej insulinoterapii należy zastosować uproszczony model wielokrotnych wstrzyknięć. Zwiększoną efektywność i bezpieczeństwo terapii zapewniają analogii długo- lub ultradługodziałające, których zastosowanie u chorych na cukrzycę typu 2 jest limitowane wskazaniami refundacyjnymi. Przed posiłkami zaleca się podanie analogu szybkodziałającego w dawkach wskazanych w indywidualnie dobranej tabeli dawek, uwzględniającej przedziały docelowej glikemii. U chorych z typem 2 cukrzycy niewymagających insuliny bazalnej zaleca się stosowanie analogu szybkodziałającego insuliny przed posiłkami. Jeżeli nie ma przeciwwskazań do przyjmowania leków nieinsulinowych, to zalecane jest ich stosowanie zgodnie z rekomendacjami leczenia cukrzycy typu 2. Skojarzenie insulinoterapii z metforminą, analogiem glukagonopodobnego peptydu 1 (analog GLP-1), inhibitorem kotrasportera glukozo-sodowego typu 2 (inhibitor SGLT-2) może przynieść dodatkowe korzyści kliniczne. W sytuacji znacznego deficytu insuliny endogennej manifestującego się wykładnikami nasilonej ketogenezy należy zastosować insulinę i wstrzymać podawanie leków nieinsulinowych. Przeciwwskazania do stosowania leków nieinsulinowych u chorych z ZSC nie odbiegają od przeciwwskazań ogólnych (tab. 17).
Chory z ZSC to zazwyczaj pacjent wielochorobowy, ze współistniejącą chorobą sercowo-naczyniową i/lub niewydolnością serca, i/lub przewlekłą chorobą nerek. Dowody płynące z badań klinicznych z randomizacją u takich chorych wskazują na korzyści z zastosowania dwóch grup leków, tj. analogów GLP-1 i SGLT-2 inhibitorów.

Przygotowanie do zabiegów chirurgicznych

Postępowanie okołozabiegowe u chorego na cukrzycę z ZSC będzie zależało od rozległości zabiegu, leczenia cukrzycy przed zabiegiem, innych powikłań cukrzycy, stanu metabolicznego i stopnia dekompensacji cukrzycy oraz chorób współistniejących. Zabiegi chirurgiczne w ZSC są zazwyczaj operacjami pilnymi. Z tego powodu powinny się odbywać niezależnie od wartości HbA1c, która definiuje dopuszczenie do zabiegu planowego. Nie zmienia to faktu, że wartości HbA1c > 8,5% zwiększają ryzyko powikłań okołozabiegowych. Ponadto w okresie przedoperacyjnym zaleca się kontrolę badań laboratoryjnych (tab. 18). Około połowy chorych z ZSC wymagających interwencji chirurgicznej na stopie z powodu braku poprawy leczenia miejscowego ma zmiany w naczyniach (chorobę tętnic obwodowych), dlatego przed każdą amputacją konieczne jest przeprowadzenie oceny ukrwienia kończyny. U pacjentów z istotną klinicznie niedokrwistością, zwłaszcza przy przewidywaniu dużego krwawienia związanego z zabiegiem, należy rozważyć przetoczenie koncentratu krwinek czerwonych i zabezpieczyć krew do przetoczenia po zabiegu.
Niezwykle istotnym elementem działań zabiegowych jest określenie rodzaju amputacji. Zgodnie z Zaleceniami PTD amputację tzw. dużą, definiowaną jako zabieg powyżej kostki, należy przeprowadzić, gdy wystąpi:
• zagrożenie życia spowodowane ekspansywnym stanem zapalnym, z rozległą martwicą (wskazanie bezwzględne),
• wyniszczający chorego, oporny na leczenie ból, zwłaszcza w następstwie niedokrwienia (wskazanie względne).
Ten rodzaj amputacji należy też rozważyć u chorych, którzy nie poruszają się samodzielnie, a szanse na sukces leczenia zachowawczego ZSC są małe.
Amputacja tzw. mała (poniżej kostki) wykonywana jest najczęściej, gdy w przebiegu ZSC wystąpi:
• martwica rozpływna,
• stan zapalny kości paliczków dystalnych palców stopy.
W przypadku suchej martwicy z linią demarkacyjną zaleca się wyczekiwanie na autoamputację.
Przy podejmowaniu decyzji o wysokości amputacji należy uwzględnić stan ukrwienia, możliwości rekonstrukcyjne i rehabilitacyjne, stan ogólny chorego oraz ryzyko związane z leczeniem zakażenia długoterminową antybiotykoterapią.

Okołozabiegowe leczenie przeciwhiperglikemiczne

W okresie okołozabiegowym zaleca się odstawienie leków nieinsulinowych i zastosowanie insulinoterapii w modelu wielokrotnych wstrzyknięć. U chorych wcześniej leczonych insuliną metodą intensywnej insulinoterapii należy kontynuować tego typu leczenie. Dawkowanie insuliny należy dopasować do potrzeb pacjenta i osiągnięcia zalecanych wartości glikemii w zakresie 100–180 mg/dl. Należy zwrócić uwagę na zmiany zapotrzebowania na insulinę i konieczność dopasowania dawki dobowej insuliny do fazy leczenia ZSC. Po zabiegu amputacji i eliminacji stanu zapalnego należy się spodziewać gwałtownego spadku zapotrzebowania na insulinę.
Należy podkreślić, że chociaż leczenie insuliną nie jest paradygmatem w leczeniu ZSC, to większość chorych z cechami infekcji umiarkowanego i ciężkiego stopnia wymaga takiego postępowania. W dniu zabiegu i wstrzymania żywienia doustnego zaleca się podanie dożylne glukozy w ilości adekwatnej do potrzeb organizmu zbilansowanej insuliną. Najczęściej zamiast posiłku zalecany jest dożylny wlew 500 ml 10-procentowej glukozy z dodatkiem krótkodziałającego preparatu insuliny w ilości 0,2–0,3 jednostki insuliny na 1 gram glukozy (tj. 10–15 jednostek), przy założeniu, że glikemia u chorego mieści się w docelowym okołozabiegowym zakresie 100–180 mg/dl. Do roztworu glukozy z insuliną zaleca się dodanie chlorku potasu (KCl) w zależności od kaliemii. Przy normokaliemii należy podać 10 mmol KCl. Wlew dożylny glukozy z insuliną i potasem (GIK) należy prowadzić z prędkością 150 ml/godzinę pod kontrolą glikemii. U pacjentów otrzymujących preparat insuliny bazowej należy kontynuować podawanie preparatu. W zalecanym dawkowaniu należy uwzględnić fakt, że leczenie chirurgiczne i usunięcie zakażenia prowadzące do zmniejszenia stanu zapalnego wiąże się ze zmniejszeniem zapotrzebowania na insulinę. Wyprzedzająco należy zredukować dawkę preparatu bazowego insuliny, aby nie sprowokować hipoglikemii. Kontroli wymaga również stan nawodnienia chorych, a także – w wybranych przypadkach – uwzględnienie profilaktyki przeciwzakrzepowej. W przypadku pilnego zabiegu amputacji i stwierdzonej kwasicy ketonowej (BE < –12; pH < 7,3) lub stanu hiperglikemiczno-hiperosmolalnego konieczne jest uprzednie wyrównanie metaboliczne, zgodnie z ogólnie przyjętymi zasadami. Jeżeli nie można odroczyć operacji, leczenie zaburzeń metabolicznych należy prowadzić równocześnie z działaniami chirurgicznymi. Prewencja zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe Leczenie przeciwpłytkowe i przeciwkrzepliwe jest częścią optymalnego leczenia zachowawczego/farmakologicznego w wielu grupach pacjentów. Pandemia COVID-19 spowodowała wśród naszych pacjentów pogorszenie kontroli klasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego, wzrost inercji terapeutycznej oraz ignorowanie koniecznej kontroli efektów i potrzeby eskalacji leczenia. Efektem tego będzie wzrost częstości występowania otyłości, cukrzycy, a co za tym idzie – liczby pacjentów, którzy trafiają z owrzodzeniem neuropatyczno-niedokrwiennym stopy cukrzycowej. Chorzy na cukrzycę znajdują się w grupie co najmniej umiarkowanego ryzyka sercowo-naczyniowego, a znaczna część z nich (np. ze stopą cukrzycową) z racji obecności powikłań naczyniowych cukrzycy – w grupie bardzo wysokiego/ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Istnieje wiele opcji leczenia przeciwpłytkowego/przeciwkrzepliwego w grupie pacjentów z cukrzycą i chorobami współistniejącymi (np. migotanie przedsionków czy stan po zawale serca) (ryc. 14).
W świetle aktualnych rekomendacji u pacjentów z cukrzycą obciążonych umiarkowanym ryzykiem sercowo-naczyniowym nie zaleca się stosowania kwasu acetylosalicylowego w ramach prewencji pierwotnej, natomiast zastosowanie tego leczenia w dawce 75–100 mg/dobę można rozważyć u pacjentów z cukrzycą obciążonych wysokim/bardzo wysokim/ekstremalnie wysokim ryzykiem sercowo-naczyniowym pod warunkiem braku takich przeciwwskazań, jak: krwawienie do przewodu pokarmowego, czynna choroba wrzodowa żołądka lub dwunastnicy w ciągu ostatnich 6 miesięcy, czynna choroba wątroby lub dodatni wywiad w kierunku nadwrażliwości na kwas acetylosalicylowy (klasa zaleceń IIb wg wytycznych Europejskiego Towarzystwa Kardiologicznego dotyczących cukrzycy i stanu przedcukrzycowego współistniejących z chorobami sercowonaczyniowymi opracowanych we współpracy z Europejskim Towarzystwem Badań nad Cukrzycą z 2019 roku). W wytycznych dotyczących postępowania w chorobie tętnic kończyn dolnych zaleca się stosowanie leków przeciwpłytkowych w celu zapobiegania incydentom niedokrwiennym w obrębie kończyny oraz ogólnie incydentom sercowo-naczyniowym. W przeprowadzonej analizie danych z dużego badania CAPRIE (Clopidogrel versus Aspirin in Patients at Risk of Ischaemic Events) stwierdzono, że po 3 latach klopidogrel miał przewagę nad kwasem acetylosalicylowym, powodując istotne zmniejszenie śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych (HR = 0,76, 95% CI: 0,64–0,91) i częstości występowania poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych (major adverse cardiovascular events – MACE) (HR = 0,78, 95% CI: 0,65–0,93), z podobną korzyścią w podgrupie pacjentów z chorobą tętnic kończyn dolnych i cukrzycą. W badaniu z randomizacją EUCLID (Effects of Ticagrelor and Clopidogrel in Patients with Peripheral Artery Disease) porównano tikagrelor z klopidogrelem w grupie 13 885 pacjentów w wieku ≥ 50 lat z objawową chorobą tętnic kończyn dolnych (lower extremity artery disease – LEAD). Nie stwierdzono istotnej różnicy w zakresie częstości występowania MACE (HR = 1,02; 95% CI: 0,92–1,13) ani poważnych krwawień (HR = 1,10; 95% CI: 0,84–1,43). Aktualnie obowiązujące wytyczne wskazują na preferencję klopidogrelu w stosunku do kwasu acetylosalicylowego. Szczegółowe modele postępowania zaprezentowano na rycinach 15 i 16 oraz w tabelach 19 i 20.
Zespół stopy cukrzycowej nie jest indywidualnym wskazaniem do zastosowania leczenia przeciwkrzepliwego, natomiast warto zwrócić uwagę, że część pacjentów z tym schorzeniem będzie wymagała tego leczenia w profilaktyce/leczeniu zdarzeń zakrzepowo-zatorowych z powodu np. współwystępowania chorób (np. migotanie przedsionków, COVID-19)/powikłań (np. zatorowość płucna, zakrzepica) czy unieruchomienia. W dużym badaniu COMPASS (The Cardiovascular OutcoMes for People using Anticoagulation StrategieS) dotyczącym prewencji wtórnej oceniono bardzo małą dawkę riwaroksabanu (2,5 mg 2 razy na dobę) w połączeniu z kwasem acetylosalicylowym vs monoterapię kwasem acetylosalicylowym lub riwaroksabanem 5 mg 2 razy na dobę. Terapia riwaroksabanem 2,5 mg 2 razy na dobę z kwasem acetylosalicylowym w dawce 100 mg raz na dobę zmniejszała ryzyko złożonego zakrzepowo-niedokrwiennego punktu końcowego, jednocześnie zwiększając ryzyko poważnych powikłań krwotocznych, bez istotnego zwiększenia ryzyka krwawień śmiertelnych, wewnątrzczaszkowych lub w krytycznych lokalizacjach. Większą redukcję ryzyka bezwzględnego stwierdzono u chorych dużego ryzyka, w tym z cukrzycą lub z chorobą z zajęciem wielu łożysk naczyniowych (CAD + choroba tętnic obwodowych [PAD]).
Udowodniono, że cukrzyca stanowi niezależny czynnik ryzyka migotania przedsionków. Jest również jednym z czynników decydujących o włączeniu leczenia przeciwkrzepliwego u pacjentów z migotaniem przedsionków – stąd jej obecność w skali CHA2DS2-VASc (tab. 19). Zgodnie z wytycznymi ESC 2020 dotyczącymi diagnostyki i leczenia migotania przedsionków opracowanymi we współpracy z European Association of Cardio-Thoracic Surgery (EACTS):
• pacjentom z małym ryzykiem udaru, tj. 0 pkt u mężczyzn lub 1 pkt u kobiet w skali CHA2DS2-VASc, nie należy proponować leczenia przeciwkrzepliwego (klasa zaleceń I),
• doustne leczenie przeciwkrzepliwe (oral anticoagulation – OAC) należy rozważyć w zapobieganiu udarom mózgu u pacjentów z migotaniem przedsionków z wynikiem w skali CHA2DS2-VASc 1 pkt u mężczyzn lub 2 pkt u kobiet (klasa zaleceń IIa),
• OAC jest zalecane w zapobieganiu udarom mózgu u chorych z migotaniem przedsionków z wynikiem w skali CHA2DS2-VASc ≥ 2 pkt u mężczyzn lub ≥ 3 pkt u kobiet (klasa zaleceń I).
W grupie pacjentów z migotaniem przedsionków obecność istotnych zmian miażdżycowych na obwodzie jest istotnie związana z 2,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru mózgu. Dlatego u pacjentów z migotaniem przedsionków i współwystępowaniem miażdżycy na obwodzie należy zalecać leczenie przeciwkrzepliwe, chyba że istnieją przeciwwskazania (ryc. 17 i 18). Inną grupę stanowią pacjenci, u których wystąpi powikłanie zakrzepowo-zatorowe, np. w postaci zatorowości płucnej. Szczegóły postępowania zaprezentowano w tabeli 20. W grupie chorych wymagających przedłużonej terapii lekami przeciwkrzepliwymi, mających przeciwwskazanie do stosowania tych leków lub u których występuje duże ryzyko powikłań krwotocznych, należy rozważyć, po wcześniejszej ocenie zarówno korzyści, jak i strat, włączenie plejotropowego sulodeksydu w celu umożliwienia kontynuowania terapii długoterminowej. Jak wykazano w najnowszej metaanalizie 6 badań klinicznych stosowanie sulodeksydu w porównaniu z placebo lub brakiem leczenia wiązało się ze zmniejszeniem ryzyka śmiertelności z jakiejkolwiek przyczyny, śmiertelności z przyczyn sercowo-naczyniowych, liczby zawałów mięśnia sercowego czy zakrzepicy żył głębokich, bez istotnego wzrostu liczby powikłań krwotocznych. Sulodeksyd to oczyszczona mieszanina glikozaminoglikanów uzyskiwana ze śluzówki jelit świńskich. Zawiera heparynę szybko przemieszczającą się w polu elektroforezy (80%) i siarczan dermatanu (20%). Jest lekiem o działaniu plejotropowym. Należy pokreślić, że dodanie sulodeksydu w grupie pacjentów ze stopą cukrzycową leczonych przezskórną angioplastyką z powodu krytycznego niedokrwienia, jako dodatek do terapii przeciwpłytkowej, może poprawić wyniki przezskórnej angioplastyki poprzez poprawę funkcji mikrokrążenia.

Postępowanie hipolipemizujące

Leczenie hipolipemizujące odgrywa podstawową rolę w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych, zwłaszcza incydentów wieńcowych. Wszyscy pacjenci z cukrzycą, a zwłaszcza ci z ZSC, powinni przyjmować statyny, niezależnie od osoczowych wartości stężeń cholesterolu frakcji LDL. Zalecenie takie sformułowano m.in. w wytycznych IWGDF-PAD z 2019 roku. Obecnie można uznać, że wszyscy pacjenci z cukrzycą z ZSC znajdują się w grupie bardzo wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego, a część z nich – przy współistnieniu dodatkowych schorzeń – również w grupie ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego. Aktualnie rekomendowane (III Deklaracja Sopocka Sekcji Farmakoterapii Sercowo-Naczyniowej Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z 2018 roku) docelowe wartości cholesterolu frakcji LDL w tych grupach pacjentów zamieszczono w tabeli 21. Warto zauważyć, że osiągnięcie docelowych wartości cholesterolu frakcji LDL < 55 mg/dl lub < 35 mg/dl jest z reguły niemożliwe nawet w przypadku stosowania najwyższych zarejestrowanych dawek statyn (rosu­wastatyna 40 mg/dobę lub atorwastatyna 80 mg/dobę). Dlatego też, co do zasady, u pacjentów tych powinno się od razu rozpoczynać leczenie od stosowania SPC (single pill combination – SPC; złożony lek w jednej tabletce) rosuwastatyny z ezetimibem (inhibitorem wchłania cholesterolu w jelicie), optymalnie w najwyższych dostępnych dawkach rosuwastatyna/ezetimib 40/10 mg. Przy stosowaniu takiej terapii można spodziewać się 60-procentowego zmniejszenia osoczowych stężeń cholesterolu frakcji LDL w stosunku do braku terapii. Jeżeli nadal nie uzyskuje się celu leczenia cholesterolu frakcji LDL określonego dla danej grupy ryzyka (bardzo wysokie lub ekstremalnie wysokie), należy dołączyć – przy dostępności ekonomicznej takiej terapii lub spełnieniu warunków aktualnie dostępnych programów terapeutycznych – nowe leki w zastrzykach, podawane raz na dwa tygodnie, będące przedstawicielami inhibitorów PCSK9, tj. alirokumab lub ewolokumab. Alternatywnie można dołączyć podawany w zastrzyku raz na pół roku inklisiran. Co do zasady – potrójne leczenie statyna/ezetimib/lek modyfikujący funkcję PCSK9 zalecane jest obecnie u wszystkich chorych najwyższego ryzyka sercowo-naczyniowego. Kolejnym, czwartym krokiem może być już jedynie afereza lipoprotein.
Oprócz celu pierwszorzędowego (docelowa wartość cholesterolu frakcji LDL) u pacjentów z cukrzycą i ZSC określić można również cele drugorzędowe, do których należą:
• stężenie non-HDL cholesterolu: < 85 mg/dl w grupie bardzo wysokiego ryzyka oraz < 65 mg/dl w grupie ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego – szczególną rolę w osiągnięciu tego celu mają, poza statynami, fibraty (fenofibrat) i kwasy omega-3,
• stężenie apolipoproteiny B: < 65 mg/dl w grupie bardzo wysokiego ryzyka; brak norm w odniesieniu do grupy ekstremalnie wysokiego ryzyka; szczególne znaczenie w jej obniżaniu mają statyny, ezetimib, inhibitory PCSK9,
• stężenie lipoproteiny (a): rekomendowane < 40 mg/dl; szczególną rolę w jej obniżaniu mają inhibitory PCSK9 oraz mechaniczne usuwanie (afereza lipoprotein dostępna w niektórych ośrodkach).
Specyfika obrazu lipidowego pacjenta z cukrzycą i ZSC często powoduje potrzebę stosowania dodatkowych leków w celu osiągnięcia docelowego stężenia non-HDL cholesterolu jako celu drugorzędowego. Nie istnieje aktualnie zdefiniowane docelowe stężenie triglicerydów (stężenie triglicerydów nie jest celem terapeutycznym w prewencji zdarzeń sercowo-naczyniowych), ale uważa się, że mniejsze ryzyko innych powikłań dają stężenia < 150 mg/dl. W celu uzyskania takich stężeń stosuje się leki identyczne jak w zaleceniach dotyczących optymalnego stężenia non-HDL cholesterolu. Nie ma znaczenia samo stężenie cholesterolu frakcji HDL i jego wartości w żaden sposób nie wpływają na ustalanie postępowania farmakologicznego. Triglicerydy to jedyna frakcja lipidowa, którą nadal bezwzględnie należy oznaczać na czczo. Nawet u osób z prawidłowymi stężeniami triglicerydów (do 150–179 mg/dl na czczo) może istnieć stan nietolerancji lipidów, częsty u pacjentów z cukrzycą, otyłością, nadwagą. Dla tych pacjentów polecany jest obecnie wystandaryzowany test tolerancji tłuszczu, badający lipemię poposiłkową. Wykonuje się go u osób z prawidłowymi triglicerydami na czczo, po wstrzymywaniu się od posiłku przez 10–12 godzin, oznaczając triglicerydy ponownie 4 godziny po podaniu wystandaryzowanego posiłku tłuszczowego (LipidTest Control®). Wartości triglicerydów > 220 mg/dl pozwalają rozpoznać nieprawidłową lipemię poposiłkową. Inne leki hipolipemizujące poza wymienionymi w niniejszym rozdziale, w tym preparaty dostępne w obrocie pozareceptowym, nie mają znaczenia w farmakoterapii hipolipemizujacej pacjentów z grupy bardzo wysokiego i ekstremalnie wysokiego ryzyka sercowo-naczyniowego.

Postępowanie hipotensyjne

Aktualne wytyczne leczenia nadciśnienia tętniczego w Polsce i w Europie nie określają osobnych celów terapeutycznych dla pacjentów z cukrzycą. Tak więc cele leczenia hipotensyjnego dla chorych z ZSC są definiowane jak dla wszystkich pacjentów. Celem leczenia jest osiągnięcie ciśnienia tętniczego po rozpoznaniu < 140/90 mm Hg, a po kilku tygodniach, u większości pacjentów, przy dobrej tolerancji leczenia należy ciś­nienie obniżać dalej, do wartości < 130/80 mm Hg. Docelowo u wszystkich pacjentów należy dążyć do uzyskania ciśnień rozkurczowych w granicach 70–79 mm Hg. Docelowe wartości ciśnienia skurczowego zależą od dodatkowych czynników: u pacjentów do 65. roku życia powinno to być co do zasady ciśnienie skurczowe w granicach 120–129 mm Hg, a dla pacjentów z przewlekłą chorobą nerek lub po 65. roku życia – w granicach 130–139 mm Hg. Dla pacjentów w 9. i 10. dekadzie życia, zwłaszcza tych źle tolerujących leczenie, dopuszczalne są ciśnienia skurczowe w granicach 140–149 mm Hg. W przypadku pacjentów z cukrzycą, a zwłaszcza stopą cukrzycową, konieczna jest rutynowa ocena nie tylko wartości ładunków ciśnienia tętniczego, lecz także profilu dobowego. Tak więc każdy taki pacjent powinien mieć ocenioną skuteczność terapii hipotensyjnej przez 24-godzinne monitorowanie ciśnienia tętniczego. Co ważne, w wytycznych uwzględnia się również konieczność redukcji częstości akcji serca (< 80/min u osób z nadciśnieniem tętniczym, a nawet < 60/min przy współistnieniu niewydolności serca czy < 60–70/min przy obecności choroby wieńcowej), co u wielu chorych narzuca konieczność wczesnego włączenia -blokady, niezależnie od zasad leczenia hipotensyjnego omówionych poniżej.
Postępowanie niefarmakologiczne nie różni się u pacjentów z cukrzycą oraz u osób bez cukrzycy. W postępowaniu farmakologicznym istnieją aktualnie następujące paradygmaty:
• Leczenie farmakologiczne rozpoczyna się co do zasady od dwóch leków hipotensyjnych (najlepiej w postaci tabletki SPC – single pill combination). Tabletka złożona pierwszego rzutu to połączenie inhibitora konwertazy angiotensyny (inhibitora ACE, ACEi) lub antagonisty receptora angiotensynowego (sartanu) z antagonistą wapnia bądź z diuretykiem. W praktyce oznacza to możliwość zastosowania jednego z czterech SPC: ACEi + antagonista wapnia lub ACEi + diuretyk, lub sartan + antagonista wapnia, lub sartan + diuretyk. W przypadku pacjentów z ZSC, aby uniknąć ryzyka obrzęku kostek, preferuje się raczej połączenia z diuretykami, a stosując połączenia z antagonistą wapnia, należy preferować lerkanidipinę, a nie amlodipinę.
• W przypadku nieuzyskania docelowej wartości ciś­nienia tętniczego za pomocą wyżej opisanych SPC, w drugim kroku wdraża się trzeci lek hipotensyjny, stosując połączenia ACEi + anatgonista wapnia + diuretyk lub sartan + antagonista wapnia + diuretyk. Oba rodzaje SPC trójlekowych w postaci jednej pigułki są również dostępne w Polsce.
• W kolejnym rzucie stosuje się czwarty lek hipotensyjny, którym może być antagonista aldosteronu, diuretyk pętlowy, -adrenolityk lub -adrenolityk. W kontekście ryzyka obrzęku stopy cukrzycowej wydaje się szczególnie cenne preferowanie i włączanie – jeżeli pozwala na to czynność wydzielnicza nerek – antagonisty aldosteronu (spironolakton lub eplerenon), a w przypadku osób z ich niewydolnością i/lub tendencją do hiperkaliemii – diuretyku pętlowego (furosemidu, torasemid).
• Eksperci podkreślają potrzebę wybierania w klasie leków substancji o dodatkowych właściwościach plejotropowych, istotnych również dla chorych na cukrzycę (nebiwolol wśród -adrenolityków, eplerenon wśród antagonistów aldosteronu, torasemid wśród diuretyków pętlowych, indapamid wśród diuretyków tiazydowych), i wskazują na konieczne rozważenie strategii „redukcji liczby tabletek” u tych pacjentów. Oprócz wymienionych powyżej SPC, może to oznaczać szersze stosowanie tzw. SPC hybrydowych – leków zawierających dwie substancje hipotensyjne oraz statynę.

Środki kontrastowe podawane podczas badań diagnostycznych i zabiegów – zasady postępowania u chorych leczonych metforminą oraz u chorych dializowanych

Nefropatia po środkach cieniujących

Epidemiologia

Nefropatia po środkach cieniujących (kontrastowa) (contrast-induced nephropathy – CIN) jest częstą, trzecią co do częstości przyczyną ostrego uszkodzenia nerek (acute kidney injury – AKI) u pacjentów hospitalizowanych. Występuje u 1–2% pacjentów z prawidłową czynnością nerek i nawet do 25% chorych z upośledzeniem czynności nerek. Wystąpienie CIN wiąże się z 5,5-krotnym wzrostem ryzyka zgonu, wydłuża czas hospitalizacji oraz zwiększa koszty leczenia.
Czynniki szczególnego ryzyka wystąpienia CIN to:
• starszy wiek,
• przewlekła choroba nerek (GFR < 60 ml/min/1,73 m2),
• cukrzyca,
• przewlekła niewydolność serca (NYHA III/IV),
• niedokrwistość,
• hipotonia (ciśnienie skurczowe < 80 mm Hg wymagające leczenia katecholaminami i/lub zastosowania kontrapulsacji wewnątrzaortalnej),
• znaczna objętość środka kontrastowego (> 100 ml, szczególnie wysokoosmolalnego; środki nisko- i izoosmolalne cechują się podobnym bezpieczeństwem),
• podanie kontrastu dotętniczo – szczególnie istotna jest tzw. pierwotna ekspozycja nerkowa, a więc podanie kontrastu do aorty powyżej odejścia tętnic nerkowych, wprost do tętnic nerkowych oraz wentrykulografia lewej komory; podanie kontrastu np. do tętnic wieńcowych to przykład wtórnej ekspozycji nerkowej, w której kontrast dociera do nerek po przejściu przez krążenie kapilarne i żylne, podobna sytuacja ma miejsce w przypadku arteriografii tętnic obwodowych,
• odwodnienie,
• jednoczesne stosowanie leków nefrotoksycznych (niesterydowe leki przeciwzapalne, aminoglikozydy),
• hipoperfuzja związana z upośledzeniem funkcji lewej komory (frakcja wyrzutowa < 30%).

Definicja

Nefropatia kontrastowa to stan, w którym dochodzi do wzrostu stężenia kreatyniny > 0,5 mg/dl (> 44 µmol/l) lub o 25% powyżej wartości wyjściowych w ciągu 48–72 godzin po podaniu kontrastu, po wykluczeniu innych przyczyn.

Patofizjologia

Patogeneza CIN nie została dokładnie poznana, ale przede wszystkim brane są pod uwagę dwa mechanizmy: środek kontrastujący ma bezpośredni toksyczny wpływ na nabłonek cewek nerkowych lub też – powodując przedłużający się skurcz naczyń – upośledza perfuzję nerki, co prowadzi przede wszystkim do niedostatecznego zaopatrzenia rdzenia nerki w tlen. Preparaty hiperosmolarne kontrastu jodowego predysponują najprawdopodobniej do CIN poprzez bezpośrednie działanie toksyczne na komórki cewek nerkowych oraz odwodnienie wywołane stymulowaniem diurezy osmotycznej (tab. 22).

Diagnostyka

Rozpoznanie nefropatii kontrastowej opiera się na podanej wyżej definicji i wykluczeniu innych przyczyn AKI. Należy pamiętać, że nefropatia pokontrastowa ma najczęściej charakter nieoliguryczny. Szczególnie trudne do wykluczenia jest zaostrzenie choroby podstawowej oraz nefrotoksycznego działania stosowanych leków. Zawsze należy wykluczyć pozanerkowe AKI. Należy pamiętać, że AKI często charakteryzuje się możliwością nakładania się na siebie różnych przyczyn. Ze względu na fakt, że większość przypadków CIN występuje u chorych hospitalizowanych, z licznymi, wymienionymi powyżej czynnikami ryzyka i współchorobowościami, bardzo trudno jest wykazać niezależny wpływ kontrastu na wystąpienie uszkodzenia nerek (np. w niektórych badaniach porównujących pacjentów z zespołami wieńcowymi poddanych lub niepoddanych przezskórnej interwencji wieńcowej wg metodyki propensity score matching obserwowano identyczną częstość występowania AKI). Dlatego coraz częściej sugeruje się, aby zamiast terminu contrast-induced AKI (ostre uszkodzenie nerek wywołane kontrastem) stosować termin contrast-associated AKI (ostre uszkodzenie nerek związane z podaniem kontrastu), w tym drugim terminie unika się bowiem podkreślania związku przyczynowo-skutkowego pomiędzy podaniem kontrastu i AKI (niektórzy autorzy proponują nawet termin hospitalization-associated AKI). Nie ma specyficznych wskaźników nefropatii kontrastowej. Biopsja nerki jest zwykle nieprzydatna z powodu dość oczywistego obrazu klinicznego i krótkotrwałości AKI po środkach cieniujących. W różnicowaniu należy brać również pod uwagę ostre śródmiąższowe zapalenie nerek o charakterze reakcji nadwrażliwości na leki lub preparat kontrastowy. Przebiega ono z objawami wysypki skórnej plamisto-grudkowej, często swędzącej, z bólami i obrzękiem dużych stawów oraz gorączką i eozynofilią. Należy też różnicować CIN z zatorowością cholesterolową (ostra miażdżycowo-zatorowa choroba nerek), która jest skutkiem uszkodzenia blaszki miażdżycowej przez cewniki lub prowadnice wprowadzane do aorty i dużych tętnic. Uszkodzenie nerek w zatorowości cholesterolowej jest najczęściej nieodwracalne, w przeciwieństwie do zwykle odwracalnej CIN. Również czas wystąpienia AKI jest inny, ponieważ uszkodzenie blaszki miażdżycowej powoduje jej przebudowę, co trwa zwykle przynajmniej kilka tygodni lub miesięcy, zanim dojdzie do wysiewu do światła naczynia złogów cholesterolowych. Cechą charakterystyczną jest obecność tzw. objawu purpurowych palców (purple toes), czyli drobnych ognisk niedokrwienia widocznych na dystalnych odcinkach kończyn w związku z zatkaniem końcowych tętniczek przez zatory cholesterolowe, a objawem patognomonicznym – wykazanie zatorów cholesterolowych (tzw. płytek Hollenhorsta) w tętniczkach siatkówki.

Leczenie

Nie ma specyficznego sposobu leczenia AKI po środkach kontrastowych. Stan ten leczymy podobnie jak inne postacie AKI. Najważniejsze jest zapobieganie CIN. W związku z ograniczonymi możliwościami farmakologicznymi w prewencji oraz leczeniu CIN zaleca się przeprowadzenie wnikliwej analizy klinicznych czynników ryzyka przed badaniem lub zabiegiem z użyciem środków kontrastowych. Najważniejszą rolę w prewencji CIN odgrywa optymalne nawodnienie chorego, ocena i monitorowanie funkcji nerek oraz zastosowanie jak najmniejszej dawki środka kontrastowego niejonowego, izo- lub hipoosmolalnego. Strategie te podsumowano w tabeli 23. Nieskuteczne są takie procedury, jak: podawanie blokerów kanałów wapniowych, diuretyków pętlowych, mannitolu, dopaminy, fenoldopamu, przedsionkowego peptydu natriuretycznego – ANP, hemodializa. Nie udowodniono także korzyści z zastosowania: N-acetylocysteiny, teofiliny, aminofiliny, kwasu askorbinowego, statyn, wyprzedzającej (usuwającej kontrast) hemodializy lub hemodiafiltracji.
Dostępnych jest kilka publikacji mających rangę wytycznych, które opisują zasady profilaktyki przed ekspozycją na kontrast. Ich analiza pozwala na sformułowanie następujących zasad:
• profilaktyka jest zawsze wymagana przy GFR < 30 ml/min/1,73 m2,
• po indywidualnej analizie ryzyka można rozważyć profilaktykę w przedziale GFR 30–45 ml/min/1,73 m2; może być ona niemożliwa do wprowadzenia i niebezpieczna u pacjentów z niewydolnością serca i innymi stanami przewodnienia,
• najlepszą metodą profilaktyki jest stosowanie soli fizjologicznej (izotonicznej),
• profilaktyka przy badaniu planowym:
– optymalna: 1 ml/kg m.c./godzinę przez 12 godzin przed i 12 godzin po procedurze,
– przez 1 godzinę przed i 3–12 godzin po procedurze 1–3 ml/kg/godzinę (metoda bardziej praktyczna, mniej czasochłonna);
• nawadnianie drogą doustną jest równie skuteczne jak drogą dożylną (z wyjątkiem pacjentów z GFR < 30 ml/min/1,73 m2, u których skuteczność nawadniania drogą doustną nie została formalnie zweryfikowana),
• wszystkie wytyczne zgodnie stwierdzają, że nie należy odstawiać metforminy przy wartościach GFR > 30 ml/min/1,73 m2 (a lek ten i tak jest formalnie przeciwwskazany przy GFR < 30 ml/min/1,73 m2),
• przedmiotem kontrowersji jest odstawianie ACEi/ARB przed badaniem z kontrastem; niektóre wytyczne nie wspominają o takiej potrzebie, inne sugerują rozważenie ich odstawienie na 48 godzin przed procedurą, zwłaszcza przy GFR < 40 ml/min/1,73 m2; przeprowadzone dotąd badania nie przynoszą rozstrzygnięć w kwestii ewentualnych korzyści wynikających z odstawiania ACEi/ARB przed badaniem z kontrastem.
Na podkreślenie zasługuje fakt, że w myśl wszystkich wytycznych przy dobrze uzasadnionych wskazaniach do obrazowania z kontrastem oraz wobec braku możliwości zastosowania alternatywnej techniki obrazowania czynność nerek nigdy nie stanowi przeciwwskazania do badania. W stanach nagłych badania tego nie należy także opóźniać ze względu na nieoptymalne nawodnienie. Analiza literatury ostatnich lat wskazuje, że wobec dynamicznego postępu w zakresie technik obrazowania, pozwalających na skracanie czasu ekspozycji i wymagających mniejszej objętości kontrastu, oraz w związku z kontrowersjami wokół niezależnego wpływu kontrastu na rozwój AKI problem nefropatii kontrastowej wydaje się mieć coraz mniejsze znaczenie kliniczne. Kontrast jest usuwany podczas zabiegu hemodia­lizy. Jak wspomniano powyżej, zastosowanie technik poza­ustrojowego oczyszczania krwi u pacjentów uprzednio niedializowanych w celu usunięcia kontrastu nie ma znaczenia z punktu widzenia profilaktyki rozwoju AKI. Tym bardziej brakuje takich danych w odniesieniu do ochrony tzw. resztkowej czynności nerek u pacjentów dializowanych przewlekle (zwłaszcza że u chorych hemo­dializowanych czynność nerek nie jest zwykle oceniania w codziennej praktyce). Teoretycznie, utrzymujący się w krążeniu pacjenta dializowanego kontrast może oddziaływać osmotycznie i powodować przesunięcie wody z przestrzeni pozanaczyniowej do naczyń (z wywołaniem zjawiska względnej hiperwolemii). W literaturze dostępne są opisy toksyczności kontrastu dla innych narządów (np. neurotoksyczności) u chorych hemodializowanych. Dlatego w praktyce wielu ośrodków dializ badanie z kontrastem jest wykonywane przed planowaną hemodializą. Należy jednak podkreślić, że brakuje jednoznacznych wytycznych na rzecz takiego postępowania.

Rokowanie

Czynność nerek powraca zazwyczaj do normy w ciągu 7–14 dni po podaniu kontrastu. U mniej niż 1/3 pacjentów może dojść do niewielkiego upośledzenia funkcji nerek. Leczenia dializami wymaga mniej niż 1% chorych, ale jeśli wcześniej było obecne upośledzenie funkcji nerek, to odsetek ten wzrasta do ok. 3%, a w przypadku gdy było ono znaczne – może sięgać nawet 12%. W grupie pacjentów, którzy wymagali leczenia dializami, nawet u 18% może zaistnieć konieczność przewlekłego leczenia dializami (większość z nich to osoby z wyjściowo znacznie upośledzoną czynnością nerek nerek i/lub cukrzycą). Śmiertelność u pacjentów, którzy wymagali leczenia dializami w czasie pobytu w szpitalu, wynosiła 35,7% (w porównaniu z 7,1% w grupie niedializowanych), a 2-letnie przeżycie tylko 19%. Jak wspomniano powyżej, trudno jest jednak jednoznacznie określić, na ile tak niepomyślne rokowanie wynika z samego faktu podania kontrastu, a na ile z obecności licznych czynników ryzyka i chorób współistniejących.

Przyczynowe i objawowe leczenie neuropatii

Leczenie obwodowej neuropatii cukrzycowej

Leczenie cukrzycowej polineuropatii obwodowej obejmuje leczenie przyczynowe oraz objawowe, czyli leczenie bólu neuropatycznego. Jest to przewlekłe powikłanie cukrzycy, którego patogeneza jest szczególnie złożona i które niejednokrotnie trudno poddaje się terapii. Brakuje leków typowo przywracających funkcję i strukturę nerwów. Jedynie skuteczna kontrola glikemii może mieć pewne znaczenie prewencyjne i regeneracyjne. Neuropatia przebiega w 50% bezobjawowo, dlatego działania przyczynowe wymagają najpierw odpowiedniej diagnostyki i ustalenia rozpoznania na wczes­nym etapie powikłania. Brak rozpoznania oraz leczenia może prowadzić do rozwoju owrzodzeń, złamań i amputacji kończyn dolnych, a także do pogorszenia jakości życia spowodowanego bólem neuropatycznym.

Leczenie przyczynowe neuropatii cukrzycowej

Skuteczna kontrola glikemii, zastosowana od początku rozpoznania cukrzycy, ma podstawowe znaczenie w redukcji ryzyka rozwoju i progresji neuropatii. U pacjentów z cukrzycą typu 1 istnieją dowody naukowe potwierdzające istotny korzystny wpływ optymalnego wyrównania glikemii na zmniejszenie występowania neuropatii. Wyniki badania Diabetes Control and Complications Trial (DCCT) wskazują, że stosowanie metody intensywnej czynnościowej insulinoterapii oraz poprawa kontroli glikemii pozwoliły na zmniejszenie ryzyka rozwoju neuropatii obwodowej o 69% i jej progresji o 57%. Istnieją też pewne podobne przesłanki wskazujące na spowolnienie przebiegu powikłań neuropatycznych w cukrzycy typu 2. Jednakże w tej grupie chorych dane nie są jednoznaczne, a kluczowe znaczenie wydaje się mieć interwencja wieloczynnikowa. W badaniu Steno-2 z 2003 roku wieloczynnikowa interwencja ukierunkowana na kontrolę glikemii, poprawę parametrów lipidowych, redukcję masy ciała oraz wartości ciśnienia tętniczego krwi u pacjentów z cukrzycą typu 2 była w stanie zmniejszyć ryzyko postępu retinopatii, nefropatii i neuropatii autonomicznej, ale nie polineuropatii obwodowej. Badanie to było ograniczone przez fakt, że zastosowany w tym badaniu próg percepcji wibracji nie jest bardzo czuły, a uczestnicy mieli zaawansowaną neuropatię. Nie tylko hiperglikemia, lecz także duża zmienność glikemii może się przyczyniać do uszkodzenia nerwów. Rozwój systemów monitorowania glikemii przyczynił się do bardziej precyzyjnej oceny wahań glikemii i pozwolił na rozwój nowych ścieżek badań nad skutecznym leczeniem neuropatii. Nadciśnienie tętnicze, dyslipidemia, palenie tytoniu oraz nadużywanie alkoholu są uznanymi czynnikami ryzyka rozwoju neuropatii cukrzycowej. Modyfikacja tych elementów, zarówno farmakologiczna, jak i niefarmakologiczna, przyczynia się do poprawy rokowania u osób z powikłaniami neuropatycznymi. Modyfikacja stylu życia, redukcja masy ciała oraz zmniejszenie insulinooporności również mogą przyczynić się do zmniejszenia progresji neuropatii. Lekami mającymi udowodnione korzystne działanie na funkcję śródbłonka w cukrzycy są inhibitory konwertazy angiotensyny (ACEi). Neuropatia ma podłoże neurowaskularne, stąd postulowane korzyści płynące ze stosowania ACEi w terapii powikłań neuropatycznych.
Przewlekła hiperglikemia i duże dobowe wahania glikemii prowadzą do zwiększonej produkcji cytokin i sorbitolu, aktywacji stresu oksydacyjnego oraz tworzenia zaawansowanych produktów glikacji białek. Są to mechanizmy bezpośrednio przyczyniające się do uszkodzenia nerwów obwodowych w cukrzycy. Dlatego w leczeniu neuropatii rozważane są cząsteczki poprawiające stan równowagi oksydacyjno-redukcyjnej. Najsilniejsze dowody naukowe dla działań anty­oksydacyjnych w polineuropatii cukrzycowej wykazano dla kwasu -liponowego. Jest to ośmiowęglowy związek organiczny należący do rodziny kwasów karboksylowych oraz do podrodziny kwasów tłuszczowych. Występuje naturalnie w organizmie człowieka. Stosując dodatkową suplementację i osiągając nadwyżkę kwasu w organizmie, aktywowany zostaje jego wysoki potencjał antyoksydacyjny. Kwas jest koenzymem dehydrogenazy pirogronianowej, odgrywa rolę w odtwarzaniu puli tioli w organizmie, stymuluje produkcję glutationu, który jest mitochondrialnym antyoksydantem, oraz hamuje glikację białek. Dodatkowo kwas ten ma zdolność chelatowania jonów metali, które niezwiązane z białkami, stanowią zagrożenie dla komórek, wchodząc w niekontrolowane reakcje utlenienia i redukcji, co prowadzi do powstania reaktywnej grupy karboksylowej. W przeciwieństwie jednak do innych przeciwutleniaczy (np. witamina C czy E) jest rozpuszczalny zarówno w wodzie, jak i w tłuszczach, co rozszerza możliwości działania cząsteczki. Wyniki badań z randomizacją oraz podsumowanie danych w metaanalizie Zieglera i wsp. wskazują, że zarówno podanie dożylne, jak i doustne łagodzi objawy neuropatii. Podawanie kwasu α-liponowego dożylnie przez 3 tygodnie pozwala na zmniejszenie bólu, parestezji i drętwienia stóp u pacjentów z cukrzycą i neuropatią oraz na zmniejszenie deficytów neuropatycznych. Dodatkowo infuzja kwasu -liponowego poprawia zależne od tlenku azotu rozszerzenie naczyń krwionośnych u pacjentów z cukrzycą. Również leczenie doustne kwasem -liponowym prowadzone przez 5 tygodni poprawiło objawy u pacjentów z symetryczną polineuropatią cukrzycową. Na podstawie wyników badania SYDNEY 2 wydaje się, że doustna dawka 600 mg raz na dobę zapewnia optymalny stosunek ryzyka do korzyści w terapii.
W leczeniu przyczynowym neuropatii sugeruje się również miejsce dla szeregu witamin i ich pochodnych. Pomimo postulowanej roli poszczególne cząsteczki nie znalazły jeszcze ugruntowanej pozycji w zaleceniach towarzystw diabetologicznych. Potrzebne są dalsze badania interwencyjne dla takich rejestracji. W patogenezie neuropatii obwodowej jednym z czynników może być niedobór witaminy B12. Jednakże suplementacja tej witaminy nie okazała się wystarczająco korzystna w terapii. Brakuje również badań nad zastosowaniem witaminy D w leczeniu polineuropatii cukrzycowej, pomimo istnienia danych wskazujących na jej niedobór u pacjentów z powikłaniami choroby. Więcej danych dotyczy benfotiaminy, będącej syntetyczną pochodną witaminy B1 (tiaminy), rozpuszczalnej w tłuszczach. Jedną z ważniejszych funkcji benfotiaminy jest udział w procesie glikolizy. Aktywna postać witaminy B1 (dwufosforan tiaminy) jest kofaktorem zwiększającym aktywność transketolazy, czyli enzymu, który sprawia, że u chorych z cukrzycą nadmiar glukozy i metabolitów, jakie powstają w trakcie procesu glikolizy (fruktozo-6-fosforanu i aldehydu 3-fosfoglicerynowego), zostaje zużyty w cyklu pentozowym i tetrozowym, unikając w ten sposób uruchomienia niekorzystnych szlaków metabolicznych prowadzących do nadprodukcji wolnych rodników tlenowych. W krótkich badaniach z randomizacją wykazano u ludzi pewne korzyści kliniczne. Naturalnymi cząsteczkami branymi pod uwagę w terapii powikłań neuropatycznych wydają się inhibitory reduktazy aldozowej, enzymu biorącemu udział w szlaku poliolowym. Wiele cząsteczek z tej grupy było badanych, część została wycofana z powodu niedopuszczalnych działań niepożądanych lub słabej skuteczności. W otwartym wieloośrodkowym badaniu klinicznym wykazano korzystny wpływ epalrestatu na szybkość przewodnictwa nerwowego u pacjentów z neuropatią. Badania nad kolejnymi cząsteczkami są w toku.

Leczenie objawowe bólu neuropatycznego

W leczeniu bólu w polineuropatii obwodowej zaleca się leczenie farmakologiczne. Leczenie to jest bezwzględnie konieczne, gdyż ból pogarsza jakość życia, ogranicza poruszanie się i funkcjonowanie, a także może prowadzić do depresji. Istnieje wiele grup leków zalecanych w leczeniu przeciwbólowym. Efekt terapii jest jednak swoisty dla pacjenta i niestety skuteczność terapii u wielu chorych stanowczo nie jest nadal wystarczająca. Preferowanymi lekami pierwszego rzutu są leki przeciwdrgawkowe, takie jak pregabalina i gabapentyna, oraz przeciwdepresyjne: duloksetyna i wenlafaksyna. Strategia terapii polega na stopniowym zwiększaniu dawki leku do dawki terapeutycznej. W przypadku braku efektu można łączyć leki z dwóch różnych grup lub próbować zmienić terapię na inną. W dalszej kolejności można wybrać lek z grupy trójcyklicznych antydepresantów. Nie zaleca się przewlekłego stosowania opioidów. Pacjenci mogą również stosować paracetamol, ibuprofen lub tramadol, jeśli przynoszą one zmniejszenie dolegliwości. Leki te, szczególnie na początku, mogą przynosić ulgę chorym. Na każdym etapie możliwe jest stosowanie metod niefarmakologicznych (fizykoterapia, akupunktura) oraz leków działających miejscowo (lidokaina, kapsaicyna). Schemat leczenia bólu neuropatycznego przedstawiono na rycinie 19.
Pierwszą grupą leków z wyboru stosowanych w bólu neuropatycznym są leki przeciwdrgawkowe. Aktualnie stosujemy przede wszystkim pregabalinę oraz gabapentynę. Są to pochodne kwasu -aminomasłowego (GABA). Dużą skuteczność wykazywała również karbamazepina, stosowana dużo wcześniej, ale powodowała ona więcej działań niepożądanych. Leki przeciwdrgawkowe modulują przekazywanie sygnałów w zakończeniach presynaptycznych w rogach grzbietowych rdzenia kręgowego. Pregabalina jest najlepiej przebadanym lekiem stosowanym w terapii polineuropatii bólowej, zaaprobowanym w tym wskazaniu przez FDA (Food and Drug Administration) i EMA (European Medicines Agency). Wiążąc się z podjednostką 2-δ kanału wapniowego w ośrodkowym układzie nerwowym, silnie wypiera z tego wiązania gabapentynę. Większość badań oceniających pregabalinę wykazała jej korzystny wpływ na objawy neuropatii bólowej, z co najmniej 30–50-procentową poprawą dolegliwości. Działania niepożądane obejmują przyrost masy ciała oraz senność. Mogą być bardziej nasilone u starszych pacjentów. Zwykle są łagodzone przez niższe dawki początkowe i bardziej stopniowe zwiększanie dawki. Pokrewny lek, gabapentyna, również okazał się skuteczny w kontroli bólu w neuropatii cukrzycowej, chociaż nie został zatwierdzony przez FDA w tym wskazaniu. W badaniach są kolejne cząsteczki z grupy leków przeciwdrgawkowych. Mirogabalina jest nowym ligandem -2-delta, a jej stosowanie może się wiązać z mniejszą liczbą działań niepożądanych ze strony ośrodkowego układu nerwowego. Lek uzyskał niedawno aprobatę w Japonii po tym, jak spowodował znaczne zmniejszenie bólu DPN w badaniu fazy III. Drugą grupą leków stosowanych z wyboru w leczeniu bólu neuropatycznego są leki przeciwdepresyjne. Jako pierwszy lek powinno się stosować duloksetynę. Duloksetyna jest selektywnym inhibitorem wychwytu zwrotnego noradrenaliny i serotoniny. Dawki 60 i 120 mg/dobę wykazały skuteczność w leczeniu bólu związanego z polineuropatią cukrzycową w wieloośrodkowych badaniach klinicznych z randomizacją, chociaż niektóre z nich miały wysoki odsetek rezygnacji. Dodatkowo duloksetyna poprawia jakość życia związaną z neuropatią. W badaniach długoterminowych odnotowano niewielki wzrost HbA1c u osób z cukrzycą leczonych duloksetyną w porównaniu z placebo. W leczeniu neuropatii wykorzystuje się również wenlafaksynę i, rzadziej aktualnie, amitryptylinę. W opublikowanym w 2013 roku badaniu COMBO-DN (COmbination vs. Monotherapy of pregaBalin and dulOxetine in Diabetic Neuropathy) autorzy próbowali odpowiedzieć na pytanie dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa wysokich dawek pregabaliny (600 mg) lub duloksetyny (120 mg) w porównaniu z terapią łączoną obu leków w niższych dawkach (60 mg duloksetyny oraz 300 mg pregabaliny). Terapia skojarzona została uznana za skuteczną, bezpieczną i dobrze tolerowaną. Więcej pacjentów uzyskało ustąpienie bólu, jednak wynik nie był znamienny statystycznie. Podczas wstępnego okresu, trwającego 8 tygodni, skuteczniejsza była duloksetyna w dawce 60 mg w porównaniu z pregabaliną w dawce 300 mg.
Tapentadol to opioidowy lek przeciwbólowy działający ośrodkowo, który wywiera działanie przeciwbólowe zarówno poprzez agonizm receptora opioidowego µ, jak i hamowanie wychwytu zwrotnego noradrenaliny. W związku z tym, biorąc pod uwagę wysokie ryzyko uzależnienia i obawy dotyczące bezpieczeństwa w porównaniu ze stosunkowo niewielkim zmniejszeniem bólu, stosowanie tapentadolu o przedłużonym uwalnianiu nie jest ogólnie zalecane jako leczenie pierwszego lub drugiego rzutu. Stosowanie jakichkolwiek opioi­dów w leczeniu przewlekłego bólu neuropatycznego niesie ze sobą ryzyko uzależnienia i należy go unikać. Patogeneza polineuropatii obwodowej w cukrzycy jest złożona, a wyniki badań nad potencjalnymi terapiami modyfikującymi przebieg choroby okazały się frustrujące. Hamowanie pojedynczych czynników metabolicznych może być niewystarczające w leczeniu neuropatii i mogą być potrzebne połączone podejścia terapeutyczne. Postępowanie z pacjentami z neuropatią musi zależeć od indywidualnych wymagań i obecności innych chorób współistniejących. Ustąpienie bólu ma ogromne znaczenie dla pacjentów. Istnieje wyraźna niezaspokojona potrzeba nowych opcji terapeutycznych w celu poprawy obecnego standardu opieki. Dostępne terapie, takie jak leki przeciwdepresyjne, leki przeciwpadaczkowe i opioidy, są często ograniczone przez przeciwwskazania oraz kwestie bezpieczeństwa i nadal często nie zapewniają odpowiedniego złagodzenia bólu. Kluczowe znaczenie ma nadal działanie przyczynowe, prewencyjne, oparte głównie na długotrwałym dobrym wyrównaniu metabolicznym cukrzycy.

Piśmiennictwo