Advances in the management of malignant glioma recurrence

Rozpoznawanie wznowy glejaków – nowoczesne metody obrazowania
Podstawowym problem stojącym przed specjalistą zajmującym się leczeniem nawrotów złośliwych glejaków mózgu jest ustalenie czy mamy do czynienia ze wznową, martwicą popromienną, czy też zmianą resztkową po leczeniu. Standardowo stosowane w tym celu badania radiologiczne, jak TK z kontrastem i NMR w sekwencjach T1, T2 oraz FLAIR z kontrastem, często nie pozwalają na postawienie rozpoznania (ryc. 1.).
Metody te mogą być w przypadku podejrzenia wznowy uzupełnione o dodatkowe badania, umożliwiające odróżnienie zmiany resztkowej po radioterapii lub martwicy tkanki mózgowej od aktywnego procesu rozrostowego. Możliwości takie stwarza m.in. dynamiczne i spektroskopowe badanie NMR oraz badania funkcjonalne, takie jak PET lub SPET. Każda z tych metod charakteryzuje się określoną swoistością i czułością. Szczegółowe omówienie tych metod wykracza poza ramy tego opracowania. Przykładowo, badania funkcjonalne, takie jak PET i SPET wydają się być stosunkowo dobrymi metodami w przypadku dużych zmian ze względu na małą rozdzielczość (dużą wielkość piksela), z kolei spektroskopowe badanie NMR posiada dużą rozdzielczość i może być przydatne w przypadku małych zmian satelitarnych. Należy podkreślić, że interpretacja tych badań wymaga dużego doświadczenia ze strony radiologów i ścisłej współpracy z lekarzem prowadzącym, znającym przebieg kliniczny, neurologiczny i takie szczegóły leczenia, jak dawkowanie steroidów. Na ryc. 2. przedstawiono przykład badania SPET, w którym ubytek sygnału wskazuje, że mamy do czynienia ze zmianą niemającą charakteru wznowy, mimo podejrzanego obrazu w badaniu NMR.

Rokowanie i czynniki prognostyczne decydujące o wyborze leczenia wznowy
W przypadku rozpoznania wznowy lub niewyleczenia glejaka złośliwego, podczas podejmowania decyzji o ewentualnym dalszym aktywnym leczeniu onkologicznym trzeba wziąć pod uwagę wiele czynników prognostycznych, pamiętając, że prawie zawsze mamy do czynienia z leczeniem paliatywnym i krótkim prognozowanym czasem życia chorych. Na ryc. 3. przedstawiono krzywe czasu wolnego od progresji (PFS) i czasu przeżycia (OS) dla chorych ze wznową glejaka złośliwego leczonych w badaniach II fazy. Mediana czasu do progresji wynosi 10 tyg., a mediana przeżycia 30 tyg. Najistotniejszym czynnikiem prognostycznym jest stopień złośliwości histologicznej. W przypadku Astrocytoma anaplasticum (AA) mediana czasu do progresji wynosi 12 tyg., podczas gdy dla Glioblastoma multiforme (GBM) 9 tyg. Inne istotne czynniki prognostyczne w przypadku wznowy, potwierdzone w wielu badanych grupach, to stan ogólny, wiek, stan neurologiczny.
W ocenie skuteczności metody leczenia złośliwych glejaków mózgu badacze wycofują się obecnie ze standardowych metod obiektywnej oceny odpowiedzi klinicznej, obowiązujących w innych guzach litych. Jest to związane z faktem stosunkowo częstej poprawy neurologicznej i klinicznej, która nie koresponduje z regresją w podstawowych badaniach obrazowych, takich jak TK i NMR. Z tego powodu przyjęto obecnie 6-miesięczny okres wolny od progresji jako prostą i wymierną klinicznie miarę skuteczności leczenia wznowy, mogącą służyć do porównywania wyników badań klinicznych nowych metod leczenia. W większości opublikowanych badań odsetek chorych ze wznową GBM, którzy przeżyli bez progresji pół roku wynosi poniżej 15%. 21% chorych, którzy przeżyli 6 mies. po leczeniu temodalem jest obecnie uznawane za punkt odniesienia dla badań II oceny skuteczności nowych leków w leczeniu wznowy złośliwych glejaków. W tab. 1. przedstawiono odsetek chorych przeżywających co najmniej pół roku bez cech progresji w kilku badaniach II fazy z nowymi lekami biologicznymi z grupy inhibitorów angiogenezy w połączeniu z klasycznymi cytostatykami, takimi jak temozolomid i BCNU [2].

Aktualne możliwości leczenia wznów
Wznowa dotyczy ponad 50% chorych z glejakami wysoko zróżnicowanymi i występuje wiele lat po rozpoznaniu. Wznowa występuje prawie u wszystkich chorych na glejaki złośliwe i gąbczaki wielopostaciowe. W przypadku glejaków złośliwych ponad 70% nawrotów to nawroty miejscowe, występujące do 2 cm od obrzeża guza pierwotnego i w ponad 90% w obrębie 3 cm od brzegu guza pierwotnego. Sposoby leczenia nawrotów są ograniczone i podyktowane takimi czynnikami, jak czas do nawrotu, typ wznowy (ogniskowy, wieloogniskowy, rozsiew do płynu mózgowo-rdzeniowego), uprzednio zastosowane leczenie, wiek, stan ogólny i neurologiczny.
Opcje terapeutyczne obejmują leczenie chirurgiczne, chemioterapię, radioterapię lub leczenie objawowe. Proponowany schemat decyzyjny, oparty na wytycznych NCCN (National Comprehensive Cancer Network, USA), przedstawiono na ryc. 4.
Chirurgia jest podstawową opcją terapeutyczną u chorych z nawrotem glejaka, będących w dobrym stanie ogólnym i neurologicznym, o ile lokalizacja guza pozwala na resekcję bez poważnych konsekwencji neurologicznych, choć brak jest udowodnionego wpływu takiego postępowania na przeżycie. Reoperacja przedłuża życie o 8 tyg. u wybranych chorych w porównaniu z grupą historyczną [3]. Powtórne wycięcie z zastosowaniem radioterapii śródoperacyjnej w pojedynczym doniesieniu pozwoliło uzyskać medianę przeżycia 12 mies. dla AA i GBM [4].
W części przypadków powtórna operacja z implantacją polimerów impregnowanych chemioterapeutykami może przedłużyć przeżycie. Zysk w długości przeżycia u chorych, u których zastosowano polimery BCNU (gliadel) w leczeniu nawrotu wynosi 1,8 mies. (7,2 mies. vs 5,4 mies.) [5].
W leczeniu nawrotów wysoko zróżnicowanych glejaków niekwestionowaną rolę odgrywa chemioterapia. Pozwala uzyskać długą stabilizację wzrostu guza i często również poprawę kliniczną. Pod tym względem program PCV wydaje się być równie skuteczny jak temozolomid. Temozolomid przy porównywalnej skuteczności cechuje się korzystniejszym profilem toksyczności. Badania molekularne wskazują, że dłuższą odpowiedŸ uzyskuje się u chorych o szczególnym profilu molekularnym. W skąpodrzewiakach delecja długiego ramienia 1. chromosomu i krótkiego ramienia chromosomu 19. pozwala, przy zastosowaniu chemioterapii, uzyskać dłuższe przeżycie oraz lepszą podpowiedŸ. Podobnie wyższa skuteczność temozolomidu w GBM jest uwarunkowana obecnością metylowanego promotora genu naprawy DNA MGMT [6]. W nawrotach nisko zróżnicowanych glejaków upowszechniło się leczenie chemiczne oparte na pochodnych nitrozomocznika, a ostatnio przy użyciu temozolomidu. Na podstawie randomizowanych badań II fazy zastosowanie temozolomidu w nawrotowym GBM poprawia jakość życia, lecz daje poniżej 10% obiektywnych odpowiedzi, podczas gdy w AA i skąpodrzewiakach odsetek odpowiedzi wynosi odpowiednio 35 i 55%. Zastosowanie temozolomidu w schematach skojarzonych z cisplatyną lub irinotekanem poprawiło odsetek odpowiedzi w GBM o ok. 20% [7].
Standardowym parametrem uznanym za obiektywnie oceniający skuteczność leczenia jest odsetek 6-miesięcznego przeżycia bez progresji choroby. Odsetek ten w badaniach II fazy osiąga 20–40% dla GBM i jest dużo lepszy dla AA i skąpodrzewiaków.
W leczeniu nawrotów glejaków istotne miejsce ma również radioterapia. Wskazaniem do radioterapii jest niemożność przeprowadzenia chemioterapii, nawrót poza obszarem uprzedniej radioterapii oraz dobry i długotrwały efekt pierwotnej radioterapii.
W powtórnej radioterapii budzą zainteresowanie metody pozwalające na uzyskanie dużej konformalności, czyli możliwości precyzyjnego aplikowania wysokiej dawki w objętości tarczowej z jednoczesnym maksymalnym oszczędzeniem sąsiadujących tkanek. Do metod tych zaliczamy brachyterapię, wspomnianą wcześniej radioterapię śródoperacyjną, teleradioterapię konformalną IMRT oraz radioterapię stereotaktyczną.
W brachyterapii nawrotowych guzów mózgu podawanie dawki 40–60 Gy wydłuża przeżycie nawet do 50 tyg. Objętość guza poniżej 30 cm3 jest skorelowana z dłuższym przeżyciem i lepszą jakością życia. Około 10% chorych ma powikłania w postaci martwicy, najczęściej wymagające reoperacji [8]. Wadą brachyterapii jest inwazyjność metody. Radioterapia stereotaktyczna ma nad nią tę przewagę, że przy podobnym odsetku poważnych powikłań nie stwarza dyskomfortu związanego z inwazyjnym zabiegiem.

Metodą stosowaną w leczeniu nawrotów glejaków po radioterapii jest radioterapia stereotaktyczna. Jest to radioterapia wysoce konformalna, której istotą jest ścisłe unieruchomienie. Pozwala to na odtworzenie pozycji napromienianej objętości z dokładnością do 1–2 mm. Dla potrzeb takiego unieruchomienia stosowana jest rama stereotaktyczna. Może być przymocowana za pomocą śrub przytrzymujących, wkręconych w kości czaszki chorego lub w sposób nieinwazyjny za pomocą systemu unieruchamiającego [9]. Radioterapia stereotaktyczna, polegająca na jednorazowym podaniu wysokiej dawki określana jest mianem radiochirurgii, natomiast stereotaktyczna radioterapia frakcjonowana zakłada napromienianie frakcjonowane. Dzięki systemowi trójwymiarowego planowania radioterapia stereotaktyczna umożliwia podanie wysokiej dawki w ściśle określonej objętości ze stosunkowo szybkim gradientem spadku dawki w otaczającej obszar tarczowy tkance mózgowej. W ostatnich latach coraz powszechniejsze uznanie zyskuje napromienianie z zastosowaniem techniki modulacji intensywności mocy dawki (IMRT), co pozwala na napromienianie zmian o bardziej nieregularnym kształcie i położonych w sąsiedztwie struktur krytycznych. IMRT poprzez użycie kolimatora wielolistkowego (MLC) adaptuje zmieniającą się w kształcie, wielkości i dawce wiązkę promieniowania do kształtu, wielkości i lokalizacji napromienianej objętości. W dużym uproszczeniu można opisać istotę IMRT w taki sposób, że otwieranie i zamykanie listków w trakcie ekspozycji promieniowania powoduje podzielenie wiązki na wiele mniejszych wiązek. Z kolei tomoterapia jest odmianą IMRT, sprzęgającą proces napromieniania z jednoczesną jego weryfikacją dzięki zastosowaniu tomografii komputerowej. Składowa systemu w postaci tomografu komputerowego pozwala zweryfikować odtwarzalność napromienianego obszaru i narządów krytycznych tuż przed ekspozycją. Nowy kierunek badań zmierza do zsynchronizowania napromieniania zmienną mocą dawki z obrazowaniem molekularnym nowotworów, co pozwoliłoby na depozycję zróżnicowanej dawki w obszarze guza, np. w zależności od stopnia hipoksji, neowaskularyzacji itd.
Ze względu na brak randomizowanych badań III fazy, radiochirurgii i radioterapii stereotaktycznej nie można obecnie uznać za leczenie standardowe [10].
Pojedyncze doniesienia podają średnie przeżycie po powtórnym napromienianiu wznów od 6 do 10 mies. [11]. Podkreśla się natomiast, że choć radioterapia jest w stanie przedłużyć życie u niewielkiej grupy chorych, to jednak pozwala uzyskać poprawę kliniczną i zredukować dawkę steroidów [12].
Jedną z prób poprawienia wyników leczenia chorych z nawrotowymi glejakami złośliwymi jest zastosowanie powtórnego napromieniania skojarzonego z lomustyną (CCNU). W wyniku podawania lomustyny w dawce 130 mg/m2, łącznie z radioterapią do dawki 34,5 Gy w 23 frakcjach, uzyskano medianę przeżycia do nawrotu wynoszącą 13,7 mies. [13].
Powtórne napromienianie jest związane z powikłaniami wczesnymi lub póŸnymi i dotyczy ok. 30% chorych. Odsetek martwicy wynosi ok. 3% [14]. Według doniesień literaturowych aktualizowane ryzyko martwicy w czasie rocznej obserwacji po leczeniu wynosi 22%. Wielu autorów podkreśla jednak trudności w różnicowaniu toksyczności spowodowanej leczeniem i progresją nowotworu pomimo dostępności badań obrazowych [14].
Decyzja o powtórnym napromienianiu i jego sposobie powinna być zindywidualizowana i uwzględniać jakość życia oraz życzenia chorego i jego rodziny. Powtórne leczenie nawrotowych glejaków niesie ze sobą wysokie ryzyko powikłań i jest skuteczne w wybranych przypadkach, zarówno pod względem umiarkowanej poprawy przeżycia, jak i złagodzenia objawów. Najważniejszym czynnikiem rokowniczym jest wiek i stan ogólny chorych.

Perspektywy
Postępy w zrozumieniu biologii molekularnej glejaków, biotechnologii leków nowej generacji, w połączeniu z precyzyjnymi metodami funkcjonalnego obrazowania i zdobyczami technologicznymi radioterapii pozwalającymi na bardzo precyzyjne napromienianie stwarzają obecnie nowe perspektywy w leczeniu glejaków złośliwych.
Na ryc. 5. przedstawiono schemat progresji molekularnej dwóch podstawowych typów glioblastoma – pierwotnego GBM powstającego z komórki gleju i wtórnego GBM rozwijającego się wskutek progresji molekularnej guza o mniejszym stopniu złośliwości histologicznej. Znajomość poszczególnych etapów progresji molekularnej glejaków i brak znaczących postępów w leczeniu cytostatykami (wyłączając temozolomid) w ciągu ostatnich 20 lat zdecydowały o tym, że glejaki stały się idealnym celem badań nowych leków biologicznych. Większość nowych leków hamujących transdukcję sygnału to tzw. małe cząsteczki przenikające przez barierę krew-mózg, których metabolizm, w przeciwieństwie do wielu cytostatyków, nie ulega przyspieszeniu pod wpływem leków przeciwdrgawkowych. Nadekspresja EGFR występuje w ponad 40% badanych GBM. Wysoki jest również odsetek mutacji genu PTEN, który prowadzi do niekontrolowanej aktywności szlaku AKT [15]. Glejaki charakteryzują się również wybitną patologiczną angiogenezą, co skutkuje badaniami inhibitorów angiogenezy w wielu próbach klinicznych (tab. 1.). Wiedza o określonych aberracjach chromosomalnych, których wynikiem jest brak aktywności genów supresorowych, może również doprowadzić do postępów klinicznych, tak jak to się stało w przypadku odmiany anaplastycznego skąpodrzewiaka z delecją 1p i 19q, która koreluje z dużą wrażliwością guza na chemioterapię i radioterapię. Wiedza o metylacji promotorów genów odpowiedzialnych za naprawę DNA (gen MGMT) także może być czynnikiem predykcyjnym odpowiedzi na leczenie. Niski poziom produktu genu MGMT (alkalicznej transferazy rodnika alkilowego O-6 guaniny) w tkance guza koreluje z wyższą wrażliwością na chemioterapię pochodnymi nitrozomocznika i temozolomidem.
Większość obecnie prowadzonych badań z nowymi lekami biologicznymi ma charakter wczesnych badań fazy I i II. Podstawowym lekiem stanowiącym układ odniesienia dla nowych preparatów, który jest również powszechnie stosowany w kombinacjach z nowymi terapiami celowanymi, jest temozolomid. W tab. 2. przedstawiono badania II fazy prowadzone w M.D. Andersen Cancer Center [16]. Do każdego ramienia jest włączanych 20 chorych. Przykładowo 80 chorych otrzyma program chemioterapii zawierający talidomid (ramię 2., 5., 6., 8.), co pozwoli na porównanie z wynikami leczenia 80 chorych nieotrzymujących talidomidu. W ten sposób zbadana zostanie aktywność 3 nowych leków w kombinacjach dwu- i trójlekowych.
Nowe funkcjonalne metody obrazowania stwarzają nowe wyzwania i ekscytujące możliwości dla leczenia miejscowego – chirurgii i radioterapii glejaków złośliwych. W wypadku radioterapii możliwość wyboru rodzaju promieniowania (np. neutrony lub protony) lub modulowania wysokości dawki, np. w zależności od stopnia hipoksji w guzie czy obszarów wzmożonej angiogenezy, daje nadzieję na postęp w kontroli miejscowej glejaków. W perspektywie należy również oczekiwać łączenia nowoczesnej, modulowanej biologicznie radioterapii z nowymi lekami, np. inhibitorami angiogenezy, transdukcji sygnalu przez EGFR itp.


Piśmiennictwo
1. Samnick S, Bader JB, Hellwig D, Moringlane JR, Alexander C, Romeike BF, Feiden W, Kirsch CM. Clinical value of iodine-123- -alpha-methyl-L-tyrosine single-photon emission tomography in the differential diagnosis of recurrent brain tumor in patients pretreated for glioma at follow-up. J Clin Oncol 2002; 20: 396-404.
2. Wong ET, Hess KR, Gleason MJ, Jaeckle KA, Kyritsis AP, Prados MD, Levin VA, Yung WK. Outcomes and prognostic factors in recurrent glioma patients enrolled onto phase II clinical trials. J Clin Oncol 1999; 17: 2572-8.
3. Barker FG 2nd, Chang SM, Gutin PH, Malec MK, McDermott MW, Prados MD, Wilson CB. Survival and functional status after resection of recurrent glioblastoma multiforme. Neurosurgery 1998; 42: 709-23.
4. Shibamoto Y, Yamashita J, Takahashi M, Abe M. Intraoperative radiation therapy for brain tumors with emphasis on retreatment for recurrence following full-dose external beam irradiation. Am J Clin Oncol 1994; 17: 396-9.
5. Westphal M, Lamszus K, Hilt D. Intracavitary chemotherapy for glioblastoma: present status and future directions. Acta Neurochir Suppl 2003; 88: 61-7.
6. Hegi ME, Diserens AC, Gorlia T, et al. MGMT gene silencing and benefit from temozolomide in glioblastoma. N Engl J Med 2005; 352: 997-1003.
7. Brandes AA, Tosoni A, Basso U, et al. Second-line chemotherapy with irinotecan plus carmustine in glioblastoma recurrent or progressive after first-line temozolomide chemotherapy: a phase II study of the Gruppo Italiano Cooperativo di Neuro Oncologia (GICNO). J Clin Oncol 2004; 22: 4779-86.
8. Simon JM, Cornu P, Boisserie G, et al. Brachytherapy of glioblastoma recurring in previously irradiated territory: predictive value of tumor volume. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2002; 53: 67-74.
9. Podgorsak EB, Pike GB, Olivier A, Pla M, Souhami L. Radiosurgery with high energy photon beams: a comparison among techniques. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1989; 16: 857-65.
10. Tsao MN, Mehta MP, Whelan TJ, et al. The American Society for Therapeutic Radiology and Oncology (ASTRO) evidence-based review of the role of radiosurgery for malignant glioma. Int J Radiat Oncol Biol Phys 2005; 63: 47-55.
11. Veninga T, Langendijk HA, Slotman BJ, Rutten EH, van der Kogel AJ, Prick MJ, Keyser A, van der Maazen RW. Reirradiation of primary brain tumours: survival, clinical response and prognostic factors. Radiother Oncol 2001; 59: 127-37.
12. Hayat K, Jones B, Bisbrown G, Baria K, Pigott T. Retreatment of patients with intracranial gliomas by external beam radiotherapy and cytotoxic chemotherapy. Clin Oncol (R Coll Radiol) 1997; 9: 158-63.
13. Arcicasa M, Roncadin M, Bidoli E, Dedkov A, Gigante M, Trovo MG. Reirradiation and lomustine in patients with relapsed high-grade gliomas. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1999; 43: 789-93.
14. Bauman GS, Sneed PK, Wara WM, Stalpers LJ, Chang SM, McDermott MW, Gutin PH, Larson DA. Reirradiation of primary CNS tumors. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1996; 36: 433-41.
15. Mischel PS, Nelson SF, Cloughesy TF. Molecular analysis of glioblastoma: pathway profiling and its implications for patient therapy. Cancer Biol Ther 2003; 2: 242-7.
16. Gilbert MR. Molecularly targeted therapy for malignant gliomas: an introduction. ASCO educational book, ASCO 2005.

Adres do korespondencji
dr med. Sergiusz Nawrocki
Zakład i Oddział Radioterapii
ZOZ MSWiA
Warmińsko-Mazurskie Centrum Onkologii
ul. Wojska Polskiego 37
10-228 Olsztyn
e-mail: sergiusz@cyberia.pl