Postoperative radiotherapy of patients with cervical cancer – analysis of indications and evaluation of treatment results in the case of incomplete information about prognostic factors

Wstęp

Chore na raka szyjki macicy we wczesnych i średnich stopniach zaawansowania wg FIGO muszą być leczone operacyjnie lub radioterapią samodzielną bądź skojarzoną z chemioterapią. Skuteczność obu metod leczenia jest porównywalna [1–3].
Powszechnie przyjętym standardem operacyjnym we wczesnym raku szyjki macicy (stopień I–IIA wg FIGO) jest rozszerzone wycięcie macicy z limfadenektomią miedniczną. Operacja taka pozwala na usunięcie macicy wraz z marginesem otaczających tkanek potencjalnie zagrożonych naciekiem nowotworowym i z węzłami chłonnymi miednicy. Według Landoniego [1] połowa tak operowanych chorych, z uwagi na współistnienie niekorzystnych czynników prognostycznych, otrzymuje uzupełniającą radioterapię. Chore po prostym wycięciu macicy z przydatkami otrzymują napromienianie pooperacyjne, w tym także te, które mogłyby takiego leczenia uniknąć. Łączenie operacji z napromienianiem zwiększa ryzyko wystąpienia objawów ubocznych [4, 5], wydłuża czas leczenia i podnosi koszty terapii.
Autorzy podjęli się oceny 5-letnich wyników leczenia chorych na raka szyjki macicy otrzymujących napromienianie pooperacyjnie, analizując w szczególności zakres przeprowadzonej operacji i rolę czynników prognostycznych.

Cel pracy

Głównym celem pracy jest ocena skuteczności dwóch metod leczenia operacyjnego – radykalnego i prostego wycięcia macicy u chorych na raka szyjki macicy, które otrzymały uzupełniającą radioterapię wraz z uwzględnieniem jej wskazań, na podstawie 5-letnich przeżyć.
Dokonano również, na podstawie wyników badań histopatologicznych, analizy czynników prognostycznych oraz oceny ich wpływu na wyniki leczenia.

Materiał i metody

Analizą retrospektywną objęto 86 chorych na raka płaskonabłonkowego szyjki macicy po leczeniu operacyjnym, które otrzymały uzupełniającą radioterapię na Oddziale Radioterapii i Onkologii Ginekologicznej Wielkopolskiego Centrum Onkologii w latach 2000–2003. Średni wiek pacjentek wynosił 52 lata (34–77 lat, SD 10,5).
U 31 chorych (36,1%) przeprowadzono radykalne wycięcie macicy z przydatkami i węzłami chłonnymi miednicy mniejszej. W tej grupie 24 chore (77,4%) były zakwalifikowane do stopnia IB wg FIGO, 4 (12,9%) do stopnia IIA i 3 (9,7%) do stopnia IIB.
Ocenę liczby usuniętych węzłów chłonnych przeprowadzono jedynie u 14 chorych z tej grupy (45,1%), średnia liczba usuniętych węzłów wynosiła 12 (5–23). Przerzuty nowotworowe w węzłach chłonnych stwierdzono u 13 chorych (41,9%), w tym u 4 chorych, u których podano liczbę usuniętych węzłów i u 9 bez podania tej informacji.
Zajęcie przymacicz przez nowotwór stwierdzono u 4 chorych (12,9%), natomiast u 7 na 31 chorych (22,5%) brak było informacji o przymaciczach w materiale pooperacyjnym lub ich nie oceniono. Obecność komórek nowotworowych w przestrzeni naczyniowej stwierdzono u 9 chorych (29%), u pozostałych 22 nie podano tej informacji. Stopień zróżnicowania histologicznego oceniono u 28 chorych (90,4%). Stopień G 3 i G 2 stwierdzono u tej samej liczby chorych – po 11 (33,5%), u 3 (9,6%) stopień wynosił G1, także u 3 (9,6%) stopień opisano jako G2/3.
Spośród całej grupy (86 chorych) u 55 chorych (63,9%) wykonano proste wycięcie macicy z przydatkami drogą brzuszną. W stopniu IB było 51 chorych (92,7%), 4 (7,3%) w stopniu IIA. U 18 chorych z tej grupy (32,5%) nie oceniono cechy G. Niski stopień zróżnicowania histologicznego nowotworu (G3) stwierdzono u 6 spośród tych chorych (10,9%), pośredni (G2) u 25 (45,7%) i wysoki (G1) u 6 (10,9%).
Kwalifikacja do uzupełniającej radioterapii w przypadku chorych po prostym wycięciu macicy z przydatkami wynikała z braku informacji o węzłach chłonnych miednicy, przymaciczach, a także w 32,5% o stopniu zróżnicowania nowotworu. Powodem do zakwalifikowania do radioterapii chorych po operacji „radykalnej” był brak wyczerpujących informacji dotyczących ważnych i uznanych czynników prognostycznych w ocenie materiału pooperacyjnego.
Radioterapia polegała na łączeniu teleradioterapii i brachyterapii. Teleradioterapię zaplanowano w technice konformalnej 3D, na podstawie obrazów uzyskanych z tomografii komputerowej z użyciem systemu planowania leczenia Eclipse. Objętości napromieniane obejmowały lożę po usuniętej macicy wraz z 1/3 górną pochwy oraz spływ chłonny. Jako narządy krytyczne wyznaczano pęcherz moczowy i odbytnicę. Napromienianie zaplanowano 4 wiązkami skrzyżowanymi (metoda box), przy użyciu fotonów o energii 9 lub 15 MeV. Pacjentki napromieniano na akceleratorach liniowych typu Clinac z kolimatorem wielolistkowym, dawką frakcyjną 2 Gy. Dawka końcowa na objętość napromienianą wynosiła 44 Gy. Teleradioterapię kojarzono z brachyterapią wysoką mocą dawki (high dose rate – HDR, źródło Irydu 192), przy użyciu aplikatorów cylindrycznych o średnicy dostosowanej do warunków anatomicznych (walce o średnicy 2,5–4 cm). Stosowano dawkę całkowitą 18 Gy w 3 równych dawkach frakcyjnych.
Materiał poddano analizie statystycznej za pomocą programu Statistica 6 firmy StatSoft. Posłużono się testem Manna-Whitneya dla zmiennych niezależnych. Wyniki testów oceniano na poziomie istotności statystycznej p < 0,05.

Wyniki

Wyniki leczenia, mierzone 5-letnimi przeżyciami, u chorych operowanych radykalnie i po prostym wycięciu macicy z przydatkami w zależności od stopnia zaawansowania nowotworu przedstawiono w tabeli 1. Analiza wykazała, że w IB stopniu zaawansowania klinicznego przeżycia 5-letnie w obu grupach były porównywalne i wynosiły odpowiednio 79,1% i 80,4. Istotne różnice zaobserwowano natomiast u chorych w stopniu IIA – przeżycie wyniosło 50% u chorych, u których przeprowadzono operację radykalną, natomiast u chorych operowanych nieradykalnie odsetek ten wyniósł 75%. W stopniu IIB przeprowadzono tylko operacje radykalne (3 chore), a przeżycia 5-letnie wyniosły 33%.
Oceniono przeżycia w zależności od wieku chorych. Przyjęto graniczny wiek 50 lat, który to podzielił analizowaną grupę na podgrupy o porównywalnej liczebności. Wyniki analizy przedstawiono w tabeli 2.
Wykazano wyższe przeżycia u chorych < 50. roku życia, zarówno u wszystkich badanych (80%), jak i w podgrupach operowanych radykalnie (72,7%) i nieradykalnie (88,8%). W grupie chorych ł 50. roku życia wyniki leczenia wynosiły odpowiednio: w całej grupie 74%, u operowanych radykalnie 65% i nieradykalnie 75,6%.
Szczegółowej analizie poddano podgrupę chorych operowanych radykalnie. Oceniono przeżycia 5-letnie w zależności od istotnych czynników prognostycznych: przerzutów w usuniętych węzłach chłonnych, obecności nacieku w przymaciczach oraz komórek nowotworowych w przestrzeni naczyniowej. Podzielono chore na dwie podgrupy w zależności od stanu węzłów chłonnych. Wyniki analizy przedstawiono w tabeli 3.
Stwierdzono istotnie statystycznie wyższy (p < 0,05) odsetek przeżyć u chorych bez zajęcia węzłów chłonnych (88,7%) w porównaniu z chorymi, u których stwierdzono przerzuty w węzłach chłonnych (50,3%). Wśród chorych, u których w pooperacyjnym badaniu histopatologicznym nie stwierdzono przerzutów w węzłach chłonnych, na uwagę zasługują wyniki przeżyć 5-letnich w sytuacji jednoczesnego braku zajęcia przymacicz (90,2%) lub przy nieobecności komórek nowotworowych w przestrzeni naczyniowej (93,4%). Najlepsze wyniki leczenia uzyskano u chorych, u których nie stwierdzono przerzutów w węzłach chłonnych, nacieku przymacicz i zajęcia przestrzeni naczyniowej – 100%. W podgrupie chorych z przerzutami w węzłach chłonnych i jednoczesnym naciekiem w przymaciczach lub obecnością komórek nowotworowych w przestrzeni naczyniowej przeżycia 5-letnie były odpowiednio niższe i wynosiły 43,3–50%.
U chorych operowanych radykalnie przeprowadzono także analizę przeżyć w zależności od pozostałych czynników prognostycznych, niezależnie od stanu węzłów chłonnych. Wykazano większy odsetek przeżyć w przypadku braku nacieku nowotworowego w przymaciczach (87,5% przeżyć 5-letnich) w porównaniu z chorymi, u których stwierdzono zajęcie przymacicz (75%). Pięcioletnie przeżycie chorych, u których stwierdzono obecność komórek nowotworowych w świetle naczyń, wyniosło 55,5%, a w sytuacji niezajęcia przestrzeni naczyniowej – 77,2%.

Dyskusja

Powszechnie przyjętą metodą leczenia chirurgicznego jest operacja radykalna, co do której zakresu toczą się obecnie dyskusje. Dotyczą one roli operacji oszczędzających, w tym zachowania płodności czy zachowania nerwów wegetatywnych. W ostatnich latach wysunięta została koncepcja operacji TMMR (total mesometrial resection – radykalne wycięcie kompartymentu zdefiniowanego embrio- logicznie) [6].
Dokładna i wykonana w pełnym zakresie operacja radykalna u chorych na raka szyjki macicy wraz z wnikliwą oceną histopatologiczną materiału pooperacyjnego pozwala na skuteczne wyłonienie grupy pacjentek z niekorzystnymi czynnikami prognostycznymi, wymagających pooperacyjnej radioterapii bądź chemioterapii lub obu tych metod. Większość chorych w stopniu IA2, IB i IIA (z małą masą guza) nie znajduje się w grupie wysokiego ryzyka, co chroni je przed skutkami ubocznymi związanymi z napromienianiem pooperacyjnym całej miednicy.
Spośród analizowanych 86 chorych u większości (63,9%) nie wykonano operacji radykalnej, a jedynie proste wycięcie macicy z przydatkami, co uniemożliwiło ocenę istotnych czynników prognostycznych. Część z nich zapewne nie wymagałaby pooperacyjnej radioterapii, gdyby leczenie operacyjnie przeprowadzono optymalnie. Stąd zapewne wyniki 5-letnich przeżyć w tej grupie chorych (80,4% w stopniu IB i 75% w stopniu IIA) okazały się wyższe niż u chorych operowanych radykalnie.
Wyniki badania wskazują na lepsze rokowanie u chorych w wieku < 50. roku życia i to zarówno w całej badanej grupie (80% przeżyć 5-letnich < 50. roku życia i 74% u chorych ł 50 roku życia), jak i w obu podgrupach różniących się zakresem operacji. Obserwacji tych nie potwierdzają wyniki analizy przedstawionej w Annual Report [7], w której to u chorych w I stopniu zaawansowania uzyskano lepsze wyniki w grupie > 50. roku życia (w stopniu II lepsze wyniki wykazano u chorych < 50. roku życia).
Wyniki 5-letnich obserwacji są zbliżone u chorych w stopniu I zaawansowania, niezależnie od rodzaju przeprowadzonej operacji. Mieszczą się one w zakresie podawanym przez wielu autorów [8, 9]. Zwraca uwagę fakt, że w badaniach Webba i wsp. [9] oraz Pivera i wsp. [8] przeżycia w stopniu I z cechą N(–) (bez zajęcia węzłów chłonnych) wynoszą 85–92%, natomiast w stopniu IIA ok. 70%. W przypadku stwierdzenia przerzutów do węzłów chłonnych przeżycia te wynosiły natomiast 60–65%.
W grupie 31 pacjentek operowanych radykalnie, przerzuty w węzłach chłonnych (niekorzystny czynnik prognostyczny) stwierdzono u 41,9% chorych. Jedynie u ok. 1/4 z nich podano liczbę usuniętych węzłów chłonnych. Brak informacji dotyczył także innych ważnych czynników prognostycznych. Sedlis i wsp. (badanie grupy GOG) analizowali wyniki leczenia chorych po operacji radykalnej z cechą N(–), którzy otrzymali pooperacyjną radioterapię. Uwzględniano takie czynniki prognostyczne, jak: głębokość naciekania szyjki macicy, obecność komórek nowotworowych w przestrzeni limfatycznej oraz wielkość guza. Uzupełniająca radioterapia w tej grupie chorych – z innymi czynnikami ryzyka niż N(+) – redukuje liczbę wznów, jednakże zwiększa ryzyko wystąpienia powikłań popromiennych z 2,1% (w grupie chorych bez uzupełniającej radioterapii) do 6% [10].
Analizując grupę operowanych radykalnie z cechą N(–), stwierdzono, że 5-letnie przeżycia u chorych bez zajęcia przymacicz czy przestrzeni naczyniowej wyniosły odpowiednio 90,2% i 93,4%, natomiast w przypadku jednoczesnego braku wszystkich tych czynników 100%.
Podsumowując, wysoki odsetek chorych na raka szyjki macicy, u których wykonano proste wycięcie macicy (63,9%), a nie radykalne wycięcie macicy z limfadenektomią miedniczną świadczy o nieprzestrzeganiu przez operatorów standardów postępowania chirurgicznego.
Wyniki 5-letnich obserwacji wskazują, że u chorych, u których wykonano operację radykalną z limfadenektomią, nie uzyskano lepszych wyników leczenia w porównaniu z wynikami chorych po prostej histerektomii (79,1 i 80,4% w stopniu IB; 50% i 75% w stopniu IIA) – proste wycięcie macicy nie pozwala na wyłonienie chorych niewymagających uzupełniającej radioterapii, dotyczy to także chorych po operacji radykalnej, u których nie uzyskano pełnej wiedzy o czynnikach prognostycznych.

Piśmiennictwo

1. Landoni F, Maneo A, Colombo A, et al. Randomised study of radical surgery versus radiotherapy for stage Ib-IIa cervical cancer. Lancet 1997; 350: 135-40.
2. Dursun P, Ayhan A, Kuscu E. New surgical approaches for the management of cervical carcinoma. Eur J Surg Oncol 2008; 34: 487-96.
3. Keys HM, Bundy BN, Stehman FB, et al. Radiation therapy with and without extrafascial hysterectomy for bulky stage IB cervical carcinoma: a randomized trial of the Gynecologic Oncology Group. Gynecol Oncol 2003; 89: 744-51.
4. Barter JF, Soong SJ, Shinleton HM, Hatch KD, Orr JW Jr. Complications of combined radical hysterectomy-postoperative radiation therapy in women with early stage cervical cancer. Gynecol Oncol 1989; 32: 292-6.
5. Fiorica JV, Roberts WS, Greenberg H, Hoffman MS, LaPolla JP, Cavanagh D. Morbidity and survival patterns in patients after radical hysterectomy and postoperative adjuvant pelvic radiotherapy. Gynecol Oncol 1990; 36: 343-7.
6. Höckel M, Dornhöfer N. The hydra phenomenon of cancer: why tumors recur locally after microscopically complete resection. Cancer Res 2005; 65: 2997-3002.
7. Benedet JL, Odicino F, Maisonneuve P, et al. Carcinoma of the cervix uteri. J Epidemiol Biostat 2001; 6: 7-43.
8. Piver MS, Rutledge F, Smith JP. Five classes of extended hysterectomy for women with cervical cancer. Obstet Gynecol 1974; 44: 265-72.
9. Webb MJ, Symmonds RE. Site of recurrens of cervical cancer after radical hysterectomy. Am J Obstet Gynecol 1980; 138: 813-7.
10. Sedlis A, Bundy BN, Rotman MZ, Lentz SS, Muderspach LI, Zaino RJ. A randomized trial of pelvic radiation therapy versus no further therapy in selected patients with stage IB carcinoma of the cervix after radical hysterectomy and pelvic lymphadenectomy: A Gynecologic Oncology Group Study. Gynecol Oncol 1999; 73: 177-83.

Adres do korespondencji
lek. Tomasz Bajon
Oddział Radioterapii i Onkologii Ginekologicznej
Wielkopolskie Centrum Onkologii
ul. Garbary 15
61-866 Poznań
e-mail: tomasz.bajon@wco.pl