Wprowadzenie
Choroba Leśniowskiego-Crohna (ang. Crohn’s dis- ease – CD) jest schorzeniem zapalnym, które może dotyczyć każdego odcinka przewodu pokarmowego – od jamy ustnej aż do odbytu. Zachorowalność jest największa w krajach rozwiniętych Europy Zachodniej i Ameryki Północnej. Średnia zachorowalność w Unii Europejskiej oceniana jest na 5 przypadków na 100 tysięcy mieszkańców rocznie. Chorują głównie osoby w wieku 15–25 lat, przeważnie płci żeńskiej. Generalnie zauważana jest tendencja do wzrostu zapadalności w różnych rejonach świata związana z rozwojem gospodarczym, zmianą sposobu żywienia i poprawą statusu ekonomicznego. Nie można jednak wykluczyć, że jest to tylko zjawisko pozorne, wynikające ze wzrostu rozpoznawalności CD w państwach, których status ekonomiczny i stan ochrony zdrowia się poprawia [1–4]. W Polsce w krajowym Rejestrze Choroby Crohna zarejestrowane są 5963 osoby [5].
Choroba Leśniowskiego-Crohna wraz z wrzodziejącym zapaleniem jelita grubego należą do grupy nieswoistych zapaleń jelit o niewyjaśnionej etiologii. W etiopatogenezie CD uczestniczą czynniki genetyczne – mutacja genu NOD2 (ang. nucleotide oligomerization domain), czynniki regulujące aktywację makrofagów w odpowiedzi na lipopolisacharydy bakteryjne, czynniki środowiskowe – głównie flora jelitowa, oraz czynniki immunologiczne – wzmożona aktywność limfocytów T CD4+, a także TNF-α i innych cytokin prozapalnych. Choroba Leśniowskiego-Crohna objawia się bólem brzucha, biegunką, krwistymi stolcami, bólem jamy ustnej i dziąseł, aftami, dysfagią, wymiotami, owrzodzeniami, szczelinami, ropniami i przetokami okołoodbytniczymi. Z objawów nieswoistych występuje osłabienie, gorączka i zmniejszenie masy ciała. W surowicach pacjentów z CD stwierdza się przeciwciała ASCA skierowane przeciwko Saccharomyces cerevisiae. W 60% przypadków w obrazie histopatologicznym zmian w przewodzie pokarmowym występują ziarniniaki nabłonkowatokomórkowe bez cech serowacenia, z komórkami olbrzymimi typu Langhansa i limfocytami. Poza objawami z przewodu pokarmowego występują objawy w obrębie innych narządów i układów [1–4]:
1) układ kostno-stawowy – osteopenia, osteoporoza, zapalenie dużych stawów, zapalenie stawów krzyżowo-biodrowych, zesztywniające zapalenie stawów kręgosłupa;
2) wątroba i drogi żółciowe – stłuszczenie wątroby, pierwotne stwardniające zapalenie dróg żółciowych, rak dróg żółciowych;
3) narząd wzroku – zapalenie spojówek, zapalenie tęczówki, zapalenie naczyniówki;
4) układ naczyniowy – zakrzepica żylna, zatorowość tętnicza;
5) skóra i błony śluzowe.
Zmiany skórno-śluzówkowe
Zmiany skórne stwierdza się u 14–44% pacjentów z CD. Najczęściej zmiany te występują po pojawieniu się objawów z przewodu pokarmowego. Można je podzielić na trzy grupy:
1) swoiste zmiany skórne (ziarniniakowe) – okołoodbytnicze zmiany skórne szerzące się przez ciągłość z przewodu pokarmowego, zmiany w jamie ustnej oraz pozajelitowa skórna (przerzutowa) CD;
2) reaktywne zmiany skórne związane z CD – rumień guzowaty, piodermia zgorzelinowa, łuszczyca, wtórna amyloidoza, guzkowe zapalenie tętnic, leukocytoklastyczne zapalenie naczyń (plamica hiperergiczna), epidermolysis bullosa acquisita, zespół Sweeta, toczeń rumieniowaty układowy, sarkoidoza;
3) zmiany skórne z powodu zaburzeń odżywiania i wchłaniania – acrodermatitis entheropathica (niedobór cynku), pelagra (niedobór niacyny), zaburzenia wzrostu włosów i paznokci (niedobór biotyny) [1].
Niektórzy autorzy proponują zmieniony podział i dodają takie grupy, jak: zmiany skórne towarzyszące (bielactwo, krostkowica dłoni i stóp, palce pałeczkowate, rumień dłoni), zmiany skórne związane z leczeniem (dermatozy neutrofilowe, nadwrażliwość na leki, toksyczna nekroliza naskórka) oraz choroby powstałe w przebiegu zaburzeń układu odpornościowego (łuszczyca, toczeń rumieniowaty układowy). Wymienione choroby występują częściej u pacjentów z CD w porównaniu z populacją ogólną [3].
Do najczęstszych swoistych zmian skórnych zalicza się okołoodbytnicze szczeliny, przetoki i ropnie powstałe przez bezpośrednie szerzenie się choroby z jelit, które stanowią do 68% zmian skórnych w tej chorobie. Często są to pierwsze objawy CD. Swoiste zmiany w jamie ustnej, takie jak podłużne owrzodzenia, zmiany naciekowe warg i obrzęki policzków, szacuje się na 0–9% w zależności od przyjętych kryteriów diagnostycznych i piśmiennictwa. Do swoistych zmiany w jamie w jamie ustnej należą również pseudopolipy śluzówki jamy ustnej (wzór kocich łbów), przerost dziąseł, orofacial granulomatosis. Swoiste zmiany w jamie ustnej trzeba różnicować ze zmianami, które nie są swoiste dla CD, ale występują w około 20% przypadków tej choroby (zapalenie jamy ustnej i afty). Głównym sposobem różnicowania tych schorzeń jest badanie histopatologiczne, którego wynik w przypadku zmian swoistych jest podobny jak w przypadku zmian mikroskopowych w jelitach – nieserowaciejące ziarniniaki. Rumień guzowaty obserwuje się u około 8% pacjentów z CD, piodermię zgorzelinową u około 1–2%, łuszczycę u około 10%, a wtórną uogólnioną amyloidozę u około 6% [1–3].
Pozajelitowa skórna choroba
Leśniowskiego-Crohna (przerzutowa choroba Leśniowskiego-Crohna)
Pozajelitowa skórna CD jest schorzeniem skóry, w którym występują nieserowaciejące ziarniniaki niemające ciągłości z przewodem pokarmowym, a zmiany pojawiają się u pacjentów z CD. Jest to najrzadsza dermatologiczna manifestacja CD, opisana po raz pierwszy przez Parksa w 1965 roku.
U dorosłych pozajelitowa skórna CD zazwyczaj występuje w wieku 29–39 lat, podobnie często u kobiet i mężczyzn. Większość pacjentów w czasie wystąpienia zmian skórnych ma już zdiagnozowaną chorobę jelit. U 1/3 pacjentów w czasie rozpoznania pozajelitowej skórnej CD występowały objawy z przewodu pokarmowego, natomiast u 1/5 nie było jeszcze zdiagnozowanej choroby jelit i nie stwierdzono objawów z przewodu pokarmowego. W tej ostatniej grupie objawy jelitowe pojawiały się w okresie od 2 miesięcy do 4 lat po manifestacji skórnej.
Zmiany skórne najczęściej mają postać owrzodzeń, rumieniowych grudek i tarczek, krostek na podłożu rumieniowym, rzadziej guzków i zmian naciekowo-obrzękowych, a ich lokalizacja może być różna. Najczęściej opisywano zmiany na kończynach dolnych, w okolicach wyprzeniowych, na tułowiu, brzuchu, w okolicy narządów płciowych, rzadziej na kończynach górnych i twarzy. Zmiany na narządach płciowych częściej przybierały postać owrzodzeń, szczelin, obrzęku i rumienia. Choroba może występować jako zmiana pojedyncza lub może pojawiać się w wielu okolicach. Zmiany zazwyczaj są niebolesne bądź bolesne tylko podczas palpacji.
W populacji dziecięcej pozajelitowa CD pojawia się w wieku 10–14 lat. Połowa pacjentów ze zmianami skórnymi ma już rozpoznaną chorobę i połowa w czasie wystąpienia zmian skórnych ma objawy jelitowe.
U pacjentów, u których nie występowały objawy z przewodu pokarmowego i którzy nie
mieli rozpoznanej CD, objawy jelitowe pojawiły się
po 9 miesiącach do 14 lat od wystąpienia pierwszych zmian skórnych. Narządy płciowe były najczęstszym miejscem występowania pozajelitowej skórnej CD w populacji dziecięcej. Zwykle był to obrzęk z rumieniem lub bez rumienia zlokalizowany na wargach sromowych, prąciu lub mosznie, ale opisywano również owrzodzenia.
U pacjentów ze skórną pozajelitową CD zmiany zapalne jelit występowały częściej w okrężnicy niż w odcinku krętniczo-kątniczym. Autorzy prac nie stwierdzili powiązania aktywności skórnej pozajelitowej CD z aktywnością CD w przewodzie pokarmowym [1–3, 6–12].
Obraz histopatologiczny
W badaniu mikroskopowym w pozajelitowej skórnej CD występują jałowe, nieserowaciejące ziarniniaki zapalne zlokalizowane w warstwie brodawkowej i w warstwie siateczkowatej skóry, czasami mogą one być obecne w tkance podskórnej. Ziarniniaki składają się z komórek Langhansa, nabłonkowatych histiocytów, limfocytów i komórek plazmatycznych. Może się również pojawiać ziarniniakowy naciek zapalny wokół naczyń skóry. Rzadko opisywano nekrobiozę i eozynofile.
W obrazie histopatologicznym pierwotnej śluzówkowej CD i pozajelitowej skórnej CD stwierdza się różnice. Nacieki limfoplazmatyczne w pierwotnej CD są heterogenne i dobrze ograniczone oraz występują niewielkie skupiska limfocytów, natomiast nacieki w pozajelitowej skórnej CD są rozproszone. W pierwotnej CD nacieki neutrofilowe tworzące ropnie są często spotykane w świetle albo w nabłonku, natomiast w pozajelitowej skórnej CD neutrofile obserwuje się rzadko. Ziarniniaki w pierwotnej CD są mniej liczne oraz nie lokalizują się okołonaczyniowo. Nie stwierdza się różnic w badaniu histopatologicznym zmian skórnych szerzących się przez ciągłość z przewodu pokarmowego w pierwotnej CD i zmian w pozajelitowej skórnej CD [1–3, 6, 7, 11, 12].
Patogeneza
W patogenezie CD odgrywa rolę kilka czynników, takich jak predyspozycja genetyczna, ekspozycja na czynniki środowiskowe, zaburzenie bariery nabłonkowej w jelitach i nieprawidłowa odpowiedź immunologiczna na bakterie patogenne i bakterie komensale w jelitach, natomiast mechanizm powstawania pozajelitowej skórnej CD nie jest znany. Sugerowano rolę opóźnionej reakcji nadwrażliwości związanej z komórkami Th1 w odpowiedzi na antygeny krążące we krwi i odkładające się w skórze, co nie zostało potwierdzone eksperymentalnie. Crowson i wsp. potwierdzili rolę antygenów bakteryjnych w zmianach jelitowych, ale nie w zmianach skórnych [13]. Opisywane okołonaczyniowe ziarniniaki w zmianach skórnych sugerują pierwotne uszkodzenie naczyń, co można wiązać z wykrywanymi krążącymi kompleksami immunologicznymi w surowicach pacjentów z CD, jednak z powodu niepełnej wiedzy na temat patogenezy CD i rzadkiego występowania pozajelitowej skórnej CD mechanizm jej powstania pozostaje na razie w fazie hipotez [1–3].
Diagnostyka różnicowa
Diagnostyka różnicowa pozajelitowej skórnej CD obejmuje inne choroby skóry, w których występują ziarniniaki, takie jak: sarkoidoza, granuloma annulare, annular elastolytic giant cell granuloma, reakcja na ciało obce, necrobiosis lipoidica, guzki reumatoidalne, zespół Melkerssona-Rosenthala, orofacial granuloma czy trądzik różowaty. Diagnostyka różnicowa powinna również obejmować infekcyjne choroby ziarniniakowe, takie jak: gruźlica, inne mykobakteriozy, grzybice głębokie, trąd i kiła późna.
Inną chorobą często wymagającą różnicowania z CD jest hidradenitis suppurativa, w którym w badaniu histopatologicznym występują nacieki z granulocytów i stan zapalny mieszków włosowych z formowaniem ropni oraz czopy keratynowe w ujściach mieszków i pęknięcia mieszków. Niestety w hidradenitis suppurativa spotyka się także liczne ziarniniaki typu ciała obcego, co w wielu przypadkach może być powodem trudności diagnostycznych [1–3].
Leczenie
Pozajelitowa skórna CD występuje rzadko, dlatego niewiele jest prac na temat terapii tej choroby. Podejmowano z różnym skutkiem próby stosowania rozmaitych metod leczenia. Podawano glikokortykosteroidy miejscowo i ogólnie, antybiotyki, metronidazol, sulfasalazynę, azatioprynę, metotreksat, 6-merkaptopurynę, infliksymab, adalimumab, stosowano też leczenie operacyjne [1–3, 6, 8], jednak żadna z wymienionych terapii nie była w pełni skuteczna.
Glikokortykosteroidy są terapią pierwszego rzutu, mogą być stosowane doustnie, miejscowo w postaci maści i iniekcji doogniskowych. Jeżeli zmiany skórne są pojedyncze, można zastosować leczenie miejscowymi glikokortykosteroidami o wysokiej sile działania lub triamcynololem o stężeniu 10 mg/ml w iniekcji do zmiany, powtarzanej co 4 tygodnie. Opisywano również poprawę zmian skórnych po miejscowej aplikacji takrolimusu, co umożliwia leczenie pojedynczych zmian zlokalizowanych na twarzy. W przypadku oporności na terapię miejscową lub w przypadku zmian rozsianych zaleca się podawanie prednizonu w dawce początkowej 30 mg/dobę i stopniowe jej zmniejszanie w ciągu 2–3 miesięcy oraz utrzymanie najmniejszej dawki powodującej remisję. Leczenie metronidazolem znalazło również zastosowanie w terapii pozajelitowej skórnej CD [1–5]. Opisywano przypadki odpowiedzi na ten lek pomimo oporności na glikokortykosteroidy. Dawki metronidazolu wynosiły 800–1500 mg/dobę, a rekomendowany czas leczenia, zanim podejmie się decyzję o braku skuteczności leku, to 4 miesiące. Należy zawsze pamiętać o czuciowej neuropatii obwodowej, która może się pojawiać nawet u 50% pacjentów leczonych metronidazolem dłużej niż 6 miesięcy; neuropatia jest odwracalna po odstawieniu leku.
Zaleca się również leki immunosupresyjne i terapie łączone z glikokortykosteroidami (w przypadku oporności): azatiopryna w dawce 2–2,5 mg/kg m.c./dobę, metotreksat i.m. w dawce 25 mg/tydzień, leczenie podtrzymujące w dawce 15 mg/tydzień, cyklosporyna w dawce 3–5 mg/kg m.c./dobę, mykofenolan mofetylu. Terapie lekami immunosupresyjnymi trwają kilka miesięcy. W przypadkach opornych na terapie łączone stwierdzano ustępowanie zmian skórnych po zastosowaniu leków biologicznych – inhibitory TNF- (infliksymab i adalimumab). Opisywano również skuteczne leczenie talidomidem (w dawce 300 mg/dobę), wycięcie chirurgiczne (szczególnie oporne zmiany w okolicy narządów płciowych) i terapię tlenem hiperbarycznym w przypadku niepowodzeń wcześniejszego leczenia [1–4, 6, 8].
Podsumowanie
Główną cechą różnicującą pozajelitową skórną CD jest obecność ziarniniakowych zmian skórnych oddzielonych od przewodu pokarmowego przez niezmienioną skórę. Różnorodny obraz kliniczny choroby wymaga różnicowania z wieloma schorzeniami dermatologicznymi i dlatego każda nietypowa zmiana skórna u pacjentów z jelitową CD powinna być poddana badaniu histopatologicznemu w celu poszukiwania typowych dla CD cech mikroskopowych.
Piśmiennictwo
1. Eames T., Landthaler M., Karrer S.: Crohn’s disease: an important differential diagnosis of granulomatous skin diseases. Eur J Dermatol 2009, 19, 360-364.
2. Siroy A., Wasman J.: Metastatic Crohn disease: a rare cutaneous entity. Arch Pathol Lab Med 2012, 136, 329-332.
3. Kurtzman D.J., Jones T., Lian F., Peng L.S.: Metastatic Crohn’s disease: a review and approach to therapy.
J Am Acad Dermatol 2014, 71, 804-813.
4. Witold B.: Choroba Leśniowskiego-Crohna. [w:] Choroby wewnętrzne. A. Szczeklik (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków, 2006, 822-826.
5. Rejestr choroby Leśniowskiego-Crohna: www.chorobacrohna.pl [dostęp 2014-04-14].
6. Sackett D.D., Meshekow J.S., Figueroa T.E., Napoli J.A.: Isolated penile lymphedema in an adolescent male: a case of metastatic Crohn’s disease. J Pediatric Urol 2012, 8, 55-58.
7. Chuah J.H., Kim D.S., Allen C., Hollis L.: Metastatic
Crohn’s disease of the ear. Int J Otolaryngol 2009, ID 871567, 3.
8. Hogan N., Byrnes V., Hussey A., Joyce M.: Surgical management of gluteal metastatic cutaneous Crohn’s disease.
J Crohn’s Colitis 2012, 6, 617-620.
9. Umstattd L., Rapini L., Rapini R.R.: Dermatologic manifestations of colonic disorders. Curr Opinion Gastroenterol 2008, 25, 66-73.
10. Albuquerque A., Magro F., Rodrigues S., Lopes J., Lo-
pes S., Dias J.M. i inni: Metastatic cutaneous Crohn’s disease of the face: a case report and review of the literature. Eur J Gastroenterol Hepatol 2011, 23, 954-956.
11. Keiler S., Tyson P., Tamburro J.: Metastatic cutaneous Crohn’s disease in children: case report and review of the literature. Pediatric Dermatol 2009, 5, 604-609.
12. Burns A.M., Walsh N., Green P.J.: Granulomatous vasculitis in Crohn’s disease: a clinicopathologic correlate of two unusual cases. J Cutan Pathol 2010, 37, 1077-1083.
13. Crowson A.N., Nuovo G.J., Mihm M.C., Magro C.: Cutaneous manifestations of Crohn’s disease, its spectrum and its pathogenesis: intracellular consensus bacterial 16S rRNA is associated with the gastrointestinal but not the cutaneous manifestations of Crohn’s disease. Hum Pathol 2003, 34, 1185-1277.
Otrzymano: 13 IV 2014 r.
Zaakceptowano: 21 VIII 2014 r.
