Pozaszpitalne zakażenia szczepami gronkowca złocistego opornego na metycylinę – ewolucja szczepów czy działanie jatrogenne?

Wprowadzenie

Gronkowiec złocisty (Staphylococcus aureus, S. aureus) jest główną przyczyną zakażeń bakteryjnych u ludzi na świecie. Stanowi on czynnik etiologiczny wielu chorób, do których należą m.in. zakażenia skóry i tkanek miękkich (czyraki i ropnie skóry, gronkowcowe złuszczające zapalenie skóry), a także zagrażające życiu martwicze zapalenie płuc czy zespół wstrząsu toksycznego. Szacuje się, że około 10–30% osób jest nosicielami gronkowca złocistego, głównie w obrębie nozdrzy przednich, błon śluzowych lub skóry [1, 2]. Mniejszy odsetek populacji stanowią nosiciele gronkowca złocistego opornego na metycylinę (ang. methicillin-resistent Staphylococcus aureus – MRSA). Osoby skolonizowane są bardziej narażone na rozwój infekcji gronkowcowych, jednak większość z nich nie ma objawów choroby [3]. Kolonizacja gronkowcem złocistym jest powszechna wśród osób uzależnionych od narkotyków, chorych na cukrzycę, poddawanych hemodializie oraz osób z zespołem nabytego niedoboru odporności (ang. acquired immunodeficiency syndrome – AIDS). Staphylococcus aureus ma dużą zdolność do nabywania oporności na antybiotyki. W ciągu 10 lat od wprowadzenia penicyliny odnotowano szczepy gronkowca złocistego oporne na β-laktamy [4].

Gronkowiec złocisty oporny na metycylinę

Gronkowiec złocisty oporny na metycylinę został po raz pierwszy opisany w 1961 roku [5]. Szczep MRSA rozprzestrzenił się w krótkim czasie na całym świecie i jest obecnie powszechnie izolowany w większości szpitali i placówek opieki zdrowotnej krajów uprzemysłowionych. Do czynników ryzyka rozwoju infekcji spowodowanej przez MRSA należą: kolonizacja MRSA, infekcja wywołana przez szczepy MRSA w wywiadzie, niedawne lub częste stosowanie antybiotyków, choroby skóry o nawracającym przebiegu, zakażenie skóry i tkanek miękkich oporne na leczenie antybiotykami β-laktamowymi, a także hospitalizacja, zabiegi chirurgiczne, cukrzyca, dializoterapia i schyłkowa niewydolność nerek w wywiadzie [6]. Gronkowiec złocisty oporny na metycylinę zgodnie z definicją jest niewrażliwy na wszystkie antybiotyki β-laktamowe, a więc penicyliny, cefalosporyny, preparaty skojarzone z inhibitorami, karbapenemy. Oporność na metycylinę może mieć dwojaki charakter: homogenny, gdy wszystkie komórki danej populacji gronkowca oznaczone w badaniach in vitro wykazują fenotyp oporności, lub heterogenny, gdy tylko część komórek danej populacji ma fenotyp oporności. Klinicznie zarówno szczepy heterogennej, jak i homogennej oporności na metycylinę są oporne na wszystkie antybiotyki β-laktamowe. Zjawisko to nie wiąże się z produkcją penicylinaz, ale jest spowodowane obecnością w ścianie komórkowej białka wiążącego penicylinę 2a (ang. penicillin binding protein 2a – PBP2a), produktu genu mecA, wchodzącego w skład kompleksu noszącego nazwę SCCmec (ang. Staphylococcal cassette chromosome mec). Białko PBP2a jest transpeptydazą o małym powinowactwie do β-laktamów. Katalizuje reakcję transpeptydacji peptydoglikanów, co umożliwia syntezę ściany komórkowej także w obecności β-laktamów. Ponadto PBP2a nie jest hamowane przez antybiotyki β-laktamowe z powodu obniżonego do nich powinowactwa. Gronkowiec złocisty oporny na metycylinę jest niewrażliwy również na tetracykliny, często na makrolidy, linkozamidy, ciprofloksacynę i aminoglikozydy. Szczepy te są wrażliwe na glikopeptydy, linezolid oraz daptomycynę. Zanotowano pojawienie się szczepów o obniżonej wrażliwości (ang. vancomycin intermediate S. aureus – VISA) i pełnej oporności (ang. vancomycin resistant S. aureus – VRSA) na glikopeptydy [7].

Szpitalne szczepy MRSA

Infekcje wywołane przez MRSA tradycyjnie omawiane są w kontekście zakażeń wewnątrzszpitalnych i dotyczą w głównej mierze chorych po zabiegach chirurgicznych, dializowanych, przebywających na oddziałach intensywnej terapii. Szczepy S. aureus oporne na metycylinę izolowane od pacjentów szpitalnych (ang. health care-associated MRSA – HA-MRSA) są z definicji wielooporne, najczęściej niewrażliwe na tetracykliny, aminoglikozydy, makrolidy, linkozamidy, fluorochinolony, chloramfenikol, kwas fusydowy, rifampicynę. Opisano szczepy oporne na wankomycynę, linezolid i daptomycynę. Proces nabywania odporności jest niezwykle dynamiczny, w ostatnich latach opisano subpopulację gronkowca złocistego FA-MRSA (ang. farm-MRSA), którą wyizolowano od zwierząt hodowlanych, a obecnie jest ona również przyczyną zakażeń u ludzi [8].

Pozaszpitalne szczepy MRSA

Pod koniec lat 90. ubiegłego wieku wyizolowano również nowe szczepy bakterii u osób bez wcześniejszego kontaktu ze służbą zdrowia. Pierwsze przypadki infekcji wywołane przez pozaszpitalne szczepy MRSA (ang. community-associated MRSA – CA-MRSA) odnotowano na początku lat 90. ubiegłego stulecia w Australii u pacjentów zamieszkujących obszary słabo zaludnione i niemających dostępu do ośrodków medycznych [9]. W Stanach Zjednoczonych w latach 1997–1999 stwierdzono cztery przypadki zgonów z powodu posocznicy i martwiczego zapalenia płuc wywołanych przez MRSA u zdrowych dzieci, które nie miały kontaktu ze służbą zdrowia [10]. Wkrótce potem zidentyfikowano szczepy CA-MRSA wśród więźniów [11], homoseksualistów [12], sportowców [13], wojskowych [11], dzieci w ośrodkach opieki dziennej [14]. W ciągu ostatniej dekady szczepy CA-MRSA wywołały pandemię zakażeń skóry i tkanek miękkich. Szczególnie wyraźnie widoczne jest to w Stanach Zjednoczonych, gdzie CA-MRSA jest najczęstszą przyczyną zakażeń skóry i tkanek miękkich [15]. Zwiększającą się liczbę infekcji wywołanych przez pozaszpitalne szczepy MRSA stwierdza się również w innych krajach [16]. Szczepem, który powoduje niemal wszystkie zakażenia CA-MRSA w Stanach Zjednoczonych, jest USA300 (ST8), nie jest on jednak powszechnie izolowany w innych krajach. W Europie infekcje CA-MRSA są spowodowane przez szczepy ST80, które nie są ściśle powiązane z USA300 i nie rozprzestrzeniają się w sposób epidemiczny [17]. Szczepy CA-MRSA powodują zakażenia nawet w przypadku braku kolonizacji jamy nosowej [6]. Ponadto gardło, okolica pachowa i pachwinowa oraz okołoodbytnicza mogą być kolonizowane przez gronkowca złocistego i stanowić potencjalne źródło kolonizacji przez CA-MRSA. Najbardziej powszechną drogą transmisji jest kontakt bezpośredni oraz przedmioty codziennego użytku.
Kryteria wymagane do rozpoznania pozaszpitalnego zakażenia MRSA według Amerykańskiego Centrum Prewencji i Kontroli Chorób Bakteryjnych obejmują: uzyskanie dodatniego posiewu MRSA pobranego od pacjenta w ciągu 48 godzin od przyjęcia do szpitala, brak hospitalizacji, operacji czy pobytu w zakładzie opieki długoterminowej w ciągu ostatniego roku oraz brak wkłuć centralnych i innych urządzeń medycznych naruszających ciągłość skóry [18]. Zastosowanie powyższej definicji w identyfikacji szczepów CA-MRSA wymaga modyfikacji z wielu względów. Obecnie CA-MRSA staje się stopniowo szczepem szpitalnym. Ponadto wyodrębniono grupy wysokiego ryzyka wystąpienia zakażenia CA-MRSA, do których należą dzieci, sportowcy, więźniowie, wojskowi, homoseksualiści oraz pacjenci przebywający na oddziałach ratunkowych.
Szczepy CA-MRSA mogą być przyczyną wielu chorób. Do najczęstszych należą zakażenia skóry i tkanek miękkich, stanowiące około 90% przypadków. Wśród nich przeważają ropnie i zapalenie tkanki podskórnej [19]. Zmiany we wczesnej fazie mogą przypominać ugryzienie przez pająka [20]. Odnotowano, że zakażenie niektórymi szczepami CA-MRSA wiąże się ze szczególnie ciężkim i inwazyjnym przebiegiem choroby, co sugeruje, że są one bardziej zjadliwe niż inne szczepy S. aureus. Do takich chorób należą: plamica piorunująca [21], zespół Waterhouse’a-Friderichsena, ropne zapalenie mięśni [22], martwicze zapalenie powięzi [23], zapalenie szpiku [16] i martwicze zapalenie płuc [24].
Pozaszpitalne szczepy MRSA są oporne nie tylko na β-laktamy, lecz także na tetracykliny i niekiedy makrolidy. Wiąże się to z genami warunkującymi zwiększoną zjadliwość tej populacji gronkowca złocistego. Przypadki zakażeń CA-MRSA mogą sprawiać trudności diagnostyczne, ponieważ często wykazują heterogenną ekspresję oporności na metycylinę. Pomimo znacznego postępu wiedzy w ciągu ostatnich kilku lat podstawy molekularne patogenezy CA-MRSA nie są do końca poznane. Do unikalnych cech szczepów CA-MRSA należą dwa elementy genetyczne: kompleks genów kasety chromosomalnej mec (SCCmec) zawierający gen oporności na metycylinę i gen wirulencji kodujący toksynę zabijania leukocytów – leukocydynę Pantona-Valentina (ang. Panton-Valentine leukocidin – PVL). Sekwencjonowanie genomu CA-MRSA wykazało obecność gronkowcowej kasety chromosomalnej mec typu IV (SCCmecIV) posiadającej gen oporności na metycylinę. W przeciwieństwie do elementów SCCmecI–III, które kodują cząsteczki zapewniające oporność na wiele klas antybiotyków, SCCmecIV koduje oporność tylko na antybiotyki β-laktamowe [25].
Większość prac mających na celu zrozumienie patogenezy CA-MRSA skupia się na roli PVL, niektóre badania podkreślają również wpływ -toksyny i moduliny rozpuszczalnej w fenolu (PSMs). Chociaż toksyny te są zróżnicowane strukturalnie i oddziałują na różne komórki (tj. erytrocyty, leukocyty i komórki nabłonkowe), ich funkcja w komórkach gospodarza jest podobna – tworzą pory w błonach komórek docelowych, co powoduje ich lizę. Rola PVL w patogenezie zakażeń S. aureus nie została dotychczas w pełni wyjaśniona. Jest ona egzotoksyną, która atakuje granulocyty wielojądrzaste, indukuje stan zapalny i produkcję ropnej wydzieliny, działa cytotoksycznie, co powoduje lizę leukocytów i martwicę tkanek. Na początku epidemii MRSA naukowcy twierdzili, że PVL jest głównym powodem wysokiej wirulencji infekcji wywołanych przez CA-MRSA, jednak nowe dowody podważają ten fakt, gdyż szczepy pozbawione PVL nadal cechują się znaczną zjadliwością [26]. Wydzielana przez gronkowce złociste w postaci rozpuszczalnego w wodzie monomeru -toksyna łączy się z receptorami na powierzchni wrażliwych komórek gospodarza (np. erytrocytami, limfocytami, makrofagami i komórkami nabłonkowymi). Ma ona właściwości prozapalne, hemolityczne, neurotoksyczne, może powodować również martwicę skóry.
Moduliny rozpuszczalne w fenolu w świetle najnowszych badań ze względu na silne właściwości cytolityczne w stosunku do większości komórek decydują o dużej zjadliwości tych szczepów. Chociaż większość szczepów S. aureus wytwarza PSMs, ich produkcja wśród szczepów CA-MRSA jest znacznie wyższa niż w szczepach HA-MRSA [27].
W eliminacji pozaszpitalnych szczepów gronkowca złocistego podkreślana jest wątpliwa rola dekolonizacji. Udowodniono, że donosowe stosowanie mupirocyny nie zmniejszyło kolonizacji błony śluzowej nosa i częstości występowania zakażeń wywołanych przez CA-MRSA [28]. Długotrwałe stosowanie mupirocyny spowodowało powstanie szczepów opornych [29]. Terapia antybiotykami w większości przypadków CA-MRSA nie jest rutynowo zalecana, z wyjątkiem następujących sytuacji: objawy choroby ogólnoustrojowej, choroby współistniejące lub stan immunosupresji (cukrzyca, HIV/AIDS, choroba nowotworowa), podeszły wiek, septyczne zapalenie żył, brak odpowiedzi na nacięcie i drenaż, ropień w okolicy trudnej do zdrenowania [6]. Do antybiotyków zalecanych w leczeniu zakażeń CA-MRSA należą klindamycyna, tetracykliny długo działające (doksycyklina i minocyklina), trimetoprim-sulfametaksazol (TMO-SMX), rifampicyna i kwas fusydowy [30, 31]. Klindamycyna jest aktywna in vitro wobec 80% szczepów CA-MRSA, stwierdzono jej skuteczność w leczeniu zakażeń CA-MRSA, głównie w zapaleniu skóry i tkanek miękkich [32]. Długo działające tetracykliny (minocyklina i doksycyklina) są powszechnie stosowane w leczeniu chorób związanych z CA-MRSA [33]. Dane dotyczące skuteczności terapii z użyciem TMP-SMX są ograniczone. Znane są doniesienia szacujące, że kotrimoksazol działa na 90–100% wyizolowanych szczepów CA-MRSA [34]. Rifampicyna i kwas fusydowy mogą być brane pod uwagę jako środek wspomagający w połączeniu z inną substancją czynną lub stosowane w połączeniu ze sobą [31]. W leczeniu zastosowanie znalazł również linezolid. Jest on syntetycznym chemioterapeutykiem z grupy oksazolidynonów, skutecznym przeciwko bakteriom Gram-dodatnim i hamującym syntezę białek przez oddziaływanie z podjednostką 50S rybosomu. Linezolid jest zatwierdzony od 2000 roku przez Agencję Żywności i Leków do leczenia powikłanych zakażeń skóry i tkanek miękkich oraz zapalenia płuc wywołanego przez MRSA. Charakteryzuje się skutecznością porównywalną z wankomycyną, a oporność do tej pory jest rzadkością. Ze względu na liczne działania niepożądane leku (mielosupresja, neuropatia obwodowa, zapalenie nerwu wzrokowego i kwasica mleczanowa) jego stosowanie powinno być zarezerwowane do leczenia ciężkich i powikłanych infekcji, gdy inne preparaty są nieskuteczne [35]. Wankomycyna jest lekiem pierwszego rzutu w przypadku ciężkich zakażeń MRSA. Jej stosowanie nie jest pozbawione działań niepożądanych i ograniczeń, do których należą: możliwość podawania tylko i wyłącznie w formie dożylnej, umiarkowane przenikanie do miejsc infekcji, nefrotoksyczność związana ze stosowaniem dużych dawek leku, minimalny wpływ na hamowanie produkcji czynników wirulencji, obecność szczepów niewrażliwych na wankomycynę [36].
W fazie badań znajdują się takie leki, jak glikopeptydy (telawancyna, dalbawancyna i oritawancyna) i β-laktamy (ceftarolina i ceftobiprol) [37].
Do nowych strategii terapeutycznych należą również przeciwciała przeciwko toksynom gronkowcowym (PVL, PSMs, -hemolizynom) [38]. Istnieją także doniesienia o roli metaloproteazy 10 (ADAM10), która jest niezbędna do wszczęcia procesu cytolitycznego i efektu prozapalnego -toksyny. Jest to pierwsze badanie identyfikujące receptor -toksyny, a odkrycie to najprawdopodobniej doprowadzi do powstania nowych środków leczniczych o działaniu przeciwgronkowcowym [39].
Skuteczna szczepionka przeciwko S. aureus jest od dziesięcioleci Świętym Graalem dla wszystkich podejmujących wysiłki na rzecz kontroli zakażeń gronkowcem złocistym. Dotychczas prowadzone badania sugerują, że może to być bardzo trudne, a nawet niemożliwe z wielu względów. Większość ludzi ma przeciwciała skierowane przeciwko antygenom S. aureus, które nie pełnią jednak funkcji ochronnej przeciwko zakażeniom [40]. Ponadto skuteczności szczepionki można dowieść tylko w badaniach klinicznych, co powoduje, że jej opracowanie byłoby kosztowne i pracochłonne.

Podsumowanie

Penicylina – pierwszy antybiotyk, odkryty przez Aleksandra Fleminga w 1928 roku – istotnie zmieniła rokowanie u chorych z zakażeniami i przyczyniła się znacząco do zmniejszenia umieralności z powodu infekcji. Pojawienie się szczepów opornych na antybiotyki i dynamiczne ich rozprzestrzenianie znacznie zmniejszyło możliwości terapeutyczne. U wszystkich gatunków bakterii obserwuje się w zróżnicowanym stopniu oporność na wszystkie leki przeciwbakteryjne. Do patogenów alarmowych należą już nie tylko typowe dla szpitali czynniki infekcyjne. Zjawisko to dotyczy również bakterii wywołujących zakażenia pozaszpitalne, np. CA-MRSA. Szczepy MRSA stanowią obecnie 60% infekcji szpitalnych na oddziałach intensywnej opieki medycznej i są przyczyną 70% zakażeń skóry i tkanek miękkich w społeczeństwie. Niepokojące staje się również zjawisko rozprzestrzeniania szczepów CA-MRSA do środowisk szpitalnych. Ze względu na stały wzrost oporności i dostępność nowych antybiotyków o mniejszej toksyczności wankomycyna najprawdopodobniej nie będzie lekiem z wyboru w przypadku infekcji MRSA. Trudności ze znalezieniem szczepionki przeciwko S. aureus i narastająca oporność szczepów na wiele antybiotyków niesie konieczność poszukiwania nowych możliwości terapeutycznych i analizy determinant zjadliwości.

Piśmiennictwo

1. Gorwitz R.J., Kruszon-Moran D., McAllister S.K., McQuillan G., McDougal L.K., Fosheim G.E. i inni: Changes in the prevalence of nasal colonization with Staphylococcus aureus in the United States, 2001-2004. J Infect Dis 2008, 197, 1226-1234.
2. Kluytmans J., van Belkum A., Verbrugh H.: Nasal carriage of Staphylococcus aureus: epidemiology, underlying mechanisms, and associated risks. Clin Microbiol Rev 1997, 10, 505-520.
3. Wertheim H.F., Vos M.C., Ott A., van Belkum A., Voss A., Kluytmans J.A. i inni: Risk and outcome of nosocomial Staphylococcus aureus bacteraemia in nasal carriers versus non-carriers. Lancet 2004, 364, 703-705.
4. Kirby W.M.: Extraction of a highly potent penicillin in activator from penicillin resistant staphylococci. Science 1944, 99, 452-453.
5. Jevons M.P.: “Celbenin” – resistant staphylococci. Br Med J 1961, 1, 124-125.
6. DeLeo F.R., Otto M., Kreiswirth B.N., Chambers H.F.: Community-associated meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Lancet 2010, 375, 1557-1568.
7. Hryniewicz W.: Antybiotykooporność – co musimy zrobić dziś? Pol Merk Lek 2011, 179, 305-309.
8. Lewis H.C., Mølbak K., Reese C., Aarestrup F.M., Sel­chau M., Sørum M. i inni: Pigs as source of methicillin-resistant Staphylococcus aureus CC398 infections in humans, Denmark. Emerg Infect Dis 2008, 9, 1383-1389.
9. Udo E.E., Pearman J.W., Grubb W.B.: Genetic analysis of community isolates of MRSA in Western Australia. J Hosp Inf 1993, 25, 97-108.
10. Center for Disease Control and Prevention (CDC): Four pediatric deaths from community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus – Minnesota and North Dakota, 1997-1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 1999, 48, 707-710.
11. Aiello A.E., Lowy F.D., Wright L.N., Larson E.L.: Meticillin-resistant Staphylococcus aureus among US prisoners and military personnel: review and recommendations for future studies. Lancet Infect Dis 2006, 6, 335-341.
12. Center for Disease Control and Prevention (CDC): Outbreaks of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus skin infections – Los Angeles County, California, 2002-2003. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2003, 52, 88.
13. Begier E.M., Frenette K., Barrett N.L., Mshar P., Petit S., Boxrud D.J. i inni: A high-morbidity outbreak of methicillin-resistant Staphylococcus aureus among players on a college football team, facilitated by cosmetic body shaving and turf burns. Clin Infect Dis 2004, 39, 1446-1453.
14. Adcock P.M., Pastor P., Medley F., Patterson J.E., Mur­phy T.V.: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus in two child care centers. J Infect Dis 1998, 178, 577-580.
15. Moran G.J., Krishnadasan A., Gorwitz R.J, Fosheim G.E., McDougal L.K., Carey R.B. i inni: Methicillin-resistant S. aureus infections among patients in the emergency department. N Engl J Med 2006, 355, 666-674.
16. Arnold S.R., Elias D., Buckingham S.C., Thomas E.D., Novais E., Arkader H. i inni: Changing patterns of acute hematogenous osteomyelitis and septic arthritis: emergence of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Pediatr Orthop 2006, 26, 703-708.
17. McDougal L.K., Steward C,D., Killgore G.E., Chaitram J.M., McAllister S.K., Tenover F.C.: Pulsed-field gel electrophoresis typing of oxacillin-resistant Staphylococcus aureus isolates from the United States: establishing a national database. J Clin Microbiol 2003, 41, 5113-5120.
18. Morrison M.A., Hageman J.C., Klevens R.M.: Case definition for community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Hosp Infect 2006, 62, 241.
19. Fridkin S.K., Hageman J.C., Morrison M., Sanza L.T., Como-Sabetti K., Jernigan J.A. i inni: Methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in three communities. N Engl J Med 2005, 352, 1436-1444.
20. Naimi T.S., LeDell K.H., Como-Sabetti K., Borchardt S.M., Boxrud D.J., Etienne J. i inni: Comparison of community- and health care-associated, methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. JAMA 2003, 290, 2976-2984.
21. Kravitz G.R., Dries D.J., Peterson M.L., Schlievert P.M.: Purpura fulminans due to Staphylococcus aureus. Clin Infect Dis 2005, 40, 941-947.
22. Pannaraj P.S., Hulten H.G., Gonzales B.E., Mason E.O., Kaplan S.L.: Infective pyomyositis and myositis in children in the era of community-acquired, methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Clin Infect Dis 2006, 43, 953-960.
23. Miller L.G., Perdreau-Remington F., Rieg G., Mehdi S., Perlroth J., Bayer A.S. i inni: Necrotizing fasciitis caused by community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus in Los Angeles. N Engl J Med 2005, 352, 1445-1453.
24. Hageman J.C., Uyeki T.M., Francis J.S., Jernigan D.B., Wheeler J.G., Bridges C.B. i inni: Severe community-acquired pneumonia due to Staphylococcus aureus, 2003–04 influenza season. Emerg Infect Dis 2006, 12, 894-899.
25. Ma X.X., Ito T., Tiensasitorn C., Jamklang M., Chongtrakool P., Boyle-Vavra S. i inni: Novel type of staphylococcal cassette chromosome mec identified in community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus strains. Antimicrob Agents Chemother 2002, 46, 1147-1152.
26. Otto M.: Basis of virulence in community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Annu Rev Microbiol 2010, 64, 143-162.
27. Wang R., Braughton K.R., Kretschmer D., Bach T.H., Queck S.Y., Li M. i inni: Identification of novel cytolytic peptides as key virulence determinants for community-associated MRSA. Nat Med 2007, 13, 1510-1514.
28. Vandenesch F., Naimi T., Enright M.C., Lina G., Nimmo G.R., Heffernan H. i inni: Community-acquired methicillin-resistant Staphylococcus aureus carrying Panton-Valentine leukocidin genes: worldwide emergence. Emerg Infect Dis 2003, 9, 978-984.
29. Pérez-Fontán M., Rosales M., Rodríguez-Carmona A., Falcón T.G., Valdés F.: Mupirocin resistance after long-term use for Staphylococcus aureus colonization in patients undergoing chronic peritoneal dialysis. Am J Kidney Dis 2002, 39, 337-341.
30. Barton M., Hawkes M., Moore D., Conly J., Nicolle L., Allen U. i inni: Guidelines for the prevention and management of community-associated methicillin-resistant Staphylococcus aureus: a perspective for Canadian health care practitioners. Can J Infect Dis Med Microbiol 2006, 17 Suppl C, 4c-24c.
31. Nathwani D., Morgan M., Masterton R.G., Dryden M., Cookson B.D., French G. i inni: Guidelines for UK practice for the diagnosis and management of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA) infections presenting in the community. J Antimicrob Chemother 2008, 61, 976-994.
32. Martínez-Aguilar G., Hammerman W.A., Mason E.O., Kaplan S.L.: Clindamycin treatment of invasive infections caused by community-acquired, methicillin-resistant and methicillin-susceptible Staphylococcus aureus in children. Pediatr Infect Dis J 2003, 22, 593-598.
33. Ruhe J.J., Monson T., Bradsher R.W., Menon A.: Use of long-acting tetracyclines for methicillin-resistant Staphylococcus aureus infections: case series and review of the literature. Clin Infect Dis 2005, 40, 1429-1434.
34. Liu C., Graber C.J., Karr M., Diep B.A., Basuino L., Schwartz B.S. i inni: A population-based study of the incidence and molecular epidemiology of methicillin-resistant Staphylococcus aureus disease in San Francisco, 2004-2005. Clin Infect Dis 2008, 46, 1637-1646.
35. Watkins R.R., Lemonovich T.L., File T.M. An evidence-based review of linezolid for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): place in therapy. Core Evid 2012, 7, 131-143.
36. Stevens D.L, Ma Y., Salmi D.B, McIndoo E., Wallace R.J., Bryant A.E.: Impact of antibiotics on expression of virulence-associated exotoxin genes in methicillin-sensitive and methicillin-resistant Staphylococcus aureus. J Infect Dis 2007, 195, 202-211.
37. Pan A., Lorenzotti S., Zoncada A.: Registered and investigational drugs for the treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus infection. Recent Pat Antiinfect Drug Discov 2008, 3, 10-33.
38. Otto M.: Antibodies to block Staph virulence. Chem Biol 2007, 14, 1093-1094.
39. Wilke G.A., BubeckWardenburg J.: Role of a disintegrin and metalloprotease 10 in Staphylococcus aureus alpha-hemolysin-mediated cellular injury. Proc Natl Acad Sci U S A 2010, 107, 13473-13478.
40. Jensen K.: A normally occurring Staphylococcus antibody in human serum. Acta Pathol Microbiol Scand 1958, 44, 421-428.

Otrzymano: 19 V 2014 r.
Zaakceptowano: 10 VI 2014 r.