Practical aspects of diagnosing metabolic dysfunction-associated fatty liver disease

Wstęp

Stłuszczeniowa choroba wątroby związana z zaburzeniami metabolicznymi (metabolic dysfunction-associated fatty liver disease – MAFLD) występuje powszechnie w społeczeństwach cywilizowanych, a u jej podłoża leży głównie otyłość trzewna [1, 2]. Z uwagi na rozpowszechnienie w grupie pacjentów z zespołem metabolicznym oraz schorzeniami sercowo-naczyniowymi, w tym także związanymi z miażdżycą (atherosclerotic cardiovascular disease – ASCVD), oraz jako schorzenie cywilizacyjne MAFLD znajduje się w kręgu zainteresowań lekarzy wielu specjalizacji. Choroba ta może być zdiagnozowana w różnych stadiach klinicznych, od niepowikłanego stłuszczenia wątroby, które bardzo dobrze rokuje, przez stłuszczeniowe zapalenie wątroby (non-alco­holic steatohepatitis – NASH) i zwłóknienie, które stanowi stan poprzedzający rozwój poważnych konsekwencji hepatologicznych u osób z MAFLD, takich jak marskość czy rak wątrobowokomórkowy [3]. Szacuje się, że u 15–20% pacjentów z NASH rozwinie się marskość wątroby w ciągu 10–20 lat [4]. Najpoważniejszymi następstwami MAFLD są jednak powikłania pozawątrobowe – metaboliczne i sercowo-naczyniowe, w tym ASCVD, niewydolność serca, zaburzenia rytmu serca oraz wady zastawkowe [5, 6]. Wen i wsp. [5] w metaanalizie obejmującej niemal 40 mln pacjentów z MAFLD wykazali, że ryzyko wystąpienia schorzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów z MAFLD jest dwukrotnie wyższe niż u pacjentów bez MAFLD. Rozpoznanie MAFLD umożliwia zatem identyfikację chorych, u których ryzyko sercowo-naczyniowe może być zwiększone i którzy mogą odnieść korzyści kliniczne z profilaktyki sercowo-naczyniowej. W 2020 r. zmieniono zasady rozpoznawania stłuszczeniowej choroby wątroby, odstąpiono od podziału na alkoholową i niealkoholową stłuszczeniową chorobę wątroby.
Celem opracowania jest określenie zasad rozpoznawania MAFLD oraz identyfikacja grup pacjentów, u których należy poszukiwać MAFLD.

Epidemiologia MAFLD

Rozpowszechnienie MAFLD w krajach cywilizowanych jest coraz większe z uwagi na coraz wyższy odsetek schorzeń predysponujących do jej wystąpienia, głównie otyłości i cukrzycy typu 2. Częstość występowania MAFLD jest zróżnicowana i zależy zarówno od czynników geograficznych, jak i od obecności schorzeń biorących udział w patogenezie MAFLD – otyłości, cukrzycy typu 2 oraz zespołu metabolicznego. W metaanalizie 86 badań z 22 krajów wykazano, że globalne występowanie niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (non-alcoholic fatty liver disease – NAFLD) wynosiło 25,2%, najwyższy odsetek notowano w rejonie Środkowego Wschodu (31,8%) oraz w Ameryce Południowej (30,4%), niższy w Europie (23%), a najniższy w Afryce (13,5%) [6]. W badaniu National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES) częstość występowania MAFLD w latach 2011–2018 wynosiła 34,8%, częściej stwierdzano ją u mężczyzn (38,5% vs 31,1%). Zanotowano także wzrost częstości występowania MAFLD wraz z wiekiem, z 23,2% w wieku 18–39 lat do 43,8% w wieku powyżej 60 lat [7]. Chen i wsp. [8] wykazali, że w grupie 139 170 badanych częstość występowania MAFLD wynosiła 26,1% (mężczyźni 35,4%, kobiety 14,1%). W tym badaniu wykazano także różnice w częstości występowania MAFLD w zależności od statusu hormonalnego kobiet: w okresie przedmenopauzalnym 6,1%, w okresie menopauzy 16,8%, w okresie pomenopauzalnym 30,2%, co zapewne wiązało się z wiekiem badanych. Różnice w częstości występowania MAFLD obserwowano także w zależności od masy ciała, co wynika z patogenezy schorzenia. Wśród pacjentów z niedowagą, prawidłową masą ciała, nadwagą i otyłością MAFLD występowała odpowiednio u 0,1%, 4%, 27,4% oraz 59,8% badanych [8]. W analizie 116 badań obejmującej 2 667 052 pacjentów z nadwagą lub otyłością częstość występowania MAFLD wynosiła 50,7% (mężczyźni 59%, kobiety 47,5%). Obserwowano istotne zróżnicowanie geograficzne występowania MAFLD w populacji osób z nadwagą lub otyłością. Co ciekawe, w polskiej populacji odnotowano 87,2% pacjentów z MAFLD w tej grupie [9].

Aktualna definicja MAFLD

Po 40 latach obowiązywania podziału stłuszczeniowej choroby wątroby na alkoholową i niealkoholową uznano, że uzasadnienie etiologii schorzenia opierające się na fakcie konsumpcji alkoholu jest niewystarczające. Ustalono także, że rozpoznanie stłuszczenia wątroby o etiologii alkoholowej jest stygmatyzujące. Grono ekspertów zaproponowało zastąpienie określenia NAFLD terminem MAFLD, a także nową definicję choroby, w której czynniki metaboliczne są traktowane jako najistotniejsze w patogenezie [10]. Wykazano, że definicja MAFLD lepiej niż NAFLD określa patogenezę schorzenia, ale także lepiej prognozuje wystąpienie zwłóknienia wątroby czy powikłań sercowo-naczyniowych [11, 12].
Do rozpoznania MAFLD konieczne jest spełnienie dwóch kryteriów: wykazanie cech stłuszczenia wątroby oraz określonego profilu klinicznego. Cechy stłuszczenia wątroby powinny być stwierdzone w badaniach laboratoryjnych i/lub badaniu obrazowym, i/lub histopatologicznym (biopsja wątroby). Rozpoznanie MAFLD w przypadku występowania cech stłuszczenia wątroby można ustalić w jednej z trzech sytuacji klinicznych:

• u pacjenta z nadwagą lub otyłością,
• u pacjenta cukrzycą typu 2,
• u pacjenta prawidłową masą ciała bez cukrzycy typu 2, ale z dwoma określonymi nieprawidłowościami metabolicznymi (ryc. 1) [10].

Zgodnie z aktualnymi kryteriami do rozpoznania MAFLD konieczne jest zatem wykonanie: badań laboratoryjnych, badania obrazowego (najczęściej ultrasonograficznego jamy brzusznej), dokładnego wywiadu dotyczącego występowania schorzeń współistniejących, pomiaru masy ciała, wzrostu i obwodu talii, pomiaru ciśnienia tętniczego.
Definicja stłuszczeniowej choroby wątroby, mimo że została zmieniona zaledwie trzy lata temu, uległa kolejnym modyfikacjom wraz z pojawieniem się nowej wiedzy na temat tego schorzenia. W czerwcu 2023 r. przedstawiciele międzynarodowych towarzystw hepatologicznych: European Association for the Study of the Liver (EASL), La Asociación Latinoamericana para el Estudio del Hígado (ALEH) oraz American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD) opublikowali konsensus, w którym zalecono stosowanie terminu stłuszczeniowa choroba wątroby (steatosis liver disease – SLD) określającego stłuszczenie wątroby niezależnie od etiologii.
Wyróżniono podgrupy pacjentów, w zależności od etiologii stłuszczenia:

• MASLD (metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease) zamiast NAFLD – MASLD definiuje pacjentów ze stłuszczeniem wątroby i co najmniej jednym z pięciu kardiometabolicznych czynników ryzyka,
• MetALD (MASLD and increased alcohol intake) – MASLD oraz zwiększone spożycie alkoholu definiowane jako tygodniowe spożycie co najmniej 140 g przez kobiety lub 210 g przez mężczyzn,
• ALD (alcohol related liver disease) – stłuszczenie wątroby związane wyłącznie ze spożywaniem alkoholu,
• SLD wtórne do innych schorzeń,
• SLD kryptogenne [13].

Do rozpoznania MASLD lub MetALD konieczne jest spełnienie co najmniej jednego z pięciu kryteriów kardiometbolicznych:

• nadwaga lub otyłość, lub otyłość brzuszna,
• stosowanie leków przeciwcukrzycowych lub stężenie glukozy na czczo ≥ 5,6 mmol/l (100 mg/dl), lub stężenie glukozy 2 godziny po obciążeniu ≥ 7,8 mmol/l (140 mg/dl), lub HbA1c ≥ 5,7% (39 mmol/l),
• stosowanie leków hipotensyjnych lub ciśnienie tętnicze ≥ 130/85 mm Hg,
• stosowanie leków hipolipemizujących lub stężenie TG ≥ 1,7 mmol/l (150 mg/dl),
• stosowanie leków hipolipemizujących lub stężenie cholesterolu HDL ≤ 1 mmol/l (40 mg/dl) u mężczyzn lub ≤ 1,3 mmol/l (50 mg/dl) u kobiet [13].

Należy podkreślić, że zarówno w definicji MAFLD, jak i MASLD kluczowe znaczenie ma obecność czynników metabolicznych, które są w nich inaczej określone [10, 13]. W definicji MAFLD jest więcej czynników metabolicznych, wymienione są m.in. stężenie białka ostrej fazy (high sensitivity C-reactive protein – hsCRP) oraz wskaźnik insulinooporności (homeostatic model assessment for insulin resistance – HOMA-IR). Rozpoznanie wymaga także stwierdzenia co najmniej dwóch z wymienionych czynników metabolicznych.
Opublikowane są już pierwsze doniesienia badawcze dotyczące pacjentów z SLD według najnowszej nomenklatury. Song i wsp. [14] w badaniu obejmującym pacjentów szpitalnych i ambulatoryjnych ze stłuszczeniową chorobą wątroby wykazali spójność definicji NAFLD i MASLD. Z kolei Schneider i wsp. [15] w subanalizie populacji pacjentów UK Biobank wykazali różnice w charakterystyce klinicznej chorych z MASLD i MetALD, podkreślając, że nowe definicje pozwalają uwidocznić niejednorodność obrazu klinicznego SLD.
Zaproponowany w 2023 r. podział SLD na pięć podtypów dobrze oddaje niejednorodny obraz kliniczny choroby oraz pokazuje, jak zróżnicowana jest jej etiologia (ryc. 2).

Grupy pacjentów, u których należy poszukiwać MAFLD

MAFLD jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby, której istotnym czynnikiem patogenetycznym jest insulinooporność trzewnej tkanki tłuszczowej w przebiegu nadmiernej masy ciała lub otyłości brzusznej [16]. Z uwagi na swoją patogenezę MAFLD występuje zatem u większości pacjentów z otyłością i/lub cukrzycą typu 2 i w tych grupach należy jej aktywnie poszukiwać.
W ostatnich latach nastąpiła zmiana nie tylko nazewnictwa stłuszczeniowej choroby wątroby i kryteriów jej rozpoznania, lecz także postrzegania tego schorzenia przez niehepatologiczne środowiska naukowe. Podkreślany jest związek MAFLD ze schorzeniami sercowo-naczyniowymi, głównie ASCVD. Zależność między MAFLD a chorobami sercowo-naczyniowymi jest dwukierunkowa i wynika głównie z powszechnego występowania w tych grupach pacjentów klasycznych i nieklasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego [17]. U większości chorych z MAFLD stwierdza się insulinooporność, nadciśnienie tętnicze, dyslipidemię, nadwagę lub otyłość [18]. Ponadto MAFLD wiąże się z częstym występowaniem nieklasycznych czynników ryzyka sercowo-naczyniowego: przewlekłej choroby nerek, hiperurykemii, niskiego stężenia witaminy D i niskiego stężenia adiponektyny [19, 20]. Zgodnie z zaleceniami ekspertów Polskiego Towarzystwa Kardiologicznego z uwagi na częste współwystępowanie MAFLD i schorzeń sercowo-naczyniowych oraz metabolicznych należy aktywnie poszukiwać MAFLD u pacjentów z chorobami kardiologicznymi i metabolicznymi. Diagnostykę w kierunku MAFLD powinno się prowadzić u pacjentów z: zaburzeniami gospodarki węglowodanowej, dyslipidemią, nad­ciśnieniem tętniczym, nadwagą lub otyłością, ASCVD, zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych [21].

Praktyczne aspekty rozpoznawania MAFLD

Diagnostyka MAFLD w codziennej praktyce klinicznej nie jest trudna, a narzędzia służące do rozpoznania tej choroby są powszechnie dostępne. Podobnie jednak jak w przypadku wielu innych schorzeń zdarzają się sytuacje kliniczne, w których pomimo jasno określonych kryteriów napotyka się trudności diagnostyczne.
Najczęściej MAFLD przebiega bezobjawowo, ale niektórzy pacjenci odczuwają niespecyficzne objawy, takie jak zmęczenie, osłabienie i dyskomfort w prawym podżebrzu. W badaniu, w którym brali udział lekarze różnych specjalizacji, większość z nich deklarowała, że u mniej niż 10% pacjentów z MAFLD występują objawy, choć aż 79–87% chorych ma obniżoną jakość życia [22]. W retrospektywnym badaniu RESTORE wykazano, że większość pacjentów z NAFLD miała objawy brzuszne, 64% odczuwało zmęczenie, a aż 41% miało problemy ze snem. Co 10. pacjent nie miał objawów [23]. Z jednej strony symptomatologia MAFLD jest niespecyficzna, co może utrudniać lub opóźniać rozpoznanie choroby. Z drugiej strony wytyczne towarzystw naukowych zalecają poszukiwanie MAFLD wśród chorych z obrazem stłuszczenia wątroby o określonym profilu klinicznym, a nie z danymi objawami [24, 25].
Zwykle MAFLD występuje u osób z nadwagą lub otyłością albo u pacjentów z cukrzycą typu 2. W tych grupach rozpoznanie MAFLD jest dosyć łatwe, wymaga potwierdzenia obrazu stłuszczenia wątroby. Zgodnie z obowiązującą definicją MAFLD według Eslam i wsp. [10] schorzenie to może występować także u pacjentów z prawidłową masą ciała, bez cukrzycy, ale z nieprawidłowościami metabolicznymi. Ta postać MAFLD określana jest jako lean MAFLD, a jej diagnoza jest utrudniona z uwagi na konieczność identyfikacji co najmniej dwóch nieprawidłowości, które nie zawsze są standardowo oceniane. Częstość występowania lean MAFLD jest zróżnicowana geograficznie. W metaanalizie obejmującej 10,5 mln osób wykazano, że wśród pacjentów z NAFLD u 19,2% badanych występowała lean NAFLD [26]. Lee i wsp. [9] wykazali, że w grupie 8,5 mln osób w wieku 40–64 lat bez schorzeń sercowo-naczyniowych lean MAFLD występowała u 5,5% pacjentów. W diagnostyce lean MAFLD konieczne jest wykazanie poza cechami stłuszczenia wątroby co najmniej dwóch nieprawidłowości metabolicznych. Możliwe jest istotne niedoszacowanie występowania MAFLD u pacjentów z prawidłową masą ciała i bez cukrzycy typu 2, ponieważ nie wszystkie z wymienionych nieprawidłowości metabolicznych są standardowo oceniane. Ordoñez-Vázquez i wsp. [27] porównali kryteria rozpoznania NAFLD i MAFLD u pacjentów z nadwagą lub otyłością oraz u pacjentów z prawidłową masą ciała. Grupę 3847 pacjentów z potwierdzonym w badaniu obrazowym stłuszczeniem wątroby podzielono w zależności od masy ciała. U pacjentów z nadwagą lub otyłością częstość występowania NAFLD wynosiła 63,6%, a częstość występowania MAFLD 65,3% (p = 0,22). Zgodności rozpoznań NAFLD i MAFLD nie obserwowano w grupie pacjentów z prawidłową masa ciała – częstość występowania MAFLD była istotnie niższa niż NAFLD (7,9% vs 18,3%, p < 0,001). Wyniki tego badania pokazują, że wśród pacjentów z prawidłową masą ciała i bez cukrzycy typu 2 istnieje duże ryzyko niedoszacowania występowania MAFLD. W badaniu NHANES III także stwierdzono brak wszystkich danych umożliwiających rozpoznanie MAFLD. U 8,6% pacjentów z prawidłową masą ciała i bez cukrzycy typu 2 brakowało wyników badań laboratoryjnych: lipidogramu lub hsCRP [28].
Kolejnym ograniczeniem w rozpoznawaniu MAFLD jest interpretacja wyników aktywności enzymów wątrobowych. Należy pamiętać, że obraz funkcji wątroby w pełni oddają nie tylko aktywność aminotransferazy asparaginowej (ASPAT) czy aminotransferazy alaninowej (ALAT). Diagnostykę należy poszerzyć co najmniej o oznaczenie aktywności γ-glutamylotranspeptydazy (GGTP). U części pacjentów z MAFLD, głównie ze współistniejącą cukrzycą typu 2, aktywności ASPAT i ALAT są prawidłowe, a istotnie podwyższona jest jedynie aktywność GGTP. W badaniu RESTORE wykazano, że w diagnostyce NAFLD oznaczenie aktywności ASPAT i ALAT zlecał wysoki odsetek gatroenterologów i lekarzy POZ, odpowiednio 93% i 96%, podobnie jak oznaczenie aktywności GGTP, 87% i 78% [23]. Należy pamiętać, że prawidłowa aktywność ASPAT, ALAT i GGTP nie wyklucza stłuszczenia wątroby.
Ocena stłuszczenia wątroby w badaniu ultrasonograficznym jamy brzusznej także może nie być jednoznaczna. Histologicznie stłuszczenie wątroby definiowane jest jako obecność wakuoli tłuszczu w co najmniej 5% hepatocytów. Stopień pierwszy stłuszczenia (S1) występuje wówczas, gdy obserwuje się mniej niż 33% stłuszczonych hepatocytów, stopień drugi (S2) 33–66%, a stopień trzeci (S3), gdy widoczne jest stłuszczenie co najmniej 66% hepatocytów. Badanie ultrasonograficzne jamy brzusznej cechuje się dużą dostępnością i niskim kosztem. Jego czułość w rozpoznawaniu stłuszczenia wątroby wynosi 93% u pacjentów, u których jest co najmniej 33% stłuszczonych hepatocytów, ale istotnie się obniża, gdy stłuszczenie wątroby jest mniejsze. Możliwe jest zatem niedoszacowanie obrazowe stłuszczenia wątroby u pacjentów w początkowym stadium MAFLD.

Podsumowanie

Wczesna diagnostyka MAFLD jest istotna, ponieważ wdrożenie odpowiedniego postępowania w tym schorzeniu zapobiega powikłaniom wątrobowym i sercowo-naczyniowym. Zmieniające się definicje i szczegółowe kryteria rozpoznania stłuszczeniowej choroby wątroby pokazują, jak zróżnicowane są etiologia tego schorzenia i jego obraz kliniczny. We wszystkich ostatnich definicjach obowiązuje wspólny schemat rozpoznania, który opiera się na wykazaniu cech stłuszczenia wątroby oraz nieprawidłowości metabolicznych.

Piśmiennictwo