Praktyczne zastosowanie leków mukoaktywnych

Wstęp

Stale produkowana wydzielina w drogach oddechowych (do 100 ml dziennie) chroni błonę śluzową przed wysychaniem i umożliwia prawidłową czynność rzęsek nabłonka oddechowego [1]. Jej nadmierna produkcja, m.in. w odpowiedzi na miejscowy stan zapalny, upośledza zdolność błony śluzowej do samooczyszczania, a jednocześnie wyzwala odruch kaszlu, będący jednym z podstawowych fizjologicznych mechanizmów ułatwiających oczyszczanie dróg oddechowych [1]. Infekcja wirusowa układu oddechowego (przeważająca etiologia zakażeń zarówno górnego, jak i dolnego odcinka) przebiega zazwyczaj w dwóch fazach: pierwsza faza charakteryzuje się przekrwieniem i obrzękiem błony śluzowej w odpowiedzi na wtórne mediatory stanu zapalnego (prostaglandyny, leukotrieny, bradykinina, tlenek azotu i histamina) oraz hipersekrecją – jest to tzw. faza przekrwienno-obrzękowo-hipersekrecyjna, w drugiej fazie, tzw. gęstej, następuje zgęstnienie wydzieliny i zwiększenie jej lepkości (nadmierna produkcja fukomucyn kosztem sialomucyn, co sprzyja tworzeniu się mostków siarczkowych między łańcuchami mukopoli-sacharydów oraz kompleksów białkowo-mukopolisacharydowych), a w wyniku domieszki złuszczonego nabłonka oraz neutrofilów zmiana zabarwienia na żółtozielonkawe [2]. Klinicznie objawia się to jako ewolucja suchego, nieproduktywnego kaszlu w kierunku kaszlu produktywnego (wilgotnego) z trudnościami w odkrztuszeniu gęstej i lepkiej wydzieliny. Podstawowym działaniem w tej fazie jest prawidłowa pielęgnacja, tj. odpowiednie nawodnienie dróg oddechowych i nawilżenie powietrza. Prawidłowe nawodnienie osiąga się poprzez zwiększenie ilości płynów podawanych doustnie, najlepiej wody mineralnej (osoby dorosłe ok. 2–3 l na dobę, uwaga na chorych z niewydolnością krążenia i/lub nerek), lub drogą wziewną (nebulizacje roztworem fizjologicznym soli), co jest niezbędne również do działania leków mukoaktywnych [3]. Nawodnienie dróg oddechowych jest szczególnie ważne u dzieci.
Z uwagi na patofizjologię schorzeń dróg oddechowych zwalczanie zagęszczenia wydzieliny w celu ułatwienia jej odkrztuszania jest kluczowym działaniem wspomagającym naturalne mechanizmy obronne w zakażeniach wirusowych dróg oddechowych oraz antybiotykoterapię w zakażeniach bakteryjnych [2].
Uzasadnione jest zatem stosowanie leków wpływających na wydzielanie bardziej wodnistego, łatwiejszego do ewakuacji śluzu. Środki farmakologiczne, które wpływają na zmianę składu i właściwości śluzu wewnątrzoskrzelowego, tworzą szeroką grupę leków mukoaktywnych. Klasycznie wśród substancji mukoaktywnych wyróżnia się leki mukolityczne, mukokinetyczne, mukoregulujące oraz wykrztuśne (tab. 1), jednak podział ten jest w dużej mierze umowny, oparty na dominującym mechanizmie działania (wiele substancji mukoaktywnych charakteryzuje się działaniem wielokierunkowym, a w niektórych przypadkach mechanizm nie jest do końca poznany) [4, 5]. Ze względu na brak możliwości jednoznacznego rozdzielenia tych grup podział ten jest pomijany w podręcznikach farmakologii [6].

Krótka charakterystyka i dostępność handlowa wybranych leków mukoaktywnych [2, 6]

Ambroksol jest biologicznie aktywnym, głównym metabolitem bromheksyny, który wpływa bezpośrednio na gruczoły okołooskrzelowe, pobudzając komórki kubkowe oraz gruczoły surowicze i tym samym zmniejszając lepkość wydzieliny oskrzelowej. Ponadto stymuluje produkcję surfaktantu w pęcherzykach płucnych oraz poprawia transport śluzowo-rzęskowy. Wykazano również jego działanie przeciwzapalne (zmniejszenie poinfekcyjnej nadreaktywności oskrzeli i wynikającego z tego napadowego kaszlu), a także stymulujące makrofagi dróg oddechowych do wydzielania interleukin. Przy stosowaniu równocześnie z amoksycyliną, cefuro­ksymem, erytromycyną oraz doksycykliną podnosi stężenie tych antybiotyków w ślinie, w nieznanym dotąd mechanizmie. Preparaty ambroksolu w postaci kropel, syropu, tabletek oraz kapsułek są dostępne bez recepty (OTC), natomiast w postaci płynu do inhalacji z nebulizatora są wydawane na receptę. Bromheksyna jest syntetyczną pochodną naturalnego alkaloidu wazycyny. Wpływa na klirens śluzowo-rzęskowy, zmniejszając lepkość śluzu oskrzelowego oraz aktywując nabłonek rzęskowy. Działa również antyoksydacyjnie poprzez wychwytywanie wolnych rodników ponadtlenkowych i wodorotlenkowych. Preparaty bromheksyny w postaci kropel, syropu oraz tabletek są dostępne OTC.
N-acetylocysteina (N-ACC) jest pochodną L-cysteiny, a dzięki reaktywnej grupie tiolowej zmniejsza lepkość śluzu oskrzelowego poprzez rozbicie mostków disiarczkowych w części białkowej śluzu. Ma także działanie antyoksydacyjne, ponieważ wiąże wolne rodniki i zmniejsza przyczepność bakterii. Istotne jest, aby przy podawaniu penicylin, tetracyklin, cefalosporyn oraz aminoglikozydów zachować co najmniej 2-godzinny odstęp między lekami ze względu na możliwość inaktywacji antybiotyków. Preparaty N-ACC w postaci tabletek, tabletek musujących, roztworu doustnego, granulatu lub proszku do sporządzania roztworu doustnego są dostępne OTC.
Karbocysteina również jest pochodną L-cysteiny, która z kolei nie posiada reaktywnych grup tiolowych, ale poprzez działanie wewnątrzkomórkowe stymuluje wytwarzanie śluzu o małej lepkości (wzrost syntezy kwaśnych polianionowych sialomucyn w stosunku do fukomucyn), hamując jednocześnie syntezę śluzu o dużej lepkości. Ostatecznie zmniejsza ona ilość produkowanego śluzu i powoduje, że jest on mniej lepki i rzadszy, co ułatwia jego odkrztuszanie. Preparaty karbocysteiny w postaci roztworu doustnego oraz kapsułek są dostępne OTC, w postaci tabletek do ssania lub syropu są wydawane na receptę. Erdosteina to tiolaktonowa pochodna cysteiny wykazująca działanie upłynniające śluz, przeciwbakteryjne, antyoksydacyjne i przeciwzapalne. Erdosteina poprawia klirens rzęskowy, a poprzez zmniejszenie przylegania bakterii do nabłonka wywiera bezpośrednie działanie przeciwbakteryjne. Preparaty erdosteiny w postaci proszku do sporządzania zawiesiny doustnej są dostępne OTC lub mogą być wydawane na receptę, natomiast w postaci kapsułek są wydawane wyłącznie na receptę.

Zastosowanie leków mukoaktywnych w wybranych schorzeniach układu oddechowego

Leki łagodzące objawy infekcji dróg oddechowych dostępne OTC należą do najczęściej samodzielnie stosowanych przez pacjentów środków leczniczych, mimo że skuteczność wielu z nich nie została potwierdzona w wiarygodnych badaniach (większość z nich obejmowała nieliczne grupy pacjentów, często bez randomizacji i grupy kontrolnej – placebo, a ocena wyników opierała się na subiektywnych odczuciach osób badanych) [2, 7]. Większość wykorzystywanych w praktyce wskazań do stosowania tych leków, w tym leków mukoaktywnych, wynika ze znajomości patofizjologii zakażeń układu oddechowego i opiera się na doświadczeniu klinicznym lekarzy, jednakże pojawia się coraz więcej rzetelnych badań dotyczących tych substancji. Krótki przegląd z 2019 r. opartych na dowodach danych dotyczących skuteczności i bezpieczeństwie tych substancji (ambroksol, bromheksyna, karbocysteina, erdosteina, N-ACC) w leczeniu zakażeń dróg oddechowych wykazał, że dostępne wyniki badań z randomizacją, kontrolowanych i obserwacyjnych, a także rzeczywiste doświadczenia sugerują, że produkty te są przydatne w leczeniu zapalenia błony śluzowej nosa i zatok oraz zapalenia oskrzeli [8].

Ostre zapalenie błony śluzowej nosa i zatok

Ostre zapalenie błony śluzowej nosa i zatok (OZNZ) początkowo przebiega z obrzękiem błony śluzowej oraz obfitą wydzieliną surowiczą, a po kilku dniach, w fazie powirusowego OZNZ, charakteryzuje się gęstą wydzieliną śluzową lub śluzowo-ropną [2]. Podstawą postępowania jest wówczas toaleta nosa oraz jego pielęgnacja, odpowiednie nawodnienie dróg oddechowych i nawilgocenie powietrza. Stosowanie leków mukolitycznych w ostrym zapaleniu zatok nie zostało sprawdzone w wiarygodnych badaniach [9] (dostępne pojedyncze badanie włoskie – skuteczność bromheksyny większa niż placebo [10]), jednak w codziennej praktyce ambulatoryjnej są one powszechnie używane. Jeszcze częściej stosowane są leki sekretolityczne pochodzenia roślinnego, co znajduje odzwierciedlenie w polskich „Rekomendacjach postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego” w postaci zalecenia o sile i jakości BII [siła zaleceń B – umiarkowanie silne dowody; jakość dowodów II – dowody pochodzące z więcej niż jednego właściwie przeprowadzonego badania naukowego, bez randomizacji lub dowody z badań kohortowych lub klinicznych kontrolowanych (najlepiej z więcej niż jednego ośrodka) lub dowody z badań przeprowadzonych w sposób niekontrolowany, ale z bardzo wyraźnymi wynikami]: w fazie powirusowego OZNZ można stosować sekretolityczne leki ziołowe [2]. Dotychczas przeprowadzono tylko kilka badań z randomizacją mających na celu ocenę skuteczności związków ziołowych w leczeniu OZNZ, które nie są reprezentatywne dla pełnego spektrum tych środków, dlatego nie ma jednoznacznego stanowiska co do zaleceń [10]. Autorzy „Rekomendacji postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego”, powołując się na dokument EPOS 2012, donoszą o możliwych pozytywnych efektach zastosowania ekstraktu z pelargonii oraz Myrtolu (mieszanina destylatów olejków eterycznych) [2, 10, 11]. Ostatnio dość popularna stała się mieszanina ziół: korzenia goryczki (radix gentianae), kwiatu pierwiosnka z kielichem (Primulae flos cum calycibus), ziela szczawiu (Rumicis herba), kwiatu bzu czarnego (Sambucci flos) oraz ziela werbeny (Verbenae herba) (preparat Sinupret®), która została poddana badaniom, w tym badaniu klinicznemu [2, 12]. Mieszanina ta farmakologicznie stanowi kombinację bioflawonoidów, które silnie stymulują białko transportowe CFTR odpowiedzialne za transport jonów chloru i wtórnie wody, co w efekcie powoduje uwodnienie śluzu (zapobiega to nadmiernemu zgęstnieniu i zastojowi w jamach nosa i zatokach obocznych). Dodatkowo na modelu zwierzęcym wykazano działanie przeciwbakteryjne (przeciwpneumokokowe) oraz niezależne działanie przeciwzapalne i wzmacniające efekty antybiotykoterapii i steroidoterapii. W przeprowadzonym badaniu klinicznym wykazano, że dodanie do antybiotyku i steroidów tej mieszaniny ziół przyspiesza znamiennie poprawę kliniczną oraz radiologiczną [2].

Przewlekłe zapalenie zatok i błony śluzowej nosa

Zgodnie z dokumentem EPOS 2012, na podstawie aktualnych danych (brak badań z randomizacją) leki mukolityczne, wykrztuśne, leki ziołowe i środki homeopatyczne nie są zalecane w leczeniu przewlekłego zapalenia zatok u dorosłych i u dzieci [10].

Ostre zapalenie ucha środkowego

Podstawą leczenia ostrego zapalenia ucha środkowego jest stosowanie leków przeciwbólowych i przeciwgorączkowych, a w razie wskazań – antybiotyków. Nie ma natomiast wystarczających dowodów potwierdzających skuteczność w tym wskazaniu miejscowo stosowanych leków przeciwbólowych, a także leków obkurczających naczynia, leków przeciwhistaminowych, jak również steroidów [2]. Leki mukoaktywne w ostrym zapaleniu ucha środkowego nie znajdują w ogóle zastosowania.

Wysiękowe zapalenie ucha środkowego

W przebiegu tej choroby w uchu środkowym gromadzi się płyn, śluzowy lub surowiczy, co prowadzi do upośledzenia przewodzeniowego słuchu [13, 14]. Wysiękowe zapalenie ucha środkowego (w nomenklaturze anglosaskiej glue ear) dotyczy przede wszystkim dzieci do 10. roku życia [14]. U podstaw schorzenia leży dysfunkcja trąbki słuchowej, a czynnikami predysponującymi są: niedrożność trąbki słuchowej – zmiany w części nosowej gardła (przerost migdałka gardłowego, zrosty lub zmiany pozapalne, proces nowotworowy), niewłaściwie leczone lub nieleczone zapalenie ucha środkowego (zbyt niskie dawki lub zbyt krótki czas leczenia), alergiczny nieżyt nosa [13, 14]. Podawanie leków przeciwhistaminowych i mukolitycznych nie we wszystkich przypadkach jest konieczne, ale może pomóc w leczeniu [13], jednak podręczniki akademickie nie precyzują wyboru ani dawkowania środków mukolitycznych [13–15]. Autorzy przeglądu dotychczasowych badań donoszą o braku możliwości stwierdzenia, czy leki mukolityczne są skuteczniejsze od placebo lub od braku interwencji w wysiękowym zapaleniu ucha środkowego u dzieci [16] (dla przykładu: leczenie acetylocysteiną i/lub azytromycyną przyniosło kliniczną poprawę, widoczną w wynikach tympanometrii, jednak bez istotności statystycznej różnic między interwencjami [17]). W przypadku braku poprawy stosuje się drenaż ucha środkowego [13, 14].

Ostre zapalenie oskrzeli

Głównym objawem ostrego zapalenia oskrzeli jest kaszel – początkowo suchy, pochodzenia oskrzelowego, wynikający z podrażnienia receptorów, jednak stopniowo, w wyniku stymulowania nadprodukcji mucyn, staje się on kaszlem produktywnym z odkrztuszaniem wydzieliny. Należy pamiętać, że pojawienie się ropnej plwociny nie jest równoznaczne z nadkażeniem bakteryjnym, jak również nie wskazuje na zapalenie płuc (głównym czynnikiem etiologicznym ostrego zapalenia oskrzeli są wirusy) [2]. Nieprawidłowościom w badaniu fizykalnym osłuchowo mogą towarzyszyć furczenia, świsty lub rzężenia grubobańkowe [2]. W fazie kaszlu produktywnego pomocnicze znaczenie może mieć podanie leków mukolitycznych, spośród których w ostrych zakażeniach najlepiej udokumentowana jest skuteczność erdosteiny – w infekcjach dolnych dróg oddechowych prowadziła do szybszego ustępowania objawów, a w populacji dzieci obserwowano niższe wartości wskaźników stanu zapalnego po zakończeniu leczenia [2]. Erdosteina oraz hipertoniczny roztwór soli uzyskały rekomendację A w zaleceniach American College of Chest Physicians do krótkotrwałego stosowania u chorych z zapaleniem oskrzeli w celu ułatwienia ich oczyszczania [2, 18]. Hipertoniczny roztwór soli (3% NaCl) może ułatwiać oczyszczanie dróg oddechowych, prawdopodobnie poprzez nawadnianie wydzieliny i zmniejszanie obrzęku błony śluzowej. W zaktualizowanej analizie Cochrane z 2017 r. (łącznie 28 badań, 4195 dzieci) dotyczącej ostrego zapalenia oskrzelików u dzieci do 2. roku życia wykazano, że nebulizowana hipertoniczna sól fizjologiczna może nieznacznie skrócić czas hospitalizacji dzieci z ostrym zapaleniem oskrzelików i poprawić ich stan kliniczny, a także zmniejszyć ryzyko hospitalizacji wśród pacjentów leczonych ambulatoryjnie i zgłaszających się na oddziały ratunkowe [19]. Z kolei inna analiza Cochrane, której celem była ocena skuteczności i bezpieczeństwa stosowania acetylocysteiny i karbocysteiny jako leczenia objawowego ostrych schorzeń górnych i dolnych dróg oddechowych u dzieci i młodzieży bez przewlekłej choroby oskrzelowo-płucnej, wskazuje, że acetylocysteina i karbocysteina mogą mieć ograniczoną skuteczność, ale wydają się bezpieczne u dzieci powyżej 2 lat [20].

Przewlekłe zapalenie oskrzeli i przewlekła obturacyjna choroba płuc

Biorąc pod uwagę dotychczasowe wyniki badań, nie zaleca się rutynowego stosowania leków mukoaktywnych u chorych z zaostrzeniem przewlekłej obturacyjnej choroby płuc (POChP), natomiast uznaje się za uzasadnione ich stosowanie w stabilnej fazie POChP i przewlekłego zapalenia oskrzeli (PZO) jako profilaktyki zaostrzeń [2]. W metaanalizie z 2018 r. obejmującej 10 badań oraz 1278 pacjentów wykazano wpływ erdosteiny na ograniczenie występowania zaostrzeń POChP [21] (m.in. badanie RESTORE: erdosteina zmniejsza zarówno częstość, jak i czas trwania zaostrzeń POChP [22]). Również stosowanie N-ACC lub karbocysteiny u chorych na POChP może zmniejszać częstość zaostrzeń [21], szczególnie u pacjentów nieprzyjmujących steroidów wziewnie [23], jednak brakuje wystarczających danych, by zalecać rutynowe stosowanie tych leków [24]. Najnowsza, zaktualizowana metaanaliza Cochrane z 2019 r. (łącznie 38 badań, 10 377 uczestników) dotycząca roli mukolityków (N-ACC, karbocysteiny, erdosteiny lub ambroksolu, podawanych co najmniej raz dziennie) w zmniejszeniu częstości występowania zaostrzeń PZO oraz POChP wykazała niewielkie zmniejszenie prawdopodobieństwa wystąpienia ostrego zaostrzenia (nowsze badania wykazują mniej korzyści z leczenia, niż zgłaszano to we wcześniejszych badaniach w tym przeglądzie) [25].

Pozaszpitalne zapalenie płuc

W pozaszpitalnym zapaleniu płuc (PZP), jak we wszystkich zakażeniach dolnych dróg oddechowych, kaszel jest jedną z głównych dolegliwości i wykazuje fazowość wynikającą z patofizjologii procesu zapalnego – na skutek zapalnej nadprodukcji śluzu kaszel stopniowo staje się produktywny. Również w PZP nawilgocenie powietrza oraz nawodnienie pacjenta przyczynia się znacząco do ułatwienia procesu naturalnego odkrztuszania wydzieliny. Leczenie objawowe może być jedynym postępowaniem (łagodne PZP z podejrzeniem etiologii wirusowej), a w przypadkach, w których podejrzewa się etiologię bakteryjną – terapią uzupełniającą [2]. Autorzy metaanalizy Cochrane z 2014 r. mającej na celu ocenę skuteczności leków objawowych (przeciwkaszlowych, mukolitycznych) jako leczenia dodatkowego przy antybiotykoterapii u dzieci i dorosłych z zapaleniem płuc (trzy badania u dorosłych i jedno u dzieci, 224 chorych) donoszą, że mukolityki mogą być korzystne, ale nie ma wystarczających dowodów, aby zalecać je rutynowo jako leczenie wspomagające ostre zapalenie płuc [26].

Mukowiscydoza

Skuteczność N-ACC i innych leków w mukowiscydozie jest podważana, za to zalecana jest dornaza α – rekombinowana ludzka deoksyrybonukleaza (DNaza), co jest uzasadnione dużą zawartością DNA w wydzielinie oskrzelowej chorych [6]. Stosowana przewlekle (raz dziennie 1 ampułka 2,5 mg w postaci inhalacji z nebulizatora) zmniejsza częstość występowania zaostrzeń i poprawia jakość życia [27].

Piśmiennictwo

1. Trzebski A. Fizjologia oddychania. W: Fizjologia człowieka z elementami fizjologii stosowanej i klinicznej. Traczyk W, Trzebski A (red.). Wydawnictwo Lekarskie PZWL, Warszawa 2017; 629-716.
2. Hryniewicz W, Albrecht P, Radzikowski A. Rekomendacje postępowania w pozaszpitalnych zakażeniach układu oddechowego. Narodowy Instytut Leków, Warszawa 2016.
3. Tarchalska-Kryńska B. Leki stosowane w otorynolaryngologii. W: Otorynolaryngologia kliniczna. Niemczyk K, Jurkiewicz D, Składzienia J i wsp. (red.). Medipage, Warszawa 2014; 241-254.
4. Krenke R, Chorostowska-Wynimko J, Dąbrowska M i wsp. Postępowanie w kaszlu u osób dorosłych – rekomendacje dla lekarzy rodzinnych. Lekarz POZ 2018; 4: 425-452.
5. Balsamo R, Lanata L, Egan CG. Mucoactive drugs. Eur Respir Rev 2010; 19: 127-133.
6. Mutschler E, Geisslinger G, Kroemer HK i wsp. (red.). Układ oddechowy. Leki o działaniu wykrztuśnym. W: Farmakologia i toksykologia. MedPharm Polska, Wrocław 2016; 578-579.
7. Morice A, Kardos P. Comprehensive evidence-based review on European antitussives. BMJ Open Respir Res 2016; 3: e000137.
8. Scaglione F, Petrini O. Mucoactive agents in the therapy of upper respiratory airways infections: fair to describe them just as mucoactive? Clin Med Insights Ear Nose Throat 2019; 12: 117955061882193.
9. Świerczyńska-Krępa M, Świerczyński Z. Choroby układu oddechowego. Nieżyt nosa i zatok przynosowych. W: Interna Szczeklika 2017. Gajewski P (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2017; 668-871.
10. Fokkens WJ, Lund VJ, Mullol J, Bachert C. European position paper on rhinosinusitis and nasal polyps. Rhino­logy 2012; 50 (suppl. 2): 1-298.
11. Paparoupa M, Gillissen A. Is Myrtol® standardized a new alternative toward antibiotics? Pharmacogn Rev 2016; 10: 143.
12. Pachecka M, Pachecka R, Pławińska A. Zastosowanie substancji pochodzenia naturalnego w leczeniu zapalenia zatok przynosowych w świetle europejskich wytycznych na temat zapalenia zatok przynosowych i polipów nosa – EPOS 2012. Pediatr i Med Rodz 2014; 10: 427-439.
13. Durko T. Choroby ucha. W: Otorynolaryngologia. Latkowski BJ (red.). PZWL Wydawnictwo Lekarskie, Warszawa 2017; 329-366.
14. Niemczyk K. Wysiękowe zapalenie ucha środkowego. W: Otorynolaryngologia praktyczna. Janczewski G (red.). Via Medica, Gdańsk 2005; 119-121.
15. Gryczyńska D. Przewlekłe zapalenie ucha środkowego z wysiękiem. W: Otorynolaryngologia dziecięca. Gryczyńska D (red.). Alfa-medica press, Bielsko-Biała 2007; 134-141.
16. Williamson I. Otitis media with effusion in children. BMJ Clin Evid 2011; 2011.
17. Babić I, Baudoin T, Trotić R, Bedeković V. Therapeutic efficacy of azithromycin and acetylcysteine in chronic otitis media with effusion. Eur Arch Otorhinolaryngol 2017; 274: 1351-1356.
18. Bolser DC. Cough suppressant and pharmacologic protussive therapy. Chest 2006; 129: 238S-249S.
19. Zhang L, Mendoza-Sassi RA, Wainwright C, Klassen TP. Nebulised hypertonic saline solution for acute bronchiolitis in infants. Cochrane Database Syst Rev 2017; 12: CD006458.
20. Chalumeau M, Duijvestijn YC. Acetylcysteine and carbocysteine for acute upper and lower respiratory tract infections in paediatric patients without chronic broncho-pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2013; 5: CD003124.
21. Cazzola M, Calzetta L, Page C i wsp. Impact of erdosteine on chronic bronchitis and COPD: a meta-analysis. Pulm Pharmacol Ther 2018; 48: 185-194.
22. Dal Negro RW, Wedzicha JA, Iversen M i wsp. Effect of erdosteine on the rate and duration of COPD exacerbations: the RESTORE study. Eur Respir J 2017; 50: 1700711.
23. Singh D, Agusti A, Anzueto A i wsp. Global strategy for the diagnosis, management, and prevention of chronic obstructive lung disease: the GOLD science committee report 2019. Eur Respir J 2019; 53: 1900164.
24. Pierzchała W, Niżankowska-Mogilnicka E, Mejza F. Choroby układu oddechowego. Przewlekła obturacyjna choroba płuc. W: Interna Szczeklika 2017. Gajewski P (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2017; 681-694.
25. Poole P, Sathananthan K, Fortescue R. Mucolytic agents versus placebo for chronic bronchitis or chronic obstructive pulmonary disease. Cochrane Database Syst Rev 2019; 5: CD001287.
26. Chang CC, Cheng AC, Chang AB. Over-the-counter (OTC) medications to reduce cough as an adjunct to antibiotics for acute pneumonia in children and adults. Cochrane Database Syst Rev 2014; 3: CD006088.
27. Mazurek H. Choroby układu oddechowego. Mukowiscydoza. W: Interna Szczeklika 2017. Gajewski P (red.). Medycyna Praktyczna, Kraków 2017; 712-718.