Pregabalin and duloxetine in the treatment of neuropathic pain – why the use of off-label drugs is consistent with the standards of management and current medical knowledge

Według najnowszej definicji zaproponowanej przez ekspertów i zaakceptowanej przez Komitet ds. Taksonomii International Association for the Study of Pain (IASP) ból neuropatyczny to ból spowodowany uszkodzeniem lub chorobą somatosensorycznej części układu nerwowego.
Ból neuropatyczny to rozpoznanie objawowe. Przyczyna bólu neuropatycznego może być znana, najczęściej jest nią infekcja lub uraz, jednak bardzo często przyczyna jest nieznana. Ból może dotyczyć ośrodkowego układu nerwowego (ośrodkowy ból neuropatyczny) lub obwodowego układu nerwowego (obwodowy ból neuropatyczny). Ból neuropatyczny może występować samodzielnie lub łącznie z bólem receptorowym i/lub bólem psychogennym, jako jedna ze składowych tzw. bólu mieszanego. Najczęstsze zespoły obwodowego bólu neuropatycznego to:
• neuropatia cukrzycowa,
• neuralgia popółpaścowa,
• neuralgia trójdzielna,
• ból fantomowy,
• przetrwały ból pooperacyjny,
• ZWBM (zespół wieloobjawowego bólu miejscowego),
• ból neuropatyczny w przebiegu choroby nowotworowej,
• ból neuropatyczny w przebiegu zakażenia HIV.
Badania epidemiologiczne dotyczące bólu neuropatycznego są trudne do przeprowadzenia ze względu na złożony, subiektywny charakter bólu, różnorodność objawów w poszczególnych zespołach bólowych i brak jednolitych klinicznie standardów jego rozpoznawania [1–6].
Większość ostatnich badań epidemiologicznych przeprowadzonych w Europie wskazuje, że ból neuropatyczny występuje u 6–8% populacji. W niektórych jednostkach chorobowych częstość występowania bólu o charakterze neuropatycznym jest dużo wyższa. Przykładowo w cukrzycy w chwili rozpoznania ból neuropatyczny występuje już u 8% chorych, a w zaawansowanym okresie choroby pojawia się nawet u 30–60% pacjentów. Pacjenci z bólem neuropatycznym w odróżnieniu od chorych z bólem receptorowym mają zwykle wyższy stopień natężenia bólu, znacząco niższą jakość życia, stosują więcej leków przeciwbólowych, zgłaszają mniejszą ulgę w dolegliwościach oraz zdecydowanie większą częstość objawów niepożądanych.
Około 50% chorych, u których zastosowano właściwe leczenie, uzyskuje zadowalającą, ale zwykle tylko częściową (30–50%) ulgę w dolegliwościach. U wielu chorych z bólem neuropatycznym stosowane są leki o nieudowodnionej skuteczności, takie jak paracetamol i niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ) [1, 7–10]. Ból neuropatyczny charakteryzuje się zmienioną reaktywnością neuronów na wielu poziomach układu nerwowego – od obwodowych włókien nerwowych aż do kory mózgowej. Uszkodzenie nerwu obwodowego generuje informację, która jest przekazywana wzdłuż włókna nerwowego do ciała macierzystego neuronu w zwoju rdzeniowym (DRG). Dochodzi tam do aktywacji ekspresji genowych i produkcji drobin białkowych, które są transportowane śródaksonalnie do miejsca uszkodzenia, co prowadzi do powstawania nerwiaka.
Część tych drobin pozostaje w centralnej części komórki w zwoju DRG, a część układa się na przebiegu włókna nerwowego. Drobiny te są opornymi na tetrodotoksynę kanałami sodowymi. W wyniku ekspresji genowych dochodzi również do zmian dotyczących innych kanałów jonowych, takich jak kanały potasowe i wapniowe, oraz do tworzenia nowych receptorów adrenergicznych α2. Nowo powstałe receptory stają się źródłem samoistnych pobudzeń, mają również zdolność transdukcji, czyli zamiany każdego rodzaju bodźca (mechanicznego, termicznego, chemicznego) na impuls elektryczny. Dodatkowo są one wrażliwe na działanie amin katecholowych. Następstwem tych zmian jest powstanie bólu samoistnego i napadowego. Ta spontaniczna aktywność dotyczy nie tylko uszkodzonych neuronów, lecz także obszarów pierwotnie nieuszkodzonych. Najprawdopodobniej dochodzi do tego w wyniku ekspozycji na mediatory zapalenia uwalniane z komórek Schwanna i komórek układu immunologicznego. Uszkodzenie nerwu prowadzi także do powstania patologicznych połączeń pomiędzy różnymi rodzajami włókien nerwowych, tzw. efaps. Zmiany te są jedną z przyczyn pojawienia się allodynii (w następstwie połączenia włókien przewodzących dotyk z włóknami przewodzącymi czucie bólu – dotyk generuje wrażenia bólowe).
W powstawaniu bólu neuropatycznego obok strukturalnego uszkodzenia nerwu dużą rolę odgrywa również proces zapalny. W miejscu uszkodzenia nerwu dochodzi do uwalniania z tkanek i naczyń takich substancji, jak: bradykinina (BK), serotonina (5-HT), jony wodorowe, prostanoidy, cytokiny i wolne rodniki [11–14]. W efekcie następuje napływ komórek układu immunologicznego, przesięk surowicy i obniżenie progu pobudliwości zakończeń nerwowych nerwów unerwiających pnie nerwowe. Procesy zapalne mogą doprowadzić do powstania bólu neuropatycznego nawet bez strukturalnego uszkodzenia nerwu. W ostatnich latach podkreślana jest również rola pobudzenia komórek gleju, komórek układu immunologicznego i zwiększonego uwalniania prozapalnych cytokin w powstawaniu przewlekłych zespołów bólowych zarówno po uszkodzeniu rdzenia kręgowego, jak i nerwów obwodowych. Opisana reakcja immunologiczna przebiega na wielu poziomach.
Jednym z mechanizmów odpowiedzialnych za nasilanie doznań bólowych po uszkodzeniu struktur układu nerwowego i rozszerzanie się obszaru odczuwania bólu oraz jego przewlekły charakter jest powstanie nadwrażliwości neuronów rdzenia kręgowego i wyższych pięter ośrodkowego układu nerwowego, zwane ośrodkową sensytyzacją. Ważną rolę w regulacji uwalniania neurotransmiterów odgrywają regulowane napięciem kanały wapniowe. Zaobserwowano zwiększoną produkcję podjednostek α2σ1 kanałów wapniowych po urazie nerwu, a gabapentyna/pregabalina, której mechanizm działania wynika z interakcji z tą podjednostką, skutecznie redukuje nadwrażliwość neuronów DRG oraz zmniejsza uwalnianie neurotransmiterów w synapsach rogów tylnych rdzenia kręgowego. W bólu neuropatycznym dochodzi również do zahamowania wszystkich zstępujących mechanizmów kontroli bólu (opioidowego, noradrenergicznego, serotoninergicznego, cholinergicznego, GABA-ergicznego, kannabinoidowego i adenozyny) [1, 7, 11]. Standardy leczenia bólu neuropatycznego wskazują na konieczność indywidualizacji terapii.
Zgodnie z zaleceniami w leczeniu bólu neuropatycznego mogą być stosowane:
• leki przeciwdepresyjne (leki trójpierścieniowe, inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny i noradrenaliny – SNRI),
• leki przeciwdrgawkowe (karbamazepina, okskarbazepina, lamotrygina, topiramat, pregabalina, gabapentyna, mirogabalina, kwas walproinowy),
• analgetyki opioidowe (tramadol, tapentadol, oksykodon, buprenorfina, morfina, metadon),
• leki tropikalne (5% lidokaina, 8% kapsaicyna),
• antagoniści receptora NMDA (ketamina, deks­trometorfan, amantadyna, memantyna),
• toksyna botulinowa.
Wybór poszczególnych leków powinien wynikać z obrazu klinicznego choroby, lokalizacji i natężenia bólu, a także uwzględniać choroby współistniejące oraz inne leki stosowane przez pacjenta. W tabeli 1 przedstawiono klasyfikację leków rekomendowanych w leczeniu bólu neuropatycznego z podziałem na leki i metody postępowania stosowane w pierwszej i drugiej linii terapii w najczęściej występujących zespołach bólu neuropatycznego [12–20].
Skuteczność leków stosowanych w leczeniu bólu neuropatycznego jest skorelowana z zastosowaną dawką. W tabeli 2 zebrano informacje dotyczące dawek początkowych, zasad ich zwiększania oraz dawek zalecanych w leczeniu bólu neuropatycznego.
W praktyce klinicznej problem zaczyna się w sytuacji, gdy lekarz zgodnie z aktualną wiedzą medyczną zaleca jako koanalgetyki leki przeciwdepresyjne i/lub przeciwpadaczkowe, które w charakterystyce produktu leczniczego (ChPL) nie mają wpisanego wprost wskazania do stosowania w bólu neuropatycznym. Pacjenci wnikliwie czytający ulotki dołączone do leków nierzadko mają wątpliwości i zgłaszają się do lekarza z pytaniami, dlaczego mają przyjmować leki wskazane w padaczce lub depresji, skoro nie ustalono u nich takiego rozpoznania. Warto pamiętać, że w związku z postępem nauk medycznych coraz więcej leków jest stosowanych off-label, co nie oznacza, że nie istnieją wskazania do ich podania. Każdy lekarz ma obowiązek postępować zgodnie z aktualną wiedzą medyczną, a ChPL jest tylko jednym z jej elementów. Co więcej, bez leków stosowanych off-label nie ma możliwości skutecznego i zgodnego z aktualnymi zaleceniami postępowania w bólu neuropatycznym. Pacjent przed przepisaniem leków stosowanych w bólu neuropatycznym powinien otrzymać od lekarza wyczerpujące informacje na temat wybranej farmakoterapii, gdyż jak udowodniono w licznych badaniach, taka rozmowa poprawia dyscyplinę w stosowaniu leków.
Warto także zwrócić uwagę, że pregabalina, gabapentyna czy mirogabalina z uwagi na swój mechanizm działania są jednymi z najskuteczniejszych leków i najbardziej wybiórczych w stosunku do podjednostki α2σ kanału wapniowego. To wapń powoduje aktywację czynnościową ognisk ektopowych w neuronach i aktywację fali czynnościowej, czego konsekwencją są dolegliwości bólowe. Co więcej, leki te poprzez hamowanie napływu jonów wapnia do ośrodkowego układu nerwowego przy udziale receptora NMDA zmniejszają hiperalgezję i stabilizują funkcję komórek nerwowych. Podobnie jak u pacjentów z padaczką nie powinno być zatem jakichkolwiek wątpliwości co do racjonalności stosowania pregabaliny, gabapentyny i mirogabaliny u pacjentów z bólem neuropatycznym.
Podobnie leki z grupy SNRI (duloksetyna, wenlafaksyna, milnacipran) wykazują korzystny wpływ u pacjentów z bólem neuropatycznym. W zstępujących szlakach kontroli bólu przekaźnikami, które odpowiadają za efekt analgetyczny, są noradrenalina i serotonina. Dlatego u pacjentów z bólem bez objawów depresji wymienione leki mają wskazania kliniczne do stosowania, zgodne z aktualną wiedzą medyczną. Noradrenalina, której wychwyt zwrotny zostaje przez leki zahamowany, ma zdolność do łączenia się z receptorami układu noradrenergicznego, które są obecne m.in. w części presynaptycznej, czego skutkiem jest wystąpienie hiperpolaryzacji i zahamowanie wydzielania mediatorów probólowych. Efekt ten jest niezależny od działania przeciwdepresyjnego tych leków. W tabeli 3 zebrano działania leków z grupy SNRI, z których wynika ich efekt terapeutyczny w bólu neuropatycznym.
Należy przypomnieć, że u pacjentów z bólem neuropatycznym i z fibromialgią przeciwwskazane są inhibitory wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRI). Serotonina w części obwodowej wywołuje efekt pronocyceptywny, który może także wystąpić w przypadku uszkodzenia neuronów. Leki z grupy SSRI mogą zmienić fenotyp bólu, co więcej – mogą indukować dolegliwości bólowe.

Piśmiennictwo

1. American Society of Anesthesiologists Task Force on Chronic Pain Management; American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Practice guidelines for chronic pain management: an updated report by the American Society of Anesthesiologists Task Force on Chronic Pain Management and the American Society of Regional Anesthesia and Pain Medicine. Anesthesiology 2010; 112: 810-833.
2. Attal N, Bennet D, Treede RD. Neuropathic pain update: from basic mechanisms to clinical management. In: Tracey I (ed.). Pain 2012 – Refresher Courses 14th World Congress on Pain. IASP Press, Seattle 2012: 85-110.
3. Attal N, Cruccu G, Baron R i wsp. European Federation of Neurological Societies. EFNS guidelines on the pharmacological treatment of neuropathic pain: 2010 revision. Eur J Neurol 2010; 17: 1113-1123.
4. Bennett MI, Attal N, Backonja MM i wsp. Using screening tools to identify neuropathic pain. Pain 2007; 127: 199-203.
5. Bouhassira D, Lantéri-Minet M, Attal N i wsp. Prevalence of chronic pain with neuropathic characteristics in the general population. Pain 2008; 136: 380-387.
6. Chaparro LE, Wiffen P, Moore RA i wsp. Combination pharmacotherapy for the treatment of neuropathic pain in adults (Review). Cochrane Detabase Syst Rev 2012; 7: CD008943.
7. Chetty S, Baalbergen E, Bhigjee AI i wsp. South African Expert Panel: Clinical practice guidelines for management of neuropathic pain: expert panel recommendations for South Africa. S Afr Med J 2012; 102: 312-325.
8. Dworkin RH, O’Connor AB, Audette J i wsp. Recommendations for the pharmacological management of neuropathic pain: an overview and literature update. Mayo Clin Proc 2010; 85 (suppl): S3-S14.
9. Fallon MT, Laird BJ. A systematic review of combination step III opioid therapy in cancer pain: an EPCRC opioid guideline project. Palliat Med 2011; 25: 597-603.
10. Haanpää M, Attal N, Backonja M i wsp. NeuPSIG guidelines on neuropathic pain assessment. Pain 2011; 152: 14-27.
11. Hansson P, Haanpää M. Diagnostic work-up of neuropathic pain: computing, using questionnaires or examining the patient? Eur J Pain 2007; 11: 367-369.
12. Langley PC. The prevalence, correlates and treatment of pain in the European Union. Curr Med Res Opin 2011; 27: 463-480.
13. Malec-Milewska M, Woroń J. Kompendium leczenia bólu. Wyd. III poprawione. Medical Education, Warszawa 2017.
14. Meradante S, Porzio G, Ferrera P i wsp. Tapentadol in cancer pain management: a prospective open–label study. Curr Med Res Opin 2012; 28: 1775-1779.
15. Smith BH, Torrance N. Epidemiology of neuropathic pain and its impact on quality of life. Curr Pain Headache Rep 2012; 16: 191-198.
16. Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J i wsp. Diagnosis and management of neuropathic pain: Review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part one. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 262-271.
17. Szczudlik A, Dobrogowski J, Wordliczek J i wsp. Diagnosis and management of neuropathic pain: review of literature and recommendations of the Polish Association for the Study of Pain and the Polish Neurological Society – Part two. Neurol Neurochir Pol 2014; 48: 323-435.
18. Torrance N, Ferguson JA, Afolabi E i wsp. Neuropathic pain in the community: more under-treated than refractory? Pain 2013; 154: 690-699.
19. Treede RD, Jensen TS, Campbell JN i wsp. Redefinition of neuropathic pain and a grading system for clinical use: consensus steatement on clinical and research diagnostic criteria. Neurology 2008; 70: 1630-1635.
20. Wordliczek J, Dobrogowski J. Leczenie bólu. PZWL, Warszawa 2017.