Pregnancy after fertility sparing surgery of ovarian cancer stage IC and borderline tumour on contralateral side

Wstęp

Częstość występowania surowiczego raka jajnika rośnie wraz z wiekiem, a największa zachorowalność osiągana jest w 7. dekadzie życia. Jednakże nowotwór ten jest stwierdzany również u kobiet w wieku reprodukcyjnym. Szacuje się, iż 3–17% surowiczych raków jajnika jest diagnozowanych u pacjentek poniżej
40. r.ż. [1], w tym ok. 7–8% w I stopniu zaawansowania wg FIGO (International Federation of Gynecology and Obstetrics) przypada na grupę chorych mających mniej niż 35 lat [2, 3].

Radykalną i zarazem zalecaną metodą leczenia pacjentek ze złośliwym, surowiczym rakiem jajnika w stadium zaawansowania wyższym niż IA G1 jest wycięcie macicy, jajników, jajowodów, sieci większej na granicy
z poprzecznicą, wyrostka robaczkowego, a ponadto: pobranie wycinków z powierzchni przepony i z otrzewnej (jamy brzusznej, miednicy), biopsja węzłów chłonnych miednicznych/okołoaortalnych, płukanie jamy otrzewnej oraz usunięcie wszystkich widocznych makroskopowo ognisk guza o wielkości powyżej 1 cm. W niektórych przypadkach wymagana jest pooperacyjna chemioterapia i czasami zabieg typu second-look lub wtórna cytoredukcja [4]. Jednakże wiele młodych kobiet pragnie zachować płodność. U pacjentek ze stopniem IA G1 powszechnie stosuje się zabiegi oszczędzające, polegające na zachowaniu macicy i chociaż części jajnika [5]. Po operacji wymagany jest długi okres kontrolnych badań wykluczających obecność wznowy. U chorych z wyższymi stopniami raka jajnika stoimy przed dylematem, czy postąpić radykalnie, czy też zdecydować się na postępowanie oszczędzające.

W niniejszej pracy prezentujemy przypadek pacjentki z surowiczym rakiem jajnika w stopniu IC oraz guzem typu border-line w jajniku po przeciwnej stronie, poddanej leczeniu chirurgicznemu i chemioterapii, która
43 mies. po operacji urodziła zdrowe dziecko.

Opis przypadku

W listopadzie 2003 r. do Kliniki Chirurgii Ginekologicznej ICZMP została przyjęta 19-letnia pacjentka
z powodu bólów podbrzusza oraz 6-miesięcznego okresu wtórnego braku miesiączki. Podczas badania ginekologicznego zlokalizowano dwa ruchome guzy jajników leżące w zatoce Douglasa. Wykonane badanie ultrasonograficzne wykazało obecność przestrzeni płynowych – w prawym jajniku o średnicy 60 × 38 mm
i w lewym 81 × 65 mm. Wynik badania nie wskazywał na obecność patologicznego unaczynienia, ognisk litych lub brodawek w guzach. Ze względu na niepodejrzany obraz zmian nie oznaczono stężenia Ca-125. Pacjentka została zakwalifikowana do zabiegu laparoskopowego usunięcia zmian. Po wprowadzeniu kamery stwierdzono, że jajnik prawy zawierał gładkościenną torbiel, natomiast jajnik lewy był całkowicie zajęty przez torbielowaty guz, na powierzchni którego były widoczne brodawkowate wyrośla, nieuwidocznione w badaniu USG. Na podstawie oceny klinicznej zdecydowano
o wykonaniu cystektomii prawostronnej i lewostronnej adneksektomii, usuwając zmiany w endobagu. W badaniu doraźnym patomorfolog opisał zmiany jako guzy o raczej granicznej złośliwości, nie mógł jednak wykluczyć wyższego zaawansowania zmian (brak możliwości precyzyjnej śródoperacyjnej oceny dużych guzów). Zdecydowano o konwersji do laparotomii i rozszerzeniu zakresu operacji. Dokonano resekcji sieci większej oraz usunięto wyrostek robaczkowy. Ponadto pobrano wymazy oraz popłuczyny z jamy otrzewnej. Nie uwidoczniono makroskopowych wszczepów guza w jamie brzusznej. Ze względu na młody wiek i plany rozrodcze pozostawiono ok. 1/2 objętości jajnika prawego, prawy jajowód i macicę. Ostateczne, pooperacyjne rozpoznanie histopatologiczne wykazało ogniska inwazji zrębu jajnika prawego, co skutkowało rozpoznaniem raka (cystadenocarcinoma papillare serosum), natomiast zmiana po lewej stronie była guzem o granicznej złośliwości (adenoma papillare serosum casus limitans – surface papilloma). Wymazy oraz popłuczyny z jamy otrzewnej nie wykazały obecności komórek nowotworowych. Ze względu na obecność brodawkowatych zmian na guzie nowotwór sklasyfikowano jako stopień IC wg FIGO.

Pacjentka została skierowana na chemioterapię; otrzymała 6 cykli leczenia złożonego z cisplatyny
i paklitakselu. Miesiąc po zakończeniu terapii powróciła do Kliniki w celu dokonania operacji typu second-
look. Przeprowadzona laparotomia nie wykazała żadnych makroskopowych zmian, a pobrane wymazy oraz popłuczyny z jamy otrzewnej ponownie nie wykazały obecności komórek atypowych. Wycinki z fragmentu prawego jajnika i pobrane przyczepki sieciowe esicy były wolne od raka. Stężenie Ca-125 wynosiło 11,4
j.m./ml. Po przebytym zabiegu pacjentka była pod kontrolą poradni Regionalnego Ośrodka Onkologicznego oraz rejonowej poradni ginekologicznej.

Pacjentka w ciągu 34 mies. po pierwszej operacji zaszła samoistnie w ciążę, której przebieg był niepowikłany. Do tego czasu oraz w ciąży nie stwierdzono żadnych cech wznowy, a stężenia Ca-125 pozostawały w normie. Pacjentka urodziła zdrowe dziecko siłami natury w 39. tyg. ciąży. Po ok. 5,5 roku od operacji pacjentka ponownie zgłosiła się z powodu narastających dolegliwości bólowych w podbrzuszu. Po wykonaniu badania USG zdecydowano się na laparoskopię diagnostyczną, podczas której potwierdzono obecność łagodnej endometrialnej torbieli pozostawionego jajnika. Wyłuszczono ją i pobrano wycinki oraz popłuczyny z jamy otrzewnej, których ocena histopatologiczna nie wykazała zmian. Wynik stężenia Ca-125 był w granicach normy.

Dyskusja

Rokowanie w przypadku wystąpienia raka jajnika jest zazwyczaj korzystniejsze wśród kobiet przed 40. r.ż. Jest to spowodowane głównie tym, że częściej występują u nich nowotwory złośliwe we wczesnym stopniu klinicznym oraz guzy typu border-line [6]. Ze względu na ten fakt oraz chęć posiadania dziecka przez pacjentki wdrożono schematy postępowania oszczędzającego. Dotychczas opublikowano w piśmiennictwie pojedyncze prace kazuistyczne opisujące udane próby zajścia w ciążę
u kobiet po leczeniu raka jajnika w stopniu IC [7].
Ponadto, zostały przeprowadzone badania porównujące obie metody operacyjne, oszczędzającą oraz radykalną, wśród pacjentek, u których stwierdzono nowotwory złośliwe w stopniach klinicznych od IA do IC [8, 9]. Morice i wsp. [5] stwierdzili, że zabiegi zachowujące płodność kobiet są możliwe tylko w stopniu IA. Wniosek ten został sformułowany po obserwacji grupy 34 pacjentek, wśród których 24 zostały całkowicie wyleczone i 9 z nich urodziło zdrowe dzieci. Wszystkie chore ujęte w projekcie badawczym, z rozpoznaniem klinicznym raka jajnika IC wg FIGO, miały wznowy. Inni autorzy, którzy przeprowadzili analogiczne badania, doszli do odmiennych konkluzji. Schilder i wsp. [10] osiągnęli zadowalające rezultaty w przypadkach leczenia raka jajnika w stopniu od IA do IC. Przeżycia 5-letnie w grupie 52 pacjentek wyniosły 98%, natomiast 10-letnie – 93%. Warto zaznaczyć, że 17 spośród 24 kobiet doczekało się dziecka. Podobne wyniki zostały uzyskane przez Marchetti i wsp. [11]
w grupie 40 chorych. Podawane w ich publikacji przeżycia 5-letnie to 89,2%, a 10-letnie – 83,3%, ponadto 12 pacjentek zaszło w ciążę. Równie zachęcające i optymistyczne wnioski wyciągnięto podczas badań Colombo
i wsp. [12], w których kobiety ze stopniem IC stanowiły 43% badanych. Autorzy tych prac stwierdzają, iż zabiegi oszczędzające mogą być zakończone sukcesem nawet u tego typu pacjentek.

Przerzuty do regionalnych węzłów chłonnych we wczesnych stadiach raka jajnika występują sporadycznie. Cass i wsp. [13] stwierdzili, iż częstość przerzutów u pacjentek z rakiem jajnika w I stopniu wg FIGO wynosiła ok. 15%. Wynika z tego, iż szczególnie podczas operacji oszczędzających należy dokonać kompletnej oceny zaawansowania choroby, obejmującej próbkową limfadenektomię (sampling) węzłów chłonnych okołoaortalnych/miednicznych oraz zebranie wymazów i popłuczyn z jamy otrzewnej. Procedury te mogą zaważyć na sukcesie klinicznym. Niestety, w opisywanym przez autorów niniejszej pracy przypadku dopiero ostateczne pooperacyjne badanie histopatologiczne wykazało obecność inwazji zrębu jajnika. Z powodu doraźnej oceny guza jako zmiany o wysokim prawdopodobieństwie granicznej złośliwości odstąpiono od limfadenektomii.

Bardzo ważną kwestią w przypadku operacji zachowujących płodność u kobiet z rakiem jajnika jest kontrola stanu chorej w ciągu długiego okresu po przeprowadzeniu zabiegu. Zanotowane w wielu pracach przypadki wznowy nowotworu świadczą o tym, że leczenie operacyjne
i chemioterapia I rzutu nie zawsze są skuteczne. Kontrola zazwyczaj obejmuje okresowe badania kliniczne, ocenę markerów nowotworowych oraz diagnostykę obrazową (USG, TK). Wykazano ogromną przydatność oznaczenia stężenia markera Ca-125 w monitorowaniu stanu pacjentek. Uważa się, że szybsza normalizacja jego poziomu sprzyja dłuższym przeżyciom i rzadszym wznowom [14]. Warto wspomnieć, iż niektórzy autorzy zalecają następowe profilaktyczne usunięcie macicy z przydatkami u kobiet, które już doczekały się dzieci. Ma to na celu zmniejszenie ryzyka związanego z powstaniem wznowy po usuniętym uprzednio raku jajnika [15].

Do niedawna panował pogląd, że chemioterapia powinna być zalecana chorym na raka jajnika, począwszy od stopnia IC wg FIGO [16], ze względu na to, że stosowanie jej w przypadku stopnia IA bądź IB nie daje zauważalnych korzyści. Świadczyły o tym m.in. badania opublikowane przez GICOG, podczas których nie stwierdzono znamiennych różnic w całkowitych przeżyciach u pacjentek ze wczesnym stopniem raka jajnika (w st. IA–IB, G2–G3) poddanych lub niepoddanych chemioterapii [17]. Jednakże w 2004 r. na podstawie metaanalizy publikacji z okresu 1965–2004 Elit i wsp. [18] stwierdzili, iż optymalne leczenie chirurgiczne bez następowej chemioterapii wydaje się wystarczające tylko w przypadku zmian w stopniu IA i IB, G1 pod warunkiem dokonania dokładnej ich weryfikacji przez doświadczonego histopatologa. Należy pamiętać, że niskie zróżnicowanie guza (G2–G3) powinno również być czynnikiem decydującym o zastosowaniu chemioterapii. Dotychczas nie objęto badaniami na tyle dużej grupy pacjentek z mało zaawansowanym rakiem jajnika, aby rozwiać istniejące wątpliwości co do wyboru leczenia chemioterapią czy też zrezygnowania z niej w przypadkach bardziej zaawansowanej choroby niż w stopniu IA–IB. Do tej pory miały miejsce dwie próby odpowiedzi na to pytanie. Badania EORTC-ACTION i ICON-1 [19, 20] objęły pacjentki w stopniu klinicznym od I do II (w tym przypadki raka jasnokomórkowego). U pacjentek, u których zastosowano chemioterapię adiuwantową, stwierdzono lepsze wyniki przeżycia całkowitego (OS) oraz dłuższy okres od operacji do wznowy (RFS). W tym świetle zastosowanie leczenia chemicznego w opisywanym w pracy przypadku wydaje się stosowne. Niestety, po chemioterapii występuje w ok. 20–50% przypadków wtórny brak miesiączki wywołany przedwczesnym wygasaniem czynności jajnika (POF), co jest zależne od wieku pacjentki, długości leczenia i zastosowanej dawki [7]. Spontaniczne zajścia w ciążę u kobiet po operacjach usunięcia zmian złośliwych występują w ok. 5–28% [21]. Ze względu na możliwość wystąpienia POF stosuje się w niektórych przypadkach przed operacją pierwotną alternatywne metody zachowania płodności (oprócz zachowania fragmentu jajnika podczas zabiegu), jak zamrażanie komórek jajowych lub tkanki jajnika. Metody te jednak wydają się mieć małą skuteczność [21].

Piśmiennictwo

1. Smedley H, Sikora K. Age as a prognostic factor in epithelial ovarian carcinoma. Br J Obstet Gynaecol 1985; 92: 839-42.

2. Scully RE. Recent progress in ovarian cancer. Hum Pathol 1970; 1: 73-98.

3. DiSaia PJ. Fertility-sparing treatment of patients with ovarian cancer. Comprehens Ther 1990; 16: 35-42.

4. Markowska J. Leczenie operacyjne raka jajnika. W: Markowska J. Ginekologia onkologiczna. Wydawnictwo Medyczne Urban & Partner. Wrocław 2006; 880-93.

5. Morice P, Leblanc E, Rey A, et al. Conservative treatment in epithelial ovarian cancer: results of a multicentre study of the GCCLCC (Groupe des Chirurgiens de Centre de Lutte Contre le Cancer) and SFOG (Societe Francaise d’Oncologie Gynecologique). Hum Reprod 2005; 20: 1379-85.

6. Carter J, Fowler J, Carlson J, et al. Borderline and invasive epithelial ovarian tumors in young women. Obstet Gynecol 1993; 82: 752-6.

7. Battaglia F, Plotti F, Zullo MA, et al. Successful pregnancy after conservative surgery for stage IC ovarian cancer with serous borderline tumor on controlateral ovary. Gyn Oncol 2006; 100: 612-4.

8. Gonzalez-Lira G, Escudero-De Los Rios P, Salazar-Martinez E, et al. Conservative surgery for ovarian cancer and effect on fertility. Int J Gyn Obstet 1997; 56: 155-62.

9. Zanetta G, Chiari S, Rota S, et al. Conservative surgery for stage I ovarian carcinoma in women of childbearing age. Br J Obstet Gynaecol 1997; 104: 1030-5.

10. Schilder JM, Thompson AM, DePriest PD, et al. Outcome of reproductive age women with stage IA or IC invasive epithelial ovarian cancer treated with fertility-sparing therapy. Gyn Oncol 2002; 87: 1-7.

11. Marchetti M, Padovan P, Fracas M. Malignant ovarian tumors: conservative surgery and quality of life in young patients. Eur J Gynaecol Oncol 1998; 19: 297-301.

12. Colombo N, Chiari S, Maggioni A, et al. Controversial issues in the management of early epithelial ovarian cancer: conservative surgery and role of adjuvant therapy. Gynecol Oncol 1994; 55: 47-51.

13. Cass I, Li AJ, Runowicz CD, et al. Patterns of lymph node metastases in clinically unilateral stage I invasive epithelial ovarian carcinomas. Gynecol Oncol 2001; 80: 56-61.

14. Rocconi RP, Matthews KS, Kemper MK, et al. The timing of normalization of CA-125 levels during primary chemotherapy is predictive of survival in patients with epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol 2009; 114: 242-5.

15. Di Saia PJ. Conservative management of the patient with early gynecologic cancer. CA Cancer J Clin 1989; 39: 135-54.

16. NIH Consensus Conference. Ovarian cancer screening, treatment, follow-up. JAMA 1995; 6: 491-7.

17. Bolis G. Adjuvant treatment for early epithelial ovarian cancer: Results of two randomised clinical trials comparing cisplatin to no further treatment or chromic phosphate (32P). GICOG: Gruppo Interregional Collaborativo in Ginecologia Oncologica. Ann Oncol 1995; 6: 887-93.

18. Elit L, Chambers A, Fyles A, et al. Systematic review of adjuvant care for women with stage I ovarian carcinoma. Cancer 2004; 101: 1926-35.

19. Trimbos JB, Vergote I, Bolis G, et al. Impact of adjuvant chemotherapy and surgical staging in early-stage ovarian carcinoma: European Organisation for Research and Treatment of Cancer-Adjuvant ChemoTherapy in Ovarian Neoplasm trial. J Natl Cancer Inst 2003: 95: 113-25.

20. Colombo N, Guthrie D, Chiari S, et al. International collaborative ovarian neoplasm trial 1: a randomized trial of adjuvant chemotherapy in women with early-stage ovarian cancer. J Natl Cancer Inst 2003; 95: 125-32.

21. Lobo RA. Potential options for preservation of fertility in women. N Engl J Med 2005; 353: 64-73.