Premature ovarian failure

Wstęp

Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników (ZPWCJ) można scharakteryzować najogólniej jako wyczerpanie funkcji jajników przed ukończeniem 40. r.ż. kobiety [1].

Do charakterystycznych cech zaburzenia należą:

• pierwotny lub wtórny brak miesiączki;

• małe stężenie hormonów gonadalnych, tzn. estrogenów i inhibin (hipoestrogenizm);

• zwiększone stężenie gonadotropin [hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone – FSH) i hormonu luteinizującego (luteinizing hormone – LH)] w zakresie odpowiadającym okresowi pomenopauzalnemu (hipergonadotropowy brak miesiączki);

• wiek pacjentki nieprzekraczający 40 lat [2–4].

Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników dotyka 1–2% kobiet przed 40. r.ż., a dokładniej jedną na 10 000 kobiet w wieku 20 lat, jedną na

1000 kobiet do 30. r.ż. oraz jedną na 100 kobiet do

40. r.ż. [1, 5].

Około 20–30% kobiet dotkniętych tym schorzeniem będzie w wywiadzie rodzinnym mieć krewne po stronie żeńskiej wykazujące cechy tego zespołu [3, 6].

Występują etniczne różnice w częstości występowania schorzenia – od 1,4% u Afroamerykanek i Hiszpanek, przez 1% u rasy kaukaskiej, do 0,1% u Japonek [6–8]. Związana z zespołem wygasania czynności jajników utrata płodności powodowana jest w większości przypadków brakiem pęcherzyków jajnikowych, w innych sytuacjach – brakiem odpowiedzi na stymulację przez istniejące pęcherzyki [9].

Patofizjologia

Bezpośrednie przyczyny ZPWCJ są słabo poznane, a te zidentyfikowane do tej pory dotyczą niewielkiej liczby przypadków [10]. Uważa się, że jest to schorzenie o podłożu wysoko heterogennym.

Wśród najczęstszych przyczyn tego zespołu wymienia się:

• jatrogenne (chirurgia, chemioterapia, radioterapia);

• autoimmunologiczne (zespół autoimmunologicznego wielogruczołowego uszkodzenia);

• czynniki środowiskowe, w tym infekcje (np. Herpes zoster, cytomegalowirus);

• defekty chromosomu X (zespół Turnera, zespół łamliwego chromosomu X);

• zaburzenia jednogenowe (np. galaktozemia, mutacje receptora FSH i LH);

• idiopatyczne [2].

Od 10 do 28% przypadków pierwotnego braku miesiączki i 4–18% wtórnego braku miesiączki ma związek z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników [8, 11]. Wystąpienie tego schorzenia u kobiet przed 20. r.ż. jest często nazywane wczesnym ZPWCJ. Do najczęstszych przyczyn choroby w grupie bardzo młodych kobiet należą: zespół Turnera i dysgenezja gonad. Zespół Turnera jest najczęściej spotykanym zaburzeniem chromosomowym powodującym upośledzenie funkcji gonad i pierwotny brak miesiączki. Oprócz zaburzeń kariotypu charakterystyczne dla niego są zaburzenia fenotypu w postaci: niskiego wzrostu, płetwiastej szyi, koślawości łokci, puklerzowatej klatki piersiowej, licznych znamion barwnikowych na skórze czy gotyckiego podniebienia [8].

Opisywane są również przypadki wczesnego zespołu wygasania czynności jajników u kobiet z prawidłowym kariotypem i wtedy etiologia najczęściej pozostaje nieznana [6, 12].

Zidentyfikowano na chromosomie X dwa główne regiony odpowiedzialne za rozwój jajników i ich funkcję, tzw. POF1 i POF2, oraz inne, np. FMR1, FMR2. Podobne w funkcji regiony odnaleziono również na autosomach. Ich mutacje mogą przyczyniać się do rozwoju przedwczesnego wygasania czynności jajników, co szczególnie widoczne jest w przypadkach z rodzinnym obciążeniem [3, 8, 9].

Galaktozemia jest następstwem braku enzymu galaktozo-1-fosforanourydylotransferazy GALT. Jest chorobą autosomalną recesywną powodującą opóźnienie umysłowe, kataraktę czy zaburzenia funkcji nerek i wątroby. Zespół przedwczesnego wygasania czynności jajników rozwija się u większości pacjentek z galaktozemią pomimo dobrej kontroli diety. Częstość występowania zespołu wśród pacjentek z galaktozemią ocenia się nawet na 70–80% [2]. Dokładny patomechanizm rozwoju ZPWCJ u tych pacjentek nie jest poznany, ale przypuszcza się, że wynika on z toksycznego efektu, jaki wywiera galaktoza i jej metabolity na pęcherzyki jajnikowe w okresie życia płodowego, redukcji początkowej liczby oogonii czy dezaktywacji gonadotropin przez glikozylację ich podjednostek [8, 13].

Udowodniono związek przedwczesnego wygasania czyn­ności jajników z wieloma chorobami o podłożu autoimmunologicznym. Szacuje się, że ok. 20% pacjentek z ZPWCJ cierpi z powodu towarzyszących chorób autoimmunologicznych, z których najczęściej wymienia się choroby tarczycy, cukrzycę oraz choroby nadnerczy [11, 14, 15].

Około 2–10% przypadków przedwczesnego wygasania jajników jest związanych z procesem autoimmunologicznym dotyczącym nadnerczy [16]. Może być to proces jawny klinicznie lub subkliniczny (obecność przeciwciał przeciwnadnerczowych bez objawów niewydolności nadnerczy) i może poprzedzać wystąpienie objawów choroby Addisona o ok. 8–14 lat. Niektórzy autorzy sugerują więc, aby u młodych kobiet z objawami przedwczesnego wygasania jajników oznaczać przeciwciała przeciwnadnerczowe jako screeninig pozwalający przewidywać możliwość rozwoju autoimmunologicznej niewydolności nadnerczy [16].

Niewydolność jajników może być częścią tzw. zespołu autoimmunologicznego wielogruczołowego uszkodzenia (autoimmune polyglandular syndrome – APS). Przedwczesne wygasanie czynności jajników jest częściej związane z typem I i III niż typem II zespołu [17]. Typ I jest rzadkim autosomalnym recesywnym zaburzeniem, dotyczy głównie dzieci w wieku 3–5 lat oraz we wczesnym okresie dojrzewania. Charakteryzuje się niedoczynnością przytarczyc, niewydolnością nadnerczy, przewlekłą grzybicą śluzówkowo-skórną, niedoczynnością tarczycy i wreszcie przedwczesnym wygasaniem czynności jajników, co dotyczy ok. 17–60% przypadków w typie I [11, 15, 18].

Typ II zespołu jest chorobą autosomalną dominującą i obejmuje niewydolność nadnerczy, autoimmunologiczną niedoczynność tarczycy, cukrzycę typu 1 oraz przedwczesne wygasanie czynności jajnika w 3,6–10% przypadków [8]. Typ II dotyka dorosłych w trzeciej i czwartej dekadzie życia [15, 19]. Typ III zespołu rozwija się u dorosłych i charakteryzuje go niewydolność tarczycy oraz inne schorzenia immunologiczne, z wykluczeniem choroby Addisona.

Stwierdzono również związek między przedwczes­nym wygasaniem jajników a miastenią, zespołem Sjö­gre­na, chorobą Leśniowskiego-Crohna, bielactwem, niedokrwistością złośliwą, reumatoidalnym zapaleniem stawów oraz toczniem rumieniowatym układowym [11, 20].

Wśród czynników środowiskowych mogących mieć wpływ na rozwój ZPWCJ wymienia się: palenie papierosów, metale ciężkie, rozpuszczalniki, pestycydy oraz zanieczyszczenia przemysłowe [3].

Fryzjerki, w porównaniu z innymi zawodami, stanowią grupę kobiet szczególnie narażonych na uszkodzenie zdolności reprodukcyjnych w wyniku kontaktu z chemikaliami, co potwierdzono na modelu zwierzęcym [21].

Palenie papierosów ma związek z przedwczesnym występowaniem menopauzy o 1–2 lata [22, 23]. Sugerowany związek między paleniem tytoniu, który zawiera wiele szkodliwych związków, w tym policykliczne węglowodory, a szybszym wyczerpywaniem zasobów jajnika został jednoznacznie potwierdzony [24]. Palenie papierosów oddziałuje na jajniki i ich funkcje wielokierunkowo. Dimetylobenzoantracen – policykliczny aromatyczny węglowodór obecny w dymie nikotynowym – ma zdolność wiązania z receptorem obecnym na komórkach ziarnistych oraz oocytach, co udowodniono na modelu mysim. W następstwie tego aktywowany jest proapoptyczny gen Bax. Dodatkowo policykliczne węglowodory wywierają bezpośredni toksyczny wpływ na komórki macierzyste [25]. Nikotyna ma również zdolność hamowania działania aromatazy, a tym samym obniżania produkcji estradiolu [3].

Wśród infekcji wirusowych wykazano związek między przebytym zapaleniem ślinianek przyusznych, popularnie zwanym świnką, infekcją cytomegalowirusem oraz wirusem opryszczki a przedwczesnym wygasaniem czynności jajników [3, 8, 26]. Ponadto opisywano rozwinięcie ZPWCJ po przebyciu gruźlicy, malarii, ospy wietrznej i czerwonki, ale dokładny patomechanizm pozostaje zagadkowy [3].

Wielokrotne zabiegi chirurgiczne wykonywane z powodu łagodnych zmian jajnikowych są czynnikiem ryzyka rozwoju ZPWCJ. Ryzyko takie, u kobiet operowanych laparoskopowo z powodu obustronnych torbieli endometrialnych, ocenia się na 0,6–6,8% [27]. Histerektomia czy embolizacja tętnic macicznych może uszkadzać dopływ krwi do jajników, doprowadzając w konsekwencji do zaburzeń funkcji jajników. W zasadzie każdy zabieg chirurgiczny w obrębie miednicy mniejszej obarczony jest ryzykiem uszkodzenia jajników ze względu na ewentualne zmiany w unaczynieniu oraz potencjalnym rozwoju zapalenia w ich obszarze.

Radioterapia może być również powodem rozwoju ZPWCJ. Jej efekty zależą od przyjętej dawki, wielkości napromienianej powierzchni ciała oraz wieku pacjentki. Dawka 20 Gy powoduje u większości młodych kobiet, tzn. poniżej 40. r.ż., zablokowanie czynności jajników, natomiast u kobiet starszych już dawka 6 Gy wywołuje podobne skutki [3]. Uważa się, że jajniki w okresie przedpokwitaniowym pozostają w dużej mierze oporne na działanie radioterapii.

Szacuje się, że każdy miesiąc chemioterapii pociąga za sobą stratę obliczaną na ok. 1,5 roku funkcji czy zdolności reprodukcyjnych [28]. Chemioterapia stosowana u młodych dziewcząt w zależności od zastosowanego leku, dawki oraz wieku pacjentki powoduje zmniejszenie liczby oocytów oraz wpływa na ich jakość i funkcję oraz na funkcję komórek ziarnistych. Chemioterapia z udziałem leków alkilujących wydaje się szczególnie obciążona ryzykiem rozwoju ZPWCJ [28].

Obniżenie funkcjonalności jajników w wyniku chemioterapii jest istotnie częstsze u kobiet starszych niż 35-letnie, a ryzyko wzrasta dodatkowo przy użyciu leków alkilujących, taksanów oraz zastosowanej wysokiej dawce kumulacyjnej. Jakkolwiek dziewczęta w wieku przedpokwitaniowym uważa się za dość oporne na gonadotoksyczność cyklofosfamidu, to obserwacje w grupie kobiet 32-letnich i starszych potwierdzają, że dawka już 12 γ cyklofosfamidu będzie powodować u większości pacjentek (90%) ZPWCJ [3].

Objawy i diagnoza

U większości kobiet z przedwczesnym wygasaniem czynności jajników schorzenie manifestuje się zaburzeniami miesiączkowania. Okazuje się, że czas od pojawienia się symptomów do rozpoznania był dość długi i wynosił od 2 do 5 lat [29].

Niedobór estrogenów jest przyczyną występowania u większości pacjentek symptomów podobnych jak u kobiet w okresie okołomenopauzalnym, tzn. objawów wazomotorycznych, uczucia suchości pochwy, dyspareunii, częstego zapalenia pochwy, zaburzeń oddawania moczu [10].

Należy również pamiętać, że pacjentki te są narażone na zwiększone ryzyko wczesnego rozwoju osteoporozy i chorób układu krążenia. Wynika to z krótkiego czasu ekspozycji na estrogeny – co najmniej o 10 lat krótszego niż u zdrowych kobiet w okresie pomenopauzalnym. Szczególnej uwagi wymagają pacjentki, u których symptomy choroby rozwijają się przed osiągnięciem szczytowej masy kostnej [30].

Diagnozowanie jest oparte na wykluczeniu innych przyczyn pierwotnego lub wtórnego braku miesiączki. W pierwszej kolejności będzie to więc wykluczenie ciąży przez pomiar stężenia beta-hCG. Należy przeprowadzić dokładny wywiad w kierunku ewentualnych zabiegów chirurgicznych w obrębie miednicy mniejszej, leczenia onkologicznego, radio- i chemioterapii, przyjmowanych leków – w tym o działaniu antydopaminergicznym. Wy­wiad rodzinny powinien obejmować pytania o występowanie u chorej i w jej rodzinie chorób o podłożu autoimmunologicznym, w tym zaburzeń funkcji tarczycy, cukrzycy czy niewydolności nadnerczy, wreszcie ewentualnego występowania przedwczesnego wygasania jajników i wieku menopauzy u kobiet z najbliższej rodziny.

Należy również wykluczyć: zaburzenia związane z podwzgórzowym brakiem miesiączki spowodowane stresem, anoreksją, intensywnym odchudzaniem czy ćwiczeniami fizycznymi (małe stężenie gonadotropin, szczególnie LH); hiperprolaktynemię organiczną czy czynnościową [małe/prawidłowe stężenie gonadotropin, zwiększone stężenie prolaktyny, nieprawidłowości w MRI (Magnetic Resonance Imaging) przysadki]; zespół policystycznych jajników (prawidłowe stężenie gonadotropin, duże androgenów, nieprawidłowości w obrazie ultrasonograficznym). Wreszcie należy wykluczyć zaburzenia steroidogenezy, np. niedobór 21-hydroksylazy [nieprawidłowy obraz nadnerczy, zwiększone stężenie androgenów i kortykotropiny (adrenocorticoid hormone – ACTH), prawidłowe stężenia gonadotropin] czy zaburzenia endokrynologiczne, tj. nadczynność i niedoczynność tarczycy, zespół Cushinga (prawidłowe stężenie gonadotropin). U pacjentek z pierwotnym brakiem miesiączki należy poszukiwać wad anatomicznych związanych z zespołem Rokitańskiego lub Ashermana (nieprawidłowości w badaniu fizykalnym i ultrasonograficznym, prawidłowe stężenie gonadotropin) czy zaburzeń różnicowania płci, np. zespołu braku wrażliwości na androgeny (nieprawidłowości w badaniu fizykalnym i obrazowym, badanie kariotypu, stężenie androgenów) [2].

Podstawą diagnostyki są badania biochemiczne. Po uprzednim wykluczeniu ciąży, podstawowe oznaczenia obejmują badanie stężenia FSH, LH, prolaktyny oraz estradiolu. Zaleca się, aby badanie stężenia FSH przeprowadzać co najmniej dwukrotnie w odstępstwie miesiąca. Hormon folikulotropowy na poziomie przekraczającym 40 mIU/ml u kobiety przed 40. r.ż. pozwala potwierdzić diagnozę [8].

Innym markerem endokrynologicznym wskazującym na wyczerpywanie się zasobów jajników jest stężenie inhibiny B. Zmiany jej stężenia znacząco wyprzedzają zwiększenie stężenia FSH u kobiet w okresie perimenopauzalnym.

Nowym, uważanym obecnie za najbardziej czuły, markerem starzenia się jajnika jest AMH (anti-Müllerian hormone). Produkowany jest on przez komórki ziarniste w czasie wczesnych faz rozwoju pęcherzyków astralnych. Jego produkcja znacząco spada wraz ze zmniejszeniem się liczby pęcherzyków [31, 32]. Wykazano, że stężenie AMH zmniejsza się znacząco – wyprzedzając zmiany stężeń inhibiny B oraz FSH – mimo obecności regularnych krwawień miesięcznych u młodych miesiączkujących kobiet w okresie przedmenopauzalnym [33]. Dodatkowo stężenie AMH pozwala różnicować ZPWCJ z zespołem policystycznych jajników, gdzie jego stężenia są wyraźnie zwiększone.

Badanie ultrasonograficzne pozwala na zidentyfikowanie i pomiar jajników (jajniki hipoplastyczne rozpoznaje się przy objętości 0,2–0,3 ml). Poszukuje się również obecności pęcherzyków jajnikowych. Uważa się jednak, że ultrasonografia jajników nie jest metodą pozwalającą na jednoznaczne stwierdzenie braku w nich struktur pęcherzykowych. Jako dalsze postępowanie weryfikujące niektórzy z autorów polecają biopsję jajników, zwłaszcza w przypadku jajników hipoplastycznych [3]. Inne badania potwierdzają, że brak pęcherzyków w bioptatach jajników nie jest w żadnej mierze czynnikiem predykcyjnym w prognozowaniu funkcji generatywnych jajników [34, 35].

Badania genetyczne są szczególnie uzasadnione w przypadkach wczesnego ujawnienia się ZPWCJ [3, 8].

W przypadku stwierdzenia w kariotypie obecności chromosomu Y obowiązuje gonadektomia jako profilaktyka onkologiczna [8].

Badanie autoprzeciwciał jest zalecane w przypadkach towarzyszącej ZPWCJ niedoczynności tarczycy i cukrzycy. Określa się m.in. przeciwciała przeciwtarczycowe, przeciwciała przeciw enzymom steroidowym czy gonadotropinom i ich receptorom oraz przeciwjajnikowe. Okazuje się jednak, że obecność i stężenie przeciwciał przeciwjajnikowych nie koreluje z jakością obrazu klinicznego niewydolności jajników oraz nie jest czynnikiem predykcyjnym wystąpienia przedwczesnego wygasania czynności jajników [8, 15].

Leczenie ZPWCJ powinno być wielokierunkowe, tzn. powinno zapobiegać następstwom hipoestrogenizmu, czyli obejmować redukcję objawów wypadowych, ryzyka osteoporozy, chorób układu krążenia i choroby Alzheimera oraz poprawę funkcji seksualnych, co ma znaczenie zwłaszcza u bardzo młodych kobiet. Natomiast w grupie kobiet pragnących mieć dzieci zaleca się jak najwcześniejsze podjęcie próby leczenia niepłodności [3, 36].

Niestety, nie są dostępne badania oceniające ryzyko związane z długoterminowym podawaniem hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) u młodych kobiet z ZPWCJ. Dostępne badania dotyczą raczej kobiet w okresie okołomenopauzalnym [37]. Zalecanym czasem HTZ jest wiek osiąganej fizjologicznie menopauzy, tzn. do

ok. 50. r.ż. [38].

W przypadkach braku objawów dojrzewania HTZ rozpoczyna się między 12. a 13. r.ż. Zaczyna się od minimalnych dawek estrogenów przez 6 miesięcy, następnie po wystąpieniu krwawienia dołączany jest progesteron [3, 37].

Pacjentki cierpiące z powodu przedwczesnego wygasania czynności jajników mają w porównaniu ze zdrowymi owulującymi i miesiączkującymi kobietami znacząco mniejsze stężenie wolnego i całkowitego testosteronu, co w perspektywie długoterminowych deficytów może mieć znaczenie kliniczne. Dlatego jeżeli pojawiają się problemy kliniczne wynikające z niedoboru androgenów, np. obniżenie libido czy uczucie przewlekłego zmęczenia, niektórzy autorzy polecają dodatkowo suplementację testosteronu [39].

Ponieważ spontaniczna owulacja i w następstwie ciąża może zdarzyć się u 5–10% pacjentek, tym kobietom, które pragną uniknąć ryzyka zajścia w ciążę, należy polecić pigułkę antykoncepcyjną lub stosowanie środków barierowych [25, 35].

Redukując ryzyko osteoporozy u kobiet niegodzących się suplementację estrogenów, należy rozważyć podawanie bisfosfonianów lub innych preparatów wspomagających metabolizm kostny oraz zalecić regularną kontrolę gęstości kości – przynajmniej raz na 2 lata [10].

Terapia immunosupresyjna za pomocą glikokortykosteroidów może być rozważana u wyselekcjonowanych pacjentek o udowodnionym tle autoimmunologicznym oraz w przypadkach idiopatycznego ZPWCJ [40].

Indukcja owulacji u tych pacjentek jest szczególnie trudna, a wśród stosowanych w tym celu leków wymienia się: cytrynian klomifenu, gonadotropiny, estrogeny, analogi GnRH, kortykosteroidy oraz dehydroepiandrosteron (DHEA). W przypadkach braku efektu zaleca się wykorzystanie donacji komórek jajowych lub embrionów [3].

Postawienie diagnozy przedwczesnego wygasania czynności jajników i przedstawienie jej skutków pacjentce niesie ze sobą duży bagaż psychicznego obciążenia. Szczególnie traumatyzującym czynnikiem jest ona w grupie kobiet pragnących mieć dziecko. Pacjentki czują bezsilność, złość, gniew, smutek i żal. Takie uczucia mogą mieć bardzo negatywne skutki i wpływać na obniżenie poczucia swojej wartości, szczególnie w aspekcie odczuwania kobiecości, jak i percepcji własnego ciała [41]. Dlatego zaproponowanie ewentualnej konsultacji psychologicznej czy psychiatrycznej, w celu oceny ewentualnych zaburzeń depresyjnych, czy skorzystanie z grupy wsparcia, może być istotną pomocą ze strony lekarza prowadzącego.

Piśmiennictwo

1. Coulam CB, Adamson SC, Annegers JF. Incidence of premature ovarian failure. Obstet Gynecol 1986; 67: 604-6.

2. Beck-Peccoz P, Persani L. Premature ovarian failure. Orphanet J Rare Dis 2006; 1: 9.

3. Kokcu A. Premature ovarian failure from current perspective. Gynecol Endocrinol 2010; 26: 555-62.

4. Shelling AN. Premature ovarian failure. Reproduction 2010; 140: 633-41.

5. Conway GS, Kaltsas G, Patel A, et al. Characterization of idiopathic

pre­mature ovarian failure. Fertil Steril 1996; 65: 337-41.

6. Cameron M, Grover S, Moore P, Jayasinghe Y. Non-chromosomal, non-iatrogenic premature ovarian failure in an adolescent population: a case series. J Pediatr Adolesc Gynecol 2008; 21: 3-8.

7. Luborsky JL, Meyer P, Sowers MF, et al. Premature menopause in a multi-­ethnic population study of the menopause transition. Hum Reprod 2003; 18: 199-206.

8. Nippita TA, Baber RJ. Premature ovarian failure: a review. Climacteric 2007; 10: 11-22.

9. Nelson LM. Clinical practice. Primary ovarian insufficiency. N Engl J Med 2009; 360: 606-14.

10. Woad KJ, Watkins WJ, Prendergast D, Shelling AN. The genetic basis of premature ovarian failure. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2006; 46: 242-4.

11. Goswami D, Conway GS. Premature ovarian failure. Horm Res 2007;

68: 196-202.

12. Massin N, Czernichow C, Thibaud E, et al. Idiopathic premature ovarian failure in 63 young women. Horm Res 2006; 65: 89-95.

13. Forges T, Monnier-Barbarino P, Leheup B, Jouvet P. Pathophysiology

of impaired ovarian function in galactosaemia. Hum Reprod Update 2006; 12: 573-84.

14. Santoro N. Research on the mechanisms of premature ovarian failure.

J Soc Gynecol Investig 2001; 8 (1 Suppl Proceedings): S10-2.

15. Dragojević-Dikić S, Marisavljević D, Mitrović A, et al. An immunological insight into premature ovarian failure (POF). Autoimmun Rev 2010;

9: 771-4.

16. Bakalov VK, Vanderhoof VH, Bondy CA, Nelson LM. Adrenal antibodies detect asymptomatic auto-immune adrenal insufficiency in young wo­men with spontaneous premature ovarian failure. Hum Reprod 2002; 17: 2096-100.

17. Kauffman RP, Castracane VD. Premature ovarian failure associated with autoimmune polyglandular syndrome: pathophysiological mechanisms and future fertility. J Womens Health (Larchmt) 2003; 12: 513-20.

18. Perheentupa J. APS-I/APECED: the clinical disease and therapy. Endo­crinol Metab Clin North Am 2002; 31: 295-320.

19. Betterle C, Lazzarotto F, Presotto F. Autoimmune polyglandular syndrome Type 2: the tip of an iceberg? Clin Exp Immunol 2004; 137: 225-33.

20. Nelson LM, Covington SN, Rebar RW. An update: spontaneous premature ovarian failure is not an early menopause. Fertil Steril 2005; 83: 1327-32.

21. Gallicchio L, Miller S, Greene T, et al. Premature ovarian failure among hairdressers. Hum Reprod 2009; 24: 2636-41.

22. Di Prospero F, Luzi S, Iacopini Z. Cigarette smoking damages women's reproductive life. Reprod Biomed Online 2004; 8: 246-7.

23. Cramer DW, Harlow BL, Xu H, et al. Cross-sectional and case-controlled analyses of the association between smoking and early menopause. Maturitas 1995; 22: 79-87.

24. Mattison DR, Thorgeirsson SS. Smoking and industrial pollution, and their effects on menopause and ovarian cancer. Lancet 1978; 1: 187-8.

25. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for pre­mature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf) 2008; 68: 499-509.

26. Cramer DW. Epidemiologic aspects of early menopause and ovarian cancer. Ann N Y Acad Sci 1990; 592: 363-75.

27. Busacca M, Riparini J, Somigliana E, et al. Postsurgical ovarian failure after laparoscopic excision of bilateral endometriomas. Am J Obstet Gynecol 2006; 195: 421-5.

28. Schover LR. Premature ovarian failure and its consequences: vasomotor symptoms, sexuality, and fertility. J Clin Oncol 2008; 26: 753-8.

29. Alzubaidi NH, Chapin HL, Vanderhoof VH, et al. Meeting the needs of young women with secondary amenorrhea and spontaneous premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2002; 99: 720-5.

30. Rebar RW. Premature ovarian failure. Obstet Gynecol 2009; 113: 1355-63.

31. Massin N, Méduri G, Bachelot A, et al. Evaluation of different markers of the ovarian reserve in patients presenting with premature ovarian failure. Mol Cell Endocrinol 2008; 282: 95-100.

32. van Beek RD, van den Heuvel-Eibrink MM, Laven JS, et al. Anti-Mulle­rian hormone is a sensitive serum marker for gonadal function in women treated for Hodgkin's lymphoma during childhood. J Clin Endocrinol Metab 2007; 92: 3869-74.

33. de Vet A, Laven JS, de Jong FH, et al. Antimüllerian hormone serum le­vels: a putative marker for ovarian aging. Fertil Steril 2002; 77: 357-62.

34. Massin N, Gougeon A, Meduri G, et al. Significance of ovarian histology in the management of patients presenting a premature ovarian failure. Hum Reprod 2004; 19: 2555-60.

35. Bidet M, Bachelot A, Touraine P. Premature ovarian failure: predictability of intermittent ovarian function and response to ovulation induction agents. Curr Opin Obstet Gynecol 2008; 20: 416-20.

36. Kalu E, Panay N. Spontaneous premature ovarian failure: management challenges. Gynecol Endocrinol 2008; 24: 273-9.

37. Rebar RW. Premature ovarian "failure" in the adolescent. Ann N Y Acad Sci 2008; 1135: 138-45.

38. Christin-Maitre S. The role of hormone replacement therapy in the management of premature ovarian failure. Nat Clin Pract Endocrinol Metab 2008; 4: 60-1.

39. Kalantaridou SN, Calis KA, Vanderhoof VH, et al. Testosterone deficiency in young women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2006; 86: 1475-82.

40. Barbarino-Monnier P, Gobert B, Guillet-May F, et al. Ovarian auto­immunity and corticotherapy in an in-vitro fertilization attempt. Hum Reprod 1995; 10: 2006-7.

41. Groff AA, Covington SN, Halverson LR, et al. Assessing the emotional needs of women with spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril 2005; 83: 1734-41.