Premenopausal procreation

Ciąża po 40. r.ż. jest przedmiotem zainteresowania badaczy od wielu lat. Zauważano bowiem, że znacząco większa liczba komplikacji ciąży i porodu występuje
u kobiet w wieku zaawansowanym. Rozważano zasadność tych obserwacji i ich przyczynę.
Spadek płodności kobiet postępujący z wiekiem wynika z malejącej wrażliwości starzejących się pęcherzyków jajnikowych na gonadotropiny. Z badań wynika, że rozwój pęcherzyków jajnikowych i stężenie hormonów w płynie pęcherzyków przedowulacyjnych nie różni się u kobiet młodych i starszych [1]. Stężenie hormonów pęcherzykowych utrzymuje się dzięki zwiększonemu stężeniu hormonu folikulotropowego (follicle-stimulating hormone – FSH), wyraźnie widocznemu we wczesnym okresie fazy folikularnej, „wymuszającemu” funkcję starzejącego się jajnika (czego czułym wskaźnikiem jest zmniejszające się stężenie inhibiny – produktu komórek warstwy ziarnistej) na początku menopauzy. Liczba tych pęcherzyków systematycznie maleje:
z 300 000–500 000 oocytów w każdym jajniku na początku dojrzewania do ok. 25 000 w wieku 37–38 lat zmniejsza się w jednostajnym tempie, po czym spadek ten przyspiesza do menopauzy, kiedy wynosi 1000. W okresie reprodukcyjnym kobiety średnio odbywa się ok. 400 owulacji, pozostałe pęcherzyki ulegają atrezji [2]. Po menopauzie teoretycznie nie ma w jajnikach pęcherzyków zdolnych do wygenerowania owulacji. Zanik regularności cykli miesiączkowych, który jest klinicznym, zauważalnym efektem trwającej premenopauzy, wyprzedza niezależnie od wieku kobiety wystąpienie menopauzy o ok. 5 lat, a zmniejszenie płodności, często nieuświadomione przez kobietę, o ok. lat 12. Wskaźnik płodności w pięcioleciu poprzedzającym menopauzę jest obniżony o 95% [3]. Wiek menopauzy jest uwarunkowany genetycznie. Różni się także geograficznie i kulturowo [4]. W niewielkim stopniu zależy od takich czynników, jak status ekonomiczny czy palenie tytoniu.
Omawiając problem ciąży w wieku premenopauzalnym, należy mieć na uwadze przedwczesne wygaśnięcie czynności hormonalnej jajników (premature ovarian failure – POF). Rozpoznaje się je, gdy miesiączkowanie ustaje przed 40. r.ż. Może być wynikiem choroby autoimmunologicznej lub rzadziej: miastenii, idiopatycznej plamicy małopłytkowej, reumatoidalnego zapalenia stawów, bielactwa nabytego, autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej. Pęcherzyki są obecne w jajnikach, można je uwidocznić w przezpochwowym badaniu ultrasonograficznym nawet 6 lat po zaprzestaniu miesiączkowania niezależnie od wieku wystąpienia POF. Mimo dużych stężeń gonadotropin w surowicy okresowo produkują estrogeny w stężeniach właściwych dla wieku rozrodczego i niekiedy także owulują. Potwierdzeniem tej obserwacji jest przykład 44-letniej ciężarnej będącej 16 lat po rozpoznaniu przedwczesnej menopauzy [5].
Jajniki w trakcie przedwczesnego wygaszania swojej czynności hormonalnej mogą podjąć funkcję owulacyjną samoistnie lub pod wpływem leczenia hormonalnego – także hormonalnej terapii zastępczej (HTZ).
Check i wsp. opisują przypadek 37-letniej kobiety z wtórnym brakiem miesiączki i pełnym pomenopauzalnym stanem hormonalnym będącym efektem chemioterapii i radioterapii z powodu choroby Hodgkina i raka piersi. Po zastosowaniu antagonisty hormonu uwalniającego gonadotropiny uzyskano zmniejszenie stężenia FSH i powrót wrażliwości pozostałych pęcherzyków jajnikowych z normalizacją stężenia hormonów jajnikowych. Pacjentka zaszła w ciążę w badanym cyklu. Być może owulacja była samoistna, co w przypadku POF zdarza się z częstością 1 : 9200 [6].
Jamin także uważa, że menopauza nie oznacza bezpowrotnej niepłodności i jest tylko prawdopodobnym rozpoznaniem. Przedstawił przypadki ciąż średnio 2,5 roku po menopauzie, w tym liczniejsze po rozpoznaniu POF, ale także po fizjologicznej menopauzie [7].
Rozszerzonego i wnikliwego badania wymagają doniesienia Bukovsky’ego i wsp. o różnicowaniu in vitro komórek uzyskanych z nabłonka pokrywającego jajnik dorosłej kobiety w oocyty i komórki ziarniste [8, 9]. Odkrycie to może okazać się niezwykle doniosłe dla postępowania prokreacyjnego w przyszłości oraz wyjaśniać przypadki samoistnej ciąży i urodzenia zdrowego noworodka przez kobiety w wieku powyżej 56 lat, także przypadki licznych wieloródek – Azjatek rodzących w wieku 59 lat i więcej [3, 10, 11].
Opisywano liczne przypadki zaśniadu groniastego u kobiet po menopauzie, rozpoznawane najczęściej w związku z pojawieniem się nieprawidłowego krwawienia [12–15].
Jakiej zatem odpowiedzi udzielić kobiecie w okresie premenopauzalnym, pytającej o ryzyko zajścia w ciążę? Statystycznie ustalono, że kobieta, która przestaje miesiączkować przed 50. r.ż. jeszcze w ciągu 2 lat może zajść w ciążę, natomiast po 50. r.ż. ten czas skraca się do roku. Czy ryzyko zajścia w ciążę w okresie premenopauzalnym można wykluczyć w sposób niezawodny? Informacja o istnieniu bardzo wczesnej ciąży jest istotna w przypadku np. konieczności stosowania terapii mogącej uszkadzać płód lub procedur medycznych, które nie powinny być wykonywane w ciąży [16]. Taką możliwość daje oznaczanie gonadotropiny kosmówkowej (hCG), wydzielanej przez przysadkę pulsacyjnie (podobnie jak hormonu luteinizującego – LH), której funkcją jest podtrzymanie ciałka żółtego po przejęciu funkcji LH ok. 8 dni po owulacji, a dzień po implantacji, kiedy to już można mierzyć podjednostkę beta hCG. Jednakże stężenie przysadkowej hCG u kobiet wzrasta z wiekiem i w okresie okołomenopauzalnym łagodnie podwyższone niekoniecznie świadczy o obecności ciąży. Natomiast oznaczana jednocześnie z FSH ma wartość rokowniczą. Nie stwierdzono ciąży u kobiet w wieku 44–55 lat, gdy hCG wynosiło 5–14 IU/l, a stężenie FSH > 20 IU/l. Największe stężenie FSH przy istniejącej ciąży wynosiło
7,3 IU/l [17, 18].
Dzięki oznaczaniu stężenia FSH możemy podjąć decyzję o zmianie antykoncepcji hormonalnej na hormonalną terapię zastępczą. Oznaczenie należy wykonać w 6. lub 7. dniu przerwy w antykoncepcji hormonalnej, tj. wtedy, gdy można się już spodziewać wzrostu stężenia FSH. Stężenie > 20 IU/l daje możliwość zmiany na HTZ. Należy jednak pamiętać o tym, że zachowanie się stężeń FSH w okresie okołomenopauzalnym bywa nieprzewidywalne. Dlatego też pewniejszym sposobem uniknięcia nieplanowanej ciąży i równoczesnego łagodzenia objawów wypadowych będzie stosowanie hormonalnego preparatu antykoncepcyjnego do 55. r.ż. u kobiet, u których nie występują przeciwwskazania [2].
W ostatnim dwudziestoleciu zauważalnie wzrasta liczba kobiet rodzących w 5. dekadzie życia. Wynika to najczęściej z chęci posiadania dziecka w warunkach stabilizacji socjalnej i ekonomicznej kobiety. Wykształcenie, specjalizacja, ugruntowanie kariery zawodowej mają stanowić gwarancję dobrego, bezpiecznego rozwoju i wychowania potomstwa.
Ryzyko ciąży i porodu w okresie premenopauzalnym wiąże się ze wzrostem liczby samoistnych poronień, powikłań przebiegu ciąży, a także komplikacji przed- i śródporodowych.
Ryzyko poronienia rozpoznanego, jak i nierozpoznanego u kobiet po 40. r.ż. szacuje się na ok. 75%, podczas gdy przed 30. r.ż. nie przekracza 7–15% [19, 20].
Za główne powikłania ciąży związane z wiekiem uważa się cukrzycę ciążową, nadciśnienie tętnicze, łożysko przodujące i przedwcześnie oddzielone [21, 22]. Występują one u starszych ciężarnych wyraźnie częściej niż u młodych kobiet nawet po uwzględnieniu stanu zdrowia przed ciążą i liczby przebytych ciąż – cukrzyca (odpowiednio) 14,6% vs 6,6%, nadciśnienie 27,3% vs 12% [23]. W opublikowanej w 2007 r. pracy Hoffman i wsp. cukrzycę ciążową stwierdzili u 8,7% vs 2,4%, nadciśnienie u 11,1% vs 3,6% oraz stan przedrzucawkowy u 9,3% vs 6,9% – odpowiednio u premenopauzalnych rodzących w porównaniu z rodzącymi przed 35. r.ż. [24].
Odsetek cięć cesarskich waha się od 36% do 64% [25, 26] i wynika nie tylko z zaistniałych wskazań położniczych. Stosunkowo często wykonuje się je z powodu wyczerpania psychicznego rodzącej. Autorzy wskazują na zwiększone ryzyko zachorowalności i umieralności okołoporodowej matek rodzących po 40. r.ż. Większą częstość porodów przedwczesnych i niską wagę urodzeniową, a także wyższą umieralność okołoporodową wykazali badacze przedmiotu w ostatnich latach [27, 28]. Według Hoffman i wsp. wiek matki jest niezależnym czynnikiem ryzyka obumarcia płodu: 3,0% vs 1,7% u kobiet przed 35. r.ż. [24]. Największe zagrożenie obumarcia płodu występuje między 28. a 31. i 40. a 41. tygodniem ciąży. Trudno jednoznacznie odpowiedzieć dlaczego. Nie potwierdzono statystycznie różnicy wydolności łożyska kobiet młodych i w zaawansowanym wieku [29]. Muhieddine i wsp. wykazali brak dającego się zidentyfikować czynnika ryzyka obumarcia płodu kobiet rodzących po 40. r.ż. w 47% przypadków [30].
W badaniach publikowanych w latach 70. także donoszono o zwiększonej umieralności okołoporodowej matek i noworodków, liczbie wad wrodzonych, zbyt niskiej lub wysokiej wadze urodzeniowej. Natomiast liczba cięć cesarskich wynosiła wówczas ok. 12%! [31].
Przegląd piśmiennictwa ukazuje wyraźnie zwiększone ryzyko występowania cukrzycy ciążowej i nadciśnienia indukowanego ciążą u kobiet w okresie premenopauzalnym oraz porodów przedwczesnych i zwiększonej liczby cięć cesarskich. Nie stwierdza się jednak wzrostu zaburzeń w rozwoju płodów ani wad wrodzonych noworodków. Również urodzeniowa masa ciała noworodków nie wyróżniała tej grupy rodzących.
Na przestrzeni ostatnich lat obserwuje się stały postęp w bezpiecznym prowadzeniu ciąż u kobiet po 45. r.ż. związany z poprawiającymi się warunkami i możliwościami opieki prenatalnej, śródporodowej i neonatologicznej. Proces ten ma charakter rozwojowy i odpowiada zapotrzebowaniu społecznemu.

Piśmiennictwo
1. Klein NA, Battaglia DE, Miller PB, et al. Ovarian follicular development and the follicular fluid hormones and growth factors in normal women of advanced reproductive age. J Clin Endocrinol Metab 1996; 81: 1946-51.
2. Speroff L, Fritz MA. Endokrynologia ginekologiczna i niepłodność. Wyd. pol. Medipagee, Warszawa 2007; 1182-85.
3. Narayan H, Buckeff W, Mc Dougall W, et al. Pregnancy after fifty: profile and pregnancy outcome in a serirs of elderly multigravidae. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1992; 23; 47: 47-51.
4. Maroulis GB. Effect of aging on fertility and pregnancy. Seminars Reprod Endocrinol 1991; 9: 165-75.
5. Kalantaridou SN, Nelson LM. Premature ovarian failure is not premature menopause. Ann NY Acad Sci 2000; 900: 393-402.
6. Check JH, Katsoff B. Ovulation induction and pregnancy in a women with premature menopause following gonadotropin suppression with gonadotropin releasing hormone antagonist Cetrorelix – a case report. Clin Exp Obstet Gynecol 2008; 35: 10-2.
7. Jamin C, Sera B, Colau JC. Pregnancy after diagnosis of menopause. Contracept Fertil Sex 1995; 23: 677-81.
8. Bukovsky A, Caudle MR, Svetikova M, et al. Origin of germ cells and formation of new primary follicles in adult human ovaries. Reprod Biol Endocrinol 2004; 2: 20.
9. Bukovsky A, Sveticova M, Caudle MR. Oogenesis in cultures derived from adult human ovaries. Reprod Biol Endocrinol 2005; 3: 17.
10. Nattere CE. Pregnancy at age on fifty – six years, report of case. Obstet Gynecol 1956; 7: 494-5.
11. Helm P, Ovlisen B. Pregnancy in a 50 – year old. Acta Obstet Gynecol Scand 1988; 67: 373-4.
12. Hirst J, Ferrier A. Postmenopausal bleeding: hydatiform mole a rare cause. Aust NZJ Obstet Gyneacol 2004; 44: 462-3.
13. Talzkin S, Cengiz B, Ortas F. Invasive mole in postmenopausal women. Int J Gynaecol Obstet 2006; 93: 156-7.
14. Abike F, Temizkan O, Payasli A, et al. Postmenopausal complete hydatiform mole: a case report. Maturitas 2008; 59: 95-8.
15. Garcia M, Romquera RL, Gomez-Fernandez C. A hydatiform mole in postmenopausal women. A case report and review of the literature. Arch Pathol Lab Med 2004; 128: 1039-42.
16. Beshir I, Ihenetu K, Miller JJ. What is the psychiatrist to do with positive pregnancy tests in postmenopausal women? Psychosomatics 2006; 47: 449-50.
17. Snyder JA, Haymond S, Parvin CA, et al. Diagnostic considerations in the measurement of human chorionic gonadotropin in aging women. Clin Chem 2005; 51: 1830-5.
18. Gronowski AM, Fantz CR, Parvin CA, et al. Use of serum FSH to identify perimenopausae women with pituitary hCG. Clin Chem 2008; 54: 652-6.
19. Wilcox AJ, Weiberg CR, O’Connor JF, et al. Incidence of early loss of pregnancy. N Engl J Med 1988; 319: 189-94.
20. Zinaman MJ, Clegg ED, Brown CC, et al. Estimates of human fertility and pregnancy loss. Fertil Steril 1996; 65: 503-9.
21. Joseph KS, Allen AC, Dodds L, et al. The perinatal effects of delayed childbearing. Obstet Gynecol 2005; 105: 1410-8.
22. Salihu HM, Shumpert MN, Slay M, et al. Childbearing beyond maternal age 50 and fetal outcomes in the United States. Obstet Gynecol 2003; 102: 1006-14.
23. Weerasekera DS, Udugama SG. Pregnancy at 40 and over: a case-control study in a developing country. J Obstet Gynaecol 2003; 6: 625-7.
24. Hoffman MC, Jeffers S, Carter J, et al. Pregnancy at or beyond age 40 years is associated with an increased risk of fetal death and other adverse outcomes. Am J Obstet Gynecol 2007; 196: e11-3.
25. Varcellini P, Zuliani G, Rognoni MT, et al. Pregnancy at forty and over:
a case control study. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol 1993; 48: 191-5.
26. Ekblad V, Vilpa T. Pregnancy in women over forty. Ann Chir Gynaecol Supp 1994; 208: 68-7.
27. Jacobsson B, Ladfors L, Milsom I. Advanced maternal age and adverse perinatal outcome. Obstet Gynecol 2004; 104: 727-33.
28. Cnattingius S, Forman MR, Berendes HW, et al. Delayed childbearing and risk of adverse perinatal outcome. A population based study. J Am Med Assoc 1992; 268: 886-90.
29. Miller DA. Is advanced maternal age an independent risk factor for uteroplacental insufficiency? Am J Obstet Gynecol 2005; 192: 1974-82.
30. Muhieddine AF, Nassar AH, Ihab MU, et al. Impact of advanced maternal age on pregnancy outcome. Am J Perinatol 2002; 19: 1-7.
31. Horger EO 3rd, Smythe AR 2nd. Pregnancy in women over forty. Obstet Gynecol 1977; 49: 257-61.